I Tumori Maligni dell’Esofago Università degli Studi di Sassari Facoltà di Medicina e Chirurgia Istituto di Patologia Chirurgica (Direttore Prof. Mario Trignano) I Tumori Maligni dell’Esofago Insegnamento di Chirurgia Toracica C.I. Patologia Sistematica I

Epidemiologia Costituiscono la 15° causa di morte nei paesi occidentali e la 5° causa di morte nei paesi in via di sviluppo Colpiscono i soggetti in un’età compresa tra i 50 e gli 80 anni con un picco massimo nella 6° decade

Epidemiologia Negli U.S.A. L’incidenza nella razza bianca è: 5,5/100.000 abitanti nei soggetti di sesso maschile 1,7/100.000 abitanti nei soggetti di sesso femminile Nella razza nera è : 17,1/100.000 abitanti nei soggetti di sesso maschile 1,7/100.000 abitanti nei soggetti di sesso femminile

Epidemiologia In Italia Costituisce il 3% di tutte le neoplasie nei maschi l’1% di tutte le neoplasie nelle femmine L’incidenza annua è compresa tra il 3-5/100000 con un rapporto M:F pari a 6:1 Nel Friuli-Venezia-Giulia l’incidenza è elevata (5/100.000 abitanti). In Sardegna (provincia di Sassari): 4,7/100.000 abitanti per il sesso maschile 0,7/100.000 abitanti per il sesso femminile

Condizioni Predisponenti e Fattori di Rischio Tabagismo ed assunzione di superalcolici Assunzione accidentale e volontaria di caustici Acalasia Acantosi Nigricans HPV Sindrome di Plummer-Winson (disfagia, anemia ipocromica microcitica, e cheilite angolare. La disfagia è dovuta a membrana sul pilastro esofageo anteriore, che è premaligna) Fattori dietetici Malattia da reflusso gastro-esofageo (GERD) Esofago di Barrett ( E.B.) Ernia Jatale

Associazione tra fumo di tabacco e assunzione di superalcolici Il fumo di tabacco contiene: Sostanze ad azione promovente e cancerogena. Idrocarburi aromatici (3,4 benzopirene). Esercita azione irritativa sulle mucose, per le elevate temperature sviluppate durante la combustione. A livello esofageo determina: del tono del LES. della clearance esofagea. esofagite cronica.

Associazione tra fumo di tabacco e assunzione di superalcolici I superalcolici contengono: Nitrosamine e composti N-nitroso-derivati, ad elevata azione cancerogena. Conservanti ad azione promovente. Possono inoltre determinare l’insorgenza di esofagite cronica. Il rischio nei forti fumatori ed alcolisti cronici di insorgenza di carcinoma esofageo è aumentato del 54,2% rispetto ai soggetti non esposti.

Lesioni da caustici Aumentano il rischio di sviluppo di carcinomi dell’esofago 1000 volte rispetto alla popolazione generale. Latenza : 5-20 anni. Insorgenza sulle stenosi cicatriziali.

Human Papilloma Virus Endemico in Sud-Africa ed in Cina. Ibridizzazione di 1485 campioni citologici di carcinoma esofageo: 29,9% di positività per il DNA virale. P.C.R. su 2020 campioni citologici di carcinoma esofageo: 15,2% di positività per il DNA virale.

L’incidenza di Esofago di Barrett in pazienti con GERD è del 2-24% La malattia da reflusso gastro-esofageo aumenta il rischio di sviluppo dell’esofago di Barrett. L’incidenza di Esofago di Barrett in pazienti con GERD è del 2-24%

Esofago di Barrett Epitelio di tipo cardiale o giunzionale Epitelio di tipo gastrico-fundico Epitelio intestinale o specializzato Tipo misto Basso rischio Alto rischio Epitelio gastrico cardiale Epitelio intestinale specializzato Epitelio gastrico fundico Epitelio metaplasico Estensione > 5 cm.

Esofago di Barrett Incidenza nella popolazione generale: 0,02-0,22%. Incidenza annuale di sviluppo di adenocarcinoma su E.B. è pari all’ 1-1,8% .

Anatomia patologica Localizzazione K Spinocellulare Esofago cervicale 8% Esofago medio toracico 55% Esofago inferiore 37% K Spinocellulare Adenocarcinoma

Carcinoma Spinocellulare Sede: 1/3 Esofago toracico superiore 2/3 Esofago medio-toracico Tipi istologici: Carcinoma a cellule squamose 70 % Carcinoma a cellule fusate Pseudosarcoma Carcinosarcoma Carcinoma verrucoso Aspetto macroscopico: 1) Polipoide (sessile o peduncolata) 2) Necrotico –ulcerato 3) Diffuso infiltrante la parete

Carcinoma spinocellulare Diffusione per contiguità: trachea, bronchi, polmone,aorta. Diffusione linfatica: III superiore: stazioni paraesofagee, retrofaringee cervicali superficiali e profonde, sovraclaveari. III medio: stazioni paratracheali, dell’ilo polmonare, bronchiali. Metastasi a distanza: organi mediastinici.

Adenocarcinoma Sede: III inferiore Origine: Esofago di Barrett Isole ectopiche di mucosa gastrica Epitelio ghiandolare. Aspetto Microscopico: Adenocarcinoma Adenoidocistico Mucoepidermoide Adenosquamoso

Adenocarcinoma Diffusione per contiguità. Diffusione linfatica: (III inferiore) Linfonodi del meso-esofago Stazioni linfonodali diaframmatiche Ln pericardiali, celiaci, splenici. Metastasi a distanza : Fegato e milza.

Clinica

Diagnosi Accurata raccolta dei dati anamnestici. Esami ematochimici. Markers neoplastici ( CEA, GICA, TPA). Indagini strumentali: radiologici endoscopici

Esami Radiologici Rx torace Rx con pasto opaco Ecotomografia addome T.A.C. R.M.N. P.E.T.

Rx Torace Evidenzia la presenza di : Eventuali metastasi Polmoniti Fistole esofagee Dislocazioni della trachea

Rx digerente con m.d.c. Morfologia della parete. Presenza di stenosi, irregolarità del calibro. Fistole esofago-tracheo-bronchiali

Ecotomografia addome Valuta la presenza di metastasi o epatiche o linfonodali. Accuratezza compresa tra l’85-95%.

Ecotomografia del collo Valuta la presenza di linfoadenopatie sovraclavari e laterocervicali profonde. Permette di eseguire biopsie mirate.

T.C. Valuta la dimensione della massa neoplastica. Valuta la presenza di metastasi linfonodali. Valuta la presenza di metastasi a distanza.

R.M.N. Valuta il grado di invasione mediastinica con accuratezza sovrapponibile all’esame T.A.C.

P.E.T. Accuratezza elevata nell’individuare metastasi E’una tecnica limitata ad un piccolo numero di centri.

Scintigrafia ossea E’un esame che viene eseguito solo in caso di fondato sospetto di metastasi ossee.

Esami endoscopici E.G.D.S. Ultrasuonografia Endoscopica ( E.U.S.) E.U.S.-guided FNA

EGDS Permette l’esplorazione visiva dell’esofago. Consente biopsie mirate. Individua zone displasiche mediante l’impiego di coloranti (Lugol, blu di Toluidina, blu di Metilene).

Ecoendoscopia Permette di valutare con accuratezza la parete dell’organo e delle strutture adiacenti. Accuratezza diagnostica per il T= 80% Accuratezza diagnostica per le metastasi linfonodali 50-90%

dei linfonodi sospetti. Agobiopsia eco-guidata (E.U.S.-guided FNA) Permette di eseguire biopsie sia del tessuto intraluminale che extraluminale permettendo la valutazione dei linfonodi sospetti. Esami strumentali Sensibilità % Specificità % Accuratezza % T.A.C 30 50 35 E.U.S. 100 90 E.U.S.-guided FNA

Stadiazione TNM T- Tumore primitivo Tx: Tumore primitivo non definibile T0: Tumore primitivo non evidente Tis: Carcinoma in situ T1: Tumore che invade la lamina propria o la sottomucosa T1a: Tumore che invade la lamina propria T1b: Tumore che invade la tonaca sottomucosa T2: Tumore che invade la tonaca muscolare T3: Tumore che invade la tonaca avventizia T4: Tumore che invade le strutture adiacenti

Stadiazione TNM N-Linfonodi Regionali Nx: Linfonodi regionali non valutabili No: Linfonodi regionali liberi da metastasi N1: Metastasi ai linfonodi regionali N1a: Interessamento da 1 a 3 linfonodi N1b: Interessamento da 4 a 7 linfonodi N1c: Interessamento di linfonodi > 7

Stadiazione TNM M Metastasi a distanza Mx: Metastasi a distanza non accertabili M0: Metastasi a distanza assenti M1: Metastasi a distanza presenti

Grading Grado x: Non determinabile Grado 1: Ben differenziato Carcinomi squamocellulari Grado x: Non determinabile Grado 1: Ben differenziato Grado 2: Moderatamente differenziato Grado 3: Poco differenziato Grado 4: Indifferenziato

Grading Adenocarcinomi Grado X: Non determinabile Grado 1: Ben differenziato (il 95% del tumore è composto da tessuto normale) Grado 2: Moderatamente differenziato (il 50-95% del tumore è composto da tessuto normale) Grado 3: Poco differenziato (il 5- 49 % del tumore è composto da tessuto normale) Grado 4: Indifferenziato (< 5 % del tumore è composto da tessuto normale)

Stadio Stadio 0: (Tis N0 M0) Stadio I: (T1 N0 M0) Stadio IIA: (T2-3 N0 M0) Stadio IIB: (T1-2 N1 M0) Stadio IIIA: (T3 N1M0) Stadio IIIB : (T4 N M0) Stadio IV : (T N M1) Stadio IVA: (T N M1a) Stadio IVB: (T N M1b)

Early Esophageal Cancer T1-m1: Tumore intraepiteliale o carcinoma in situ T1-m2: Infiltrazione della lamina propria T1-m3: Infiltrazione della muscolaris mucosae T1-sm1: Infiltrazione superficiale della sottomucosa T1-sm2: Infiltrazione profonda della sottomucosa

Early Esophageal Cancer e rischio di metastasi linfonodali Stadio T1-m1 : Nessuna invasione linfatici Stadio T1-m2 : Nessuna invasione linfatici Stadio T1-m3 : Invasione linfatici nel 10% Stadio T1-sm1: Invasione linfatici nel 20% Stadio T1-sm2: Invasione linfatici nel 40%

Chirurgia con intento radicale Il trattamento chirurgico con intento radicale ha lo scopo di offrire al paziente un periodo “libero” dalla malattia il più lungo possibile. Le tecniche chirurgiche di esofagectomia totale si basano sull’asportazione dell’esofago con la ricostruzione della continuità del tratto alimentare con lo stomaco”tubulizzato.” In alternativa, la continuità può essere ricostruita con il colon oppure con il tenue.

Tecniche chirurgiche con intento radicale Esofagectomia totale con ricostruzione del tratto alimentare con lo stomaco tubulizzato: Accessi chirurgici 2 accessi (addominale e cervicale). 3 accessi (addominale, cervicale e toracico)

Esofagectomia totale con 2 accessi (transjatale) Tempo addominale: Laparotomia longitudiale mediana xifo-ombelicale. Tubulizzazione gastrica alla grande curvatura. Mobilizzazione del duodeno Sec. Kocher, Piloroplastica Posizionamento di sondino enterale

Esofagectomia con 2 accessi (transjatale) Tempo cervicale Cervicotomia sinistra Esposizione dell’esofago cervicale Asportazione dell’esofago con tecnica bimanuale o con sonda stripper. Emostasi compressiva con garze Trasposizione del tubulo gastrico al collo, Anastomosi T-T Posizionamento dei drenaggi.

Esofagectomia totale con 3 accessi (trans-toracica destra) Tempo toracico Toracotomia al V° spazio intercostale destro. Sezione della vena Azygos. Mobilizzazione e sezione dell’esofago. Linfoadenectomia.

Esofagectomia Totale con la ricostruzione della via alimentare con il Colon La ricostruzione della via alimentare si può effettuare utilizzando il colon ascendente o discendente. Esofagectomia totale con esofago-colon plastica sul peduncolo vascolare sinistro. 2. Esofagectomia totale con esofago-colon plastica sul peduncolo vascolare destro.

Esofago-Colon plastica sinistra Tempo toracico Toracotomia al V° spazio intercostale destro Mobilizzazione dell’esofago.

Esofago colon plastica sinistra Tempo Addominale Laparotomia xifo-ombelico-pubica. Ispezione e verifica della vascolarizzazione mediante trans-illuminazione 3. Scelta e preparazione del segmento colico e sua sezione. 4. Anastomosi T-T tra il moncone colico ed il sigma.

Esofago colon plastica sinistra Tempo cervicale Cervicotomia sinistra. Preparazione dell’esofago cervicale. Trasposizione del colon al collo. Anastomosi del colon interposto ed il moncone esofageo. 5. Anastomosi T-L tra il segmento colico e la parete gastrica.

L’Esofagectomia con Colon-plastica destra La preparazione ed i tempi operatori sono eguali a quella sinistra con le seguenti differenze: Vascolarizzazione Esecuzione di appendicectomia. Anastomosi ileo-colica T-L.

Digiuno-plastica La tecnica di trasposizione dell’anastomosi avviene con i tempi chirurgici della colon-plastica.

Risultati della sola chirurgia Stadio Sopravvivenza a 5 anni % I 60,4 IIA 35 IIB 31 III <19 IV 4,1

Tecniche di Chirurgia Videoassistita Esofagectomia trans-jatale Esofagectomia toracoscopica Esofagectomia mediastinoscopica

Tecniche di Chirurgia Videoassistita Esofagectomia + Tubulizzazione laparoscopica Esofagogastroplastica laparoscopica

Trattamento a scopo palliativo Lo scopo della palliazione è: Ridurre i sintomi Trattare le complicanze Migliorare la qualità di vita del paziente Permettere un’alimentazione adeguata Metodiche Chirurgiche Non chirurgiche

La Palliazione Chirurgica Si basa su interventi di by-pass. Gravata da complicanze elevate e mortalità

La Palliazione Chirurgica Trasposizione del tubulo gastrico per via : Mediastinica posteriore Retrosternale Presternale L’esofago viene lasciato “in situ”

La Palliazione Chirurgica Esofagogastroplastica Esofago-colon plastica.

La Palliazione non Chirurgica Palliazione endoscopica e/o radiologica Radioterapia Chemioterapia

Palliazione Endoscopica Vantaggi: Rapidità di esecuzione. Immediata risoluzione della disfagia. Esecuzione in regime ambulatoriale o in day –hospital. Scarse complicanze. Bassi costi. Ripetibilità.

Palliazione Endoscopica Dilatazione. Posizionamento di tubi protesici. Asportazione e/o distruzione del tessuto. Uso di sonde per la nutrizione.

Palliazione Endoscopica Dilatazione Con palloncino Pneumatica o idrostatica di Witzel Sonde olivari Eder-Puestow. TRI-DIL. Sonde cilindro-coniche Savary. Celestine.

Palliazione Endoscopica Tubi Protesici inseriti per pulsione Celestine. Atkinson. Wilson-Cook. Stents Autoespansibili Gianturco. Wallstent. Ultraflex.

Palliazione Endoscopica Laser Protesi Dilatazione Iniezione CT RT Esterna Intraluminale

Palliazione Endoscopica Endoprotesi autoespansibile rivestita Endoprotesi elicoidale

Palliazione Endoscopica Asportazione del tessuto Nd-Yag laser. Bicap. Elettroresezione. Elettrocoagulazione. Argon Plasma Coagulator ( A.P.C.). Terapia fotodinamica. Brachiterapia. Iniezione di agenti chimici.

Palliazione Endoscopica Sonde per la nutrizione enterale P.E.G.(Gastrostomia Endoscopica Percutanea) P.E.J. (Digiunostomia Endoscopica Percutanea) Sondino naso-gastrico.

Radioterapia Palliativa Scopo Rallentare la crescita della massa neoplastica. Ridurre la disfagia. Somministrazione Dose 45-55Gy. Irradiazione a 2 o più campi sovrapposti. Ipofrazionamento. Iperfrazionamento. Controindicazione assoluta Fistole esofago-aeree

Radioterapia Palliativa Determina Riduzione della disfagia nel 50-80% dei pazienti Risposta Incompleta dopo 1-3 settimane di terapia Ricomparsa della disfagia nel 70-80% dei casi (per edema tissutale) Restenosi (per fibrosi post-attinica)nel 70-80% dei casi. Sopravvivenza media dopo trattamento radiante 6-8 mesi.

Chemioterapia Palliativa Monochemioterapia 5’FU, cis-Platino,Mitomicina, Adriamicina,Bleomicina, Vindesina. Risposta nel 5-40% dei casi. Durata effetto 3-4 mesi. Polichemioterapia Associazioni : 5’FU-cis-Platino 5’FU-cis-Platino-Adriamicina cis-Platino-Bleomicina-Vindesina Risposta 43% dei casi Durata 3-9 mesi

Terapia Multimodale Definizione Scopo Impiego della chirurgia e della radioterapia -chemioterapia adiuvante nello stesso protocollo di trattamento del tumore dell’esofago. Scopo Riduzione della massa neoplastica (T) Riduzione delle metastasi linfonodali (N) Down-Staging con aumento della sopravvivenza dopo trattamento chirurgico.

Terapia Multimodale L’efficacia del trattamento Radio - Chemioterapico adiuvante determina un down-staging compreso tra il 15-50%. Trova indicazione agli stadi IIB-IVA. Negli stadi avanzati ( IV) tale trattamento può essere applicato solo in pazienti “selezionati”. La mancata risposta costituisce indicazione alla palliazione.

Il trattamento adiuvante Radio-Chemioterapico Terapia Multimodale Risultati Il trattamento adiuvante Radio-Chemioterapico Aumento della sopravvivenza a 5 anni (41%)