Statine Stabilizzazione delle placche vulnerabili: – inibizione dei processi infiammatori, – riduzione della formazione dei trombi Influenza su disfunzione endoteliale: – aumento produzione dell’ossido nitrico, – riduzione endotelina 1(potente vasocostrittore) Effetti statine: Ipocolesterolemizzante. Pleiotropici: su cellule endoteliali, muscolari,monociti, macrofagi, linfociti T. Evoluzione della placca aterosclerotica. Riduzione ictus. Progressione del danno renale. Demenza Morbo di Parkinson.

STATINE: effetti pleiotropici

Statine: effetti pleiotropici La Lipoproteina (Lp), associata alla fosfolipasi A2, è considerata un biomarker di infiammazione e di rischio di eventi coronarici. Studio su 76 Pz. con dislipidemia IIA (LDL>160 mg/dl) o IIB (LDL >160, Trigliceridi > 200 mg/dl) Il trattamento a breve termine con statine in Pz. con coronaropatia determina un incremento del numero di cellule endoteliali progenitrici circolanti che giocano un ruolo importante nelle riparazione endoteliale

Statine: effetti pleiotropici PROVE IT- TIMI 22 Nello studio PROVE IT- TIMI 22, i pazienti con livelli post-trattamento di proteina C reattiva (PCR) di 2 mg/dl presentavano un più basso tasso di eventi (2.8 vs 3.9 eventi/100 persona-anno, p=0.006) rispetto ai pazienti con livelli più elevati di PCR, indipendentemente dal livello di LDL. Nonostante il gruppo in trattamento con atorvastatina presentasse livelli medi più bassi di LDL e PCR, i soggetti con livelli più bassi di LDL e PCR presentavano un miglior outcome, indipendentemente dal trattamento utilizzato per raggiungere i goal. Statine: effetti pleiotropici

PROVE IT- TIMI 22 È stata valutata la relazione tra C-LDL e livello di PCR dopo trattamento con 80 mg di atorvastatina o 40 mg di pravastatina/die ed il rischio di reinfarto o morte da malattia coronarica in 3745 pazienti con SCA. I pazienti che avevano bassi livelli di PCR dopo statina mostravano una prognosi migliore rispetto a quelli con PCR elevata, indipendentemente dal livello di C-LDL. Il gruppo atorvastatina mostrava maggiori benefici.

Livelli di rischio CV Coronaropatia + fattori di rischio multipli (specie quelli di Diabete e S.Metabolica) oppure non controllati (fumo ?) o SCA Altissimo rischio Ldl<70 Statine ad alta dose ? Intervento sullo Stile di Vita : non fumo, dieta, attività fisica. Ldl<100 Statine Ldl<130 Statine Linee Guida revisionate da ATP III NCEP Grundy et al. Circulation 110, 227-38: 2004

Negli anni ’70, le soglie di normalità erano: Il rischio delle soglie di rischio… Il beneficio è una “cosa” reale, il rischio è una “probabilità”. Negli anni ’70, le soglie di normalità erano: Glicemia a digiuno < 160 mg/dl Pressione arteriosa < 160/95 mmHg Colesterolo totale < 280 mg/ml .....Il trend a spostare sempre più verso il basso questi cutpoints (pre-ipertesi, pre-diabetici etc.) porterà in un domani non molto lontano a istituire in zone grigie sempre più vaste, nuove categorie di “normaloidi” suscettibili di trattamento: “i sani, ma preoccupati”, “i molto,molto preoccupati”… Saffi Giustini, Firenze Medica 8/06

Riduzione mortalità per cause CV

Rischio di mortalità per cause non CV

Mortalità globale

Studio ENHANCE Ezetmibe+simvastatina (10/80) Simvastatina (80mg) p End Point Primario (variazione IMT dopo 2 ani di trattamento) 0.0111 0.0058 0.29 Transaminasi (aumento% >3 volte il limite normale) 2.8 2.2 CPK (% 10 volte il limite normale) 1.1 CPK (%10 volte il limite normale) con sintomi muscolari 0.6 0.3 LDL-chol (%riduzione sul basale) 58 41 Morte CV (n) 2/357 1/363 IMA non fatale(n) 3/357 2/263 Ictus non fatale(n) 1/357 Rivascolarizzazione (n) 6/357 5/363

….lower is better? Studio ENHANCE: In una popolazione di soggetti con ipercolesterolemia familiare eterozigote, ezetimibe 10 mg,associato a simvastatina 80 mg/die, pur abbassando il colesterolo LDL in misura significativamente maggiore rispetto alla sola simvastatina, non ha determinato alcun beneficio sulla ateromasia carotidea

STATINE … ictus

Statine e ictus cerebrale Variazione % del rischio (IC 95%) Categoria No. trials No. eventi Variazione % del rischio (IC 95%) Tutti gli ictus 41 3.319 -20* (-14/-26) Tutti gli ictus nei pazienti con pregresse malattie cardiovascolari 32 2.311 -22* (-28/-16) Tutti gli ictus nei pazienti senza pregresse malattie cardiovascolari 7 752 -6 (-22/14) Ictus tromboembolico 8 1.204 -28* (-35/-20) Ictus emorragico 149 -3 (-35/47) Ictus fatale 56 678 -2 (-17/16) Ictus non fatale 40 2.519 -23* (-29/-16) Le statine riducono apparentemente tutti gli ictus del 20%, ma tale riduzione è dovuta a una riduzione del 28% dell’ictus tromboembolico. Ciò spiega perché la riduzione degli ictus per effetto delle statine sia stata osservata soprattutto negli studi condotti in pazienti con pregresse malattie cardiovascolari, nei quali è più frequente l’ictus ischemico.

Riduzione del rischio di ictus Nello studio MIRACL1, atorvastatina 80 mg ha ridotto il rischio di ictus del 50% (p<0,05 vs placebo). In questo studio le variazioni dal basale del C-LDL con atorvastatina e placebo sono state pari, rispettivamente, a –52 e +11 mg/dL. Nel PROVE-IT2, atorvastatina 80 mg non è risultata associata a una diminuzione del rischio di ictus clinicamente significativa (p = NS). Nello studio A to Z3 è stata registrata una riduzione non significativa del 21% del rischio con 40 mg di simvastatina seguiti da 80 mg, rispetto a un placebo seguito da 20 mg di simvastatina (p=0,36). Nel PROVE-IT, le variazioni dal basale del C-LDL sono state di –44 e –12 mg/dL, rispettivamente, per atorvastatina e pravastatina. Nello studio A to Z le riduzioni dal basale a 8 mesi del C-LDL sono state di –49 e –34 mg/dL, rispettivamente, nei gruppi trattati con la dose alta e bassa di simvastatina.

SPARCL: disegno dello studio Popolazione di pazienti 205 centri nel mondo Ictus o TIA documentati nei precedenti 6 mesi No storia di CHD Livelli di C-LDL ≥100 mg/dL e ≤190 mg/dL Periodo in doppio cieco Atorvastatina 80 mg/die 4.731 pazienti Placebo Lo studio Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) è un trial prospettico, multicentrico, in doppio cieco, randomizzato e controllato con placebo. È stato il primo studio disegnato per valutare in modo prospettico l’effetto del trattamento con una statina nella prevenzione dell’ictus ricorrente, valutato come endpoint primario. Lo studio ha arruolato oltre 4.700 pazienti che avevano sviluppato un ictus o un attacco ischemico transitorio nei 6 mesi precedenti l’ingresso nello studio, senza storia di CHD e con valori di C-LDL compresi tra 100 e 190 mg/dL (2,6 e 4,9 mmol/L).1 Endpoint primario Tempo precedente il primo episodio di ictus fatale o non fatale The SPARCL Investigators. Cerebrovasc Dis. 2003;16:389-395. The SPARCL Investigators. N Engl J Med. 2006;355:549-559. Bibliografia 1. The Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) Investigators. High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med. 2006;355:549-559.

Endpoint primario: tempo precedente un ictus fatale o non fatale Atorvastatina 16 RR 16% Placebo HR aggiustato* = 0,84 (IC 95%: 0,71-0,99); p=0,03 12 Ictus fatale e non fatale (%) 8 4 Dopo un follow-up mediano di 4,9 anni, è stata osservata una riduzione del 16% del rischio di ricorrenza di ictus con atorvastatina rispetto a placebo, dopo aggiustamento per la regione geografica, l’evento di ingresso, il tempo trascorso dall’evento di ingresso, il sesso e l’età al basale (rapporto di rischio [hazard ratio, HR]: 0,84; intervallo di confidenza al 95%[IC]: 0,71-0,99; p=0,03).1 1 2 3 4 5 6 Anni dalla randomizzazione Effetto del trattamento ottenuto da modelli proporzionali di Cox con aggiustamento per la regione geografica, l’evento d’ingresso, il tempo precedente l’evento d’ingresso, il sesso e l’età al basale. RR: riduzione del rischio; HR: rapporto di rischio; IC intervallo di confidenza. The SPARCL Investigators. N Engl J Med. 2006;355:549-559. Bibliografia 1. The Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) Investigators. High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med. 2006;355:549-559.

Studio post-hoch SPARCL >rischio stroke emorragico nei pz trattati con atorvastatina rispetto ai pz con placebo (55 vs 33) nel sottogruppo di pazienti con pregesso stroke emorragico > mortalità totale nel gruppo trattato con Atorvastatina (15.9%) vs gruppo placebo(10.9%) In sottogruppo di pazienti con infarto lacunare >mortalità totale per atorvastatina (10.9%) vs placebo (9.1%)

Altri studi in corso con statine JUPITER: può la Proteina C Reattiva essere usata come target per la terapia statinica in prevenzione primaria ? AURORA e SHARP: valuteranno gli effetti delle statine sugli eventi CV e morte nell’Insufficienza Renale Cronica (inclusi pazienti in emodialisi e dialisi peritoneale). CORONA, GISSI HF e UNIVERSE: le statine nello Scompenso Cardiaco ischemico e non. SEAS: in pazienti con stenosi aortica IMPROVE-IT: su oltre 10000 pazienti con malattia coronarica

STUDIO SEARCH Disegno e Razionale Studio della durata di 5 anni, randomizzato, in doppio cieco, con un disegno 2x2 fattoriale, multicentrico, con arruolamento in 90 ospedali di 12.064 pazienti che hanno sofferto di un infarto del miocardio (IM). Si propone di valutare se il trattamento intensivo che prevede l’impiego di Simvastatina 80 mg, in una popolazione ad alto rischio cardiovascolare produca una riduzione degli eventi cardiovascolari superiore a quella osservata a seguito del trattamento con il dosaggio convenzionale di Simvastatina 20 mg. Inoltre, lo studio prevede di saggiare se la riduzione dei livelli di omocisteina ottenuta attraverso un regime a base di acido folico + vitamina B12 rispetto al placebo produca un’ulteriore riduzione degli eventi cardiovascolari. Lo studio ha previsto i seguenti bracci in parallelo: Simvastatina 80 mg + placebo Simvastatina 80 mg + acido folico 2 mg/vitamina B12 1 mg Simvastatina 20 mg + placebo Simvastatina 20 mg + acido folico 2 mg/vitamina B12 1 mg

STUDIO ACCORD Razionale & Obiettivi Si propone di valutare la riduzione degli eventi cardiovascolari maggiori (MVE) (infarto del miocardio, ictus, eventi cardiovascolari fatali) in pazienti affetti da diabete di tipo 2 mediante una terapia aggressiva nel ridurre glicemia, pressione arteriosa e dislipidemia. Il fine ultimo è di saggiare l’ipotesi che un intervento complementare e intensivo su diversi fattori di rischio rispetto a una terapia convenzionale possa produrre un’ulteriore riduzione del rischio cardiovascolare nei pazienti diabetici. Obiettivi Endpoint Primario: Eventi Cardiovascolari Maggiori (infarto del miocardio non fatale, ictus non fatale e morti cardiovascolari) Endpoint Secondari: – Altri eventi cardiovascolari – Mortalità totale – Eventi microvascolari – Qualità della vita – Rapporto costo/efficacia

Statine e malattie renali Il legame tra dislipidemia e danno renale è noto da decenni. Elevati livelli di colesterolo nel rene sono un fattore importante per sostenere processi infiammatori cronici nell'organo e per lo sviluppo di sclerosi glomerulare e fibrosi interstiziale, che a lungo termine possono portare alla perdita di funzionalità dell'organo (1). (1) Wanner C, et al. Dyslipidemia and renal disease: pathogenesis and clinical consequences. Curr Opin Nephrol Hypertens 2001;10(2):195-201.

Statine e malattie renali Una meta-analisi pubblicata nel 2001 ha dimostrato che qualsiasi trattamento (statine, fibrati, dieta, ecc) in grado di correggere le diverse forme di dislipidemia nel paziente con insufficienza renale si associa a una significativa riduzione nella velocità di declino della funzione renale (p=0,008), e riduzione dell'escrezione di proteine nelle urine (p=0,077)2. I limiti di questa meta-analisi, tuttavia, sono il numero ridotto di partecipanti per ognuno degli studi considerati e la notevole eterogeneità nei pochi dati disponibili. 2) Fried LF, et al. Effect of lipid reduction on the progression of renal disease: a meta-analysis. Kidney Int 2001;59(1):260-9.

Sindrome nefrosica Uno studio3 condotto su 43 pazienti con sindrome nefrosica idiopatica ha dimostrato che l'aggiunta di fluvastatina (20 mg/die) alla terapia di base riduceva in modo significativo ipercolesterolemia (circa 40%), proteinuria (60%), e aumentava i livelli di albumina sierica (60%). Il trattamento stabilizzava la funzione renale, mentre il filtrato glomerulare si riduceva del 30% nei pazienti in terapia convenzionale. Risultati analoghi sono stati ottenuti anche dopo somministrazione di atorvastatina (10 mg/die) in 10 pazienti dislipidemici, con ipoalbuminemia e proteinuria >3,5 g/24 ore4. 4) Valdivielso P, et al. Atorvastatin in dyslipidaemia of the nephrotic syndrome. Nephrology 2003; 8(2):61-4. 3) Gheith OA, et al. Impact of treatment of dyslipidemia on renal function, fat deposits and scarring in patients with persistent nephrotic syndrome. Nephron 2002; 91(4):612-9

Sindrome nefrosica Questi dati non permettono, tuttavia, di discriminare se l’effetto antiproteinurico possa dipendere da proprietà renoprotettive delle statine o sia strettamente connesso alla riduzione della dislipidemia. È stato infatti dimostrato5 che, in pazienti con sindrome nefrosica, l’utilizzo di una dieta povera in lipidi determinava una significativa riduzione dei livelli plasmatici di colesterolo, associata a ridotta escrezione urinaria di proteine e normalizzazione dei livelli di albumina sierica in assenza di trattamento farmacologico. 5) Rayner BL, et al. A prospective clinical trial comparing the treatment of idiopathic membranous nephropathy and nephrotic syndrome with simvastatin and diet, versus diet alone. Clin Nephrol 1996; 46(4):219-24.

Nefropatia diabetica Uno studio6 condotto su 19 pazienti diabetici microalbuminurici normotesi e ipercolesterolemici ha dimostrato che dopo un anno di terapia con simvastatina (20 mg/die) l’escrezione urinaria di albumina si riduceva del 25% rispetto al trattamento con placebo. 6) Tonolo G, et al. Reduction of albumin excretion rate in normotensive microalbuminuric type 2 diabetic patients during long-term simvastatin treatment. Diabetes Care 1997; 20(12):1891-5

Nefropatia diabetica Ma la riduzione della microalbuminuria dipendeva dalla correzione della dislipidemia oppure da effetti pleiotropici della simvastatina? E’ stato successivamente comparato l'effetto della statina con quello della colestiramina in una popolazione più ampia di pazienti con le stesse caratteristiche dello studio precedente. Entrambi i farmaci riducono l’ipercolesterolemia, ma solo la simvastatina riduce significativamente la microalbuminuria e i livelli di pressione arteriosa sistolica, due fattori di rischio per la comparsa di eventi cardiovascolari. 7) Tonolo G, et al. Additive effects of Simvastatin beyond its effects on LDL cholesterol in hypertensive type 2 diabetic patients. Eur J Clin Invest 2000; 30(11):980-7

NEFROPATIA DA IgA In uno studio8 pilota su 21 pazienti trattati con fluvastatina (40 mg/die) per 6 mesi, il farmaco ha ridotto i valori di dislipidemia e proteinuria del 40% rispetto al basale, senza effetti significativi sulla funzione renale. 8) Buemi M, et al. Effect of fluvastatin on proteinuria in patients with imunoglobulin A nephropathy. Clin Pharmacol Ther 2000; 67(4):427-31

STATINE … DEMENZA …. PARKINSON …

?????? Non è ancora chiaro quanto questi farmaci apportino benefici agli individui affetti da demenza per la presenza di risultati contrastanti. Parte della confusione che si trova in letteratura potrebbe essere dovuta alla differenza di efficacia delle diverse statine.

Grazie per l’attenzione La Historia de la Cardiología, Panel 1 1943-1944 Tlalpan, Auditorio de Universidad Ibero-Americana; Ciudad de México