Lesioni Aterosclerotiche Copyright © 2006 MSD Italia S.r.l. Via Vitorchiano, 151 00189 Roma www.msd-italia.it www.univadis.it info@univadis.it Tutti i diritti riservati. 01-12-ZCR-2010-IT-3465-W

Classificazione Istologica L'American Heart Association ha elaborato una classificazione pratica delle lesioni aterosclerotiche basata sulla composizione istologica e sulla struttura. Le lesioni I-III sono precursori silenti delle lesioni avanzate (IV-VI) da cui originano gli eventi clinici. Nelle prime tre decadi di vita la composizione delle lesioni è prevalentemente lipidica; dopo questo periodo la composizione diviene imprevedibile. La formazione di lesioni dell'intima dell'aorta e delle arterie coronariche tipicamente subisce una accelerazione a 25-30 anni per gli uomini e 40-45 anni per le donne. Puato M. et al., “La Malattia Aterosclerotica” in “Trattato di Medicina Interna” Crepaldi G., Baritussio A. - Piccin Nuova Libraria 2005 Vol 2, pag. 2753-81.

Precursori Silenti (I, II & III) L'accumulo di lipidi nell'intima promuove reazioni cellulari specifiche ed è l'evento fondamentale nell'iniziazione delle lesioni. Man mano che l'accumulo di lipidi procede le dimensioni e la complessità delle lesioni aumentano. Ogni stadio di progressione può stabilizzarsi temporaneamente o permanentemente, richiedendo o meno stimoli addizionali per progredire. Puato M. et al., “La Malattia Aterosclerotica” in “Trattato di Medicina Interna” Crepaldi G., Baritussio A. - Piccin Nuova Libraria 2005 Vol 2, pag. 2753-81.

Lesioni Avanzate (IV, V & VI) Le lesioni avanzate generalmente contengono depositi extracellulari di lipidi tali da influenzare la struttura dell'intima e, negli stadi avanzati, anche la media e l'avventizia. Sono legate all'insorgenza di eventi ischemici. Possono o meno essere causa di assottigliamento del lume arterioso e talvolta non sono visibili tramite angiografia. Comunque l'assenza di restringimento del lume non preclude la significatività clinica in quanto le complicazioni possono svilupparsi improvvisamente. Puato M. et al., “La Malattia Aterosclerotica” in “Trattato di Medicina Interna” Crepaldi G., Baritussio A. - Piccin Nuova Libraria 2005 Vol 2, pag. 2753-81.

Lesioni di tipo I Deposito lipidico presente ma non visibile, rilevabile al microscopio e con mezzi chimici. Tipiche di neonati e bambini. Presenti negli adulti nelle porzioni di arterie meno suscettibili alle lesioni e negli individui senza lesioni avanzate. Sono le prime evidenziabili microscopicamente e sono caratterizzate da focali e isolati accumuli di macrofagi contenenti depositi lipidici e di cellule schiumose (foam cells). Tali cellule derivano principalmente dai macrofagi e in misura minore dalle SMC, in seguito all’accumulo di lipoproteine aterogene. Le lesioni iniziali si localizzano in particolari sedi arteriose che vanno incontro ad un processo di adattamento eccentrico. Tale adattamento viene indotto dall’azione di elevate forze meccaniche locali e consiste nell’ispessimento intimale formato da SMC vascolari e matrice extracellulare. Circa il 45% degli infanti a 8 mesi di età presenta cellule schiumose a livello delle arterie coronarie. Puato M. et al., “La Malattia Aterosclerotica” in “Trattato di Medicina Interna” Crepaldi G., Baritussio A. - Piccin Nuova Libraria 2005 Vol 2, pag. 2753-81.

Lesioni di tipo I Lesioni di tipo I Macrofagi contenenti depositi lipidici e di cellule schiumose situati nell’intima dell’aorta di un bambino di 5 anni.

Lesioni di tipo II Macrofagi con inclusioni lipidiche, linfociti T e mastcellule. Lipidi intracellulari disposti in strie di colore giallo grossolanamente individuabili sulla superficie dell'intima. Correlazione tra quantità di lesioni e concentrazione plasmatica di colesterolo. Tipiche della pubertà. Alcune lesioni (IIa, prone alla progressione) sono localizzate in corrispondenza degli ispessimenti adattativi dell'intima. Nella maggioranza dei casi sono visibili macroscopicamente sulla superficie endoluminale dei vasi come strie o depositi puntiformi di colore giallastro e corrispondono alla vecchia definizione di stria lipidica o di lesione sudanofila. Queste lesioni sono costituite da strati di cellule schiumose e di SMC vascolari ricche di lipidi; sono presenti inoltre numerosi macrofagi senza depositi lipidici e rari linfociti di tipo T. Nello spazio extracellulare possono essere presenti depositi di gocce lipidiche sparsi e molto piccoli. Non tutte le lesioni di tipo II sono visibili come strie lipidiche. Quando le cellule schiumose si accumulano in una regione di ispessimento intimale di adattamento, si localizzano all’interno dell’ispessimento stesso, lontano dall’endotelio e quindi non sono visibili come strie lipidiche giallastre. Le lesioni di tipo II sono presenti a livello aortico nel 99% di bambini dai 2 ai 15 anni. Puato M. et al., “La Malattia Aterosclerotica” in “Trattato di Medicina Interna” Crepaldi G., Baritussio A. - Piccin Nuova Libraria 2005 Vol 2, pag. 2753-81.

Lesioni di tipo II Lesioni di tipo II Strie di colore giallastro nell’aorta toracica di una donna di 19 anni.

Lesioni di tipo IIa (progression-prone) Una piccola parte di tutte le lesioni di tipo II progredisce fino alla lesione aterosclerotica avanzata localizzandosi in corrispondenza di specifici punti di ispessimento intimale di adattamento. Le lesioni di tipo IIa sono caratterizzate da un maggior numero di SMC, abbondante matrice extracellulare, grande accumulo di lipidi e macrofagi, localizzazione profonda (cioè lontano dalla superficie endoteliale) delle cellule schiumose e dei depositi lipidici extracellulari, presenza negli strati subendoteliali di macrofagi senza depositi lipidici. Puato M. et al., “La Malattia Aterosclerotica” in “Trattato di Medicina Interna” Crepaldi G., Baritussio A. - Piccin Nuova Libraria 2005 Vol 2, pag. 2753-81.

Lesioni di tipo IIb (progression-resistant) La grande maggioranza delle lesioni di tipo II che si trovano nell’intima in genere non progrediscono o lo fanno lentamente solo in soggetti con alti livelli di colesterolo plasmatico. Tali lesioni sono chiamate di tipo IIb (progression-resistant) sono sottili e contengono poche SMC. Il tipo di lesione e la localizzazione dipendono in grande misura dalle forze meccaniche che agiscono sulla parete arteriosa. Nei soggetti con alti livelli di lipoproteine plasmatiche le forze meccaniche causano un aumento dell’afflusso di lipidi nell’intima e ne promuovono un precoce accumulo. La distinzione delle lesioni di tipo II non ha valore solo morfologico-classificativo, ma ha una notevole importanza clinica, infatti l’individuazione in vivo delle lesioni di tipo IIa (progression-prone) permetterebbe di attuare una terapia mirata. Puato M. et al., “La Malattia Aterosclerotica” in “Trattato di Medicina Interna” Crepaldi G., Baritussio A. - Piccin Nuova Libraria 2005 Vol 2, pag. 2753-81.

Lesioni di tipo III (preateroma) Dette lesioni intermedie, transizionali o preateromi. Inclusioni lipidiche macroscopiche extracellulari. Aggregati lipidici tra gli strati di cellule muscolari lisce nelle zone di ispessimento adattativo. Tipiche degli adulti di giovane età nella stessa posizione delle lesioni di tipo IIa. Le lesioni di tipo III (preateroma) rappresentano lesioni di tipo intermedio e di transizione dalle lesioni iniziali a quelle avanzate. Rispetto alle lesioni di tipo II contengono depositi extracellulari disseminati costituiti da gocce lipidiche che possono alterare l’organizzazione tipica delle SMC intimali. Si osserva un marcato aumento dei depositi di lipidi con incremento della quota extracellulare rispetto a quella intracellulare. Tali depositi inoltre contengono più colesterolo libero, acidi grassi, sfingomielina, lisolecitina e trigliceridi. Le lesioni aterosclerotiche si considerano avanzate quando l’accumulo di lipidi, cellule e matrice comporta una disorganizzazione e un ispessimento dell’intima con deformazione della parete arteriosa. Le lesioni avanzate possono o meno restringere significativamente il lume vascolare, essere visibili all’angiografia e produrre manifestazioni cliniche. Puato M. et al., “La Malattia Aterosclerotica” in “Trattato di Medicina Interna” Crepaldi G., Baritussio A. - Piccin Nuova Libraria 2005 Vol 2, pag. 2753-81.

a b c Lesioni di tipo III (preateroma) Le lesioni di tipo III spesso riguardano aree più propense a lesione come l’aorta toracica di un uomo di 18 anni (figura A) e l’arteria coronarica destra di una donna di 23 anni (figura B). Tuttavia, non è possibile distinguere un maniera esatta tra lesioni di tipo II e lesioni di tipo III in modo macroscopico. L’identificazione è principalmente microscopica, infatti le lesioni di tipo III contengono depositi extracellulari disseminati costituiti da gocce lipidiche (figura C).

Lesioni di tipo IV (ateroma) Presenza dell'ateroma o core lipidico. Ulteriore deposizione e confluenza dei lipidi extracellulari. Accumuli di cellule con e senza inclusioni lipidiche Quando compaiono per la prima volta in soggetti giovani sono localizzate in corrispondenza degli ispessimenti adattativi di tipo eccentrico. Le lesioni di tipo IV (ateroma) sono caratterizzate da un denso accumulo di lipidi extracellulari che occupa una estesa ma ben definita regione dell’intima (core lipidico). Il core lipidico si sviluppa per incremento e confluenza di depositi isolati di lipidi extracellulari caratteristici della lesione di tipo III e porta ad una completa disorganizzazione miointimale. A livello del core sono inoltre visibili piccole particelle di calcio. Tra il core lipidico e l’endotelio è presente uno strato di tessuto miointimale non disorganizzato (cappuccio) con un grande numero di macrofagi e SMC senza depositi lipidici, linfociti e mast cellule. Ai bordi esterni del core lipidico si sviluppano numerosi capillari (neoangiogenesi). Frequentemente macrofagi, cellule schiumose e linfociti si concentrano ai limiti periferici della lesione (ad esempio a livello della spalla) predisponendo le lesioni di tipo IV a complicanze quali la fissurazione e la rottura. Puato M. et al., “La Malattia Aterosclerotica” in “Trattato di Medicina Interna” Crepaldi G., Baritussio A. - Piccin Nuova Libraria 2005 Vol 2, pag. 2753-81.

a b c d e Lesioni di tipo IV (ateroma) Lesioni di tipo IV (ateroma). Figura A, superficie dell’intima di una arteria addominale in un uomo di 28 anni. Figura B, superficie dell’intima dell’arteria coronarica destra in un uomo di 32 anni. Figura C, una sezione dell’arteria coronarica con una significativa ostruzione ateromasica del lume. Figura D, core lipidico nel centro della lesione. e

Lesioni di tipo V (fibroateroma) Formazione di tessuto fibroso. Va = fibroateroma, core lipidico presente. Vb = core lipidico ed altre parti della lesione calcificati. Vc = core assente e lipidi ridotti. Le lesioni di tipo V (fibroateroma) sono caratterizzate dall’incremento del tessuto connettivo fibroso che altera la struttura dell’intima soprastante il core lipidico. Le lesioni di tipo V comportano un restringimento marcato del lume arterioso e possono essere clinicamente sintomatiche. Il tessuto fibroso viene prodotto in massima parte dalle SMC che assumono il fenotipo secernente. Il core lipidico e alcune parti della placca possono presentarsi calcifiche oppure il core lipidico può essere assente o molto ridotto. Nelle zone intimali ai bordi del core lipidico sono presenti monociti-macrofagi, cellule schiumose, linfociti, plasmacellule e un numero maggiore di capillari rispetto alle lesioni di tipo IV. Per questo motivo anche le lesioni di tipo V possono sviluppare fissurazioni, ematomi o trombosi. Le SMC della tonaca media adiacente alla lesione intimale sono disorganizzate e ridotte di numero; infine la tonaca media e l’avventizia adiacenti contengono piccoli accumuli focali di linfociti, macrofagi e cellule schiumose. Puato M. et al., “La Malattia Aterosclerotica” in “Trattato di Medicina Interna” Crepaldi G., Baritussio A. - Piccin Nuova Libraria 2005 Vol 2, pag. 2753-81.

Lesioni di tipo V (fibroateroma) Lesione di tipo V (fibroateroma).

Lesioni di tipo VI (complicate) Lesioni complicate. VIa = sconvolgimento della superficie endoteliale. VIb = ematoma o emorragia. VIc = trombosi. VIabc = in presenza di tutte le caratteristiche. Frequenti a partire dalla quarta decade di vita. Le lesioni di tipo VI (complicate) sono costituite da placche aterosclerotiche che vanno incontro a complicanze quali trombosi, ulcerazione con possibile immissione in circolo di emboli lipidici, emorragia interna alla placca, rottura. Queste lesioni sono le maggiori responsabili della morbilità e mortalità dell’aterosclerosi e possono complicare sia lesioni fibroateromatose avanzate (tipo V), che placche di tipo IV. Puato M. et al., “La Malattia Aterosclerotica” in “Trattato di Medicina Interna” Crepaldi G., Baritussio A. - Piccin Nuova Libraria 2005 Vol 2, pag. 2753-81.

a c b d Lesioni di tipo VI (complicate) Figura A, ulcerazione in una placca aterosclerotica avanzata nell’aorta addominale. Figura B, emorragia intraplacca nella sezione istologica di una arteria coronarica. Figura C, rottura della placca associata con una emorragia intraplacca e occlusione trombotica del lume arterioso. Figura D, lesione focale nella sezione longitudinale di una arteria coronarica. d