Campagna Educazionale Regionale ANMCO Toscana 23 Febbraio 2008 DISLIPIDEMIE Statine: Vantaggi Francesco Pestelli U.O. Malattie Cardiovascolari Ospedale Misericordia e Dolce PRATO Campagna Educazionale Regionale ANMCO Toscana “Difendiamo il cuore”

Relationship Between Cholesterol and CHD Risk: Epidemiologic Trials Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) (n=361,662) Framingham Study (n=5209) 50 40 30 20 10 150 125 100 50 25 10-year CHD death rate (Deaths/1000) CHD indications per 1000 150 200 250 300 204 205-234 235-264 265-294 295 Serum cholesterol (mg/dL) Serum cholesterol (mg/100 mL) 1% reduction in total cholesterol resulted in a 2% decrease in CHD risk Each 1% increase in total cholesterol level is associated with a 2% increase in CHD risk Gotto AM Jr, et al. Circulation. 1990;81:1721-1733. Castelli WP. Am J Med. 1984;76:4-12.

LDL and the Risk of Coronary Artery Disease in Lipid-Lowering Trials 30 4S-P 25 1° prevention statin 20 LIPID-P 4S-S 1° prevention placebo Patients with CHD event (%) 15 HPS-P CARE-P 2° prevention statin CARE-S LIPID-S LIPS-P 10 2° prevention placebo HPS-S TNT 10 WOSCOPS-P PROVE-IT A LIPS-S PROVE-IT P WOSCOPS-S 5 ASCOT-P TNT 80 AFCAPS-S ASCOT-S AFCAPS-P 50 70 90 110 130 150 170 190 210 mg/dL LDL cholesterol achieved Ballantyne CM. Am J Cardiol. 1998 O’Keefe JH et al, JACC 2004

Evidenze scientifiche delle statine in sottopopolazioni particolari Anziani : PROSPER (prava) Metanalisi di 9 trials (19.569 pz 65-82aa; RR 22% in 5aa) Afilalo J et al. JACC 2008; 51:37-45 Diabetici: Sottogruppo 4S(simva)-CARE(prava)-LIPID(prava)-HPS(simva) CARDS(atorva) Ipertesi: ASCOTT-LLA(atorva) Insufficienza renale cronica: ALERT 4D AURORA SHARP EXPLANADE Arteriopatia periferica: Sottogruppo HPS(simva) (6.748 pz: RR 22%)

Evidenze scientifiche delle statine in sottopopolazioni particolari Coronaropatia stabile: TNT (atorva) Sindromi coronariche acute: (Angina instabile-IM non Q) PROVE-IT-TIMI 22 (atorva) A to Z (simva) MIRACL (atorva) IDEAL (atorva vs. simva) Stroke: SPARCL (atorva), fine 2006 Il futuro…….. Scompenso cardiaco cronico: GISSI-HF (rosuva) studio in corso CORONA (rosuva)-endpoint primario NS

Risultati inattesi dei trials: Rapidità di comparsa degli effetti Azione antischemica pura Azione antinfiammatoria: PCR Effetti indipendenti dai valori basali di colesterolemia “L’ipercolesterolemia è una condizione infiammatoria e trombogenica sistemica” Le Statine hanno proprietà antinfiammatorie e antitrombogeniche

Azioni delle statine Fisiopatologia dei meccanismi lipidici e non… EFFETTI IPOLIPEMIZZANTI (effetto lento/ritardato) EFFETTI NON IPOLIPEMIZZANTI (effetto precoce/rapido) Disfunzione/attivazione endoteliale (nitrossido, endotelina,) inibitorio Statine Fegato Sintesi colesterolo epatico Infiammazione/ attivazione immunologica Coagulazione/ attivazione piastrine inibitorio Statine inibitorio inibitorio inibitorio Dal momento che i livelli elevati di colesterolo hanno mostrato di essere associati con CAD, la maggioranza, se non la totalità dei benefici delle terapie a base di statine si pensa provengano dalla riduzione del LDL-C.1 Dati recenti, tuttavia, suggeriscono che l’aterosclerosi non sia semplicemente una malattia da accumulo lipidico ma che coinvolga interazioni complesse fra l’endotelio vascolare, le cellule infiammatorie e la cascata coagulatoria. Questa “triade vascolare” determina la probabilità di ogni persona a sviluppare SCA. Attraverso l’inibizione della 3-idrossi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) riduttasi, le statine non solo inibiscono la sintesi del colesterolo nel fegato, ma anche l’azione delle piccole molecole di segnale nelle cellule vascolari che modulano queste vie2 I dati suggeriscono che le statine migliorano la stabilità delle placche aumentando la disfunzione endoteliale, riducendo l’infiammazione, e inibendo la risposta trombogenica2 Questi effetti indipendenti dai lipidi (pleiotropici) possono contribuire alla riduzione precoce più di quanto fosse prevedibile del rischio CV in pazienti con SCA sottoposti a trattamento intensivo con statine, e spiegherebbe perché i pazienti che ricevono statine fanno registrare maggiori benefici CV di quanto sia possibile prevedere sulla base del solo cambiamento dei livelli LDL-C. D’altro canto, l’inibizione della sintesi epatica del colesterolo è importante per i benefici più tardivi e lenti della terapia a base di statine2 È importante notare che le procedure di rivascolarizzazione trattano le lesioni acclarate, ma non le placche vulnerabili probabilmente presenti nei vasi. È quindi di particolare importanza il beneficio che si può trarre da trattamenti sistemici che stabilizzino queste lesioni2 Prima di affrontare gli effetti indipendenti dai lipidi, nelle prossime slide ci concentreremo sull’azione di atorvastatina sulla stabilità delle placche Reference: 1. Liao JK. Effects of statins on 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibition beyond low- density lipoprotein cholesterol. Am J Cardiol. 2005;96(suppl):24F-33F. 2. Ray KK, Cannon CP, and the TIMI Study Group. The potential relevance of the multiple lipid-independent (pleiotropic) effects of statins in the management of acute coronary syndromes. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1425-1433. Rottura della placca/ occlusione trombotica trombo Nucleo lipidico Placca aterosclerotica ricca di lipidi Adapted from Ray KK et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1425-1433.

Linee guida NCEP ATP III: target C-LDL Rischio ALTO MEDIO BASSO CHD rischio CHD equivalente < 2 fattori di rischio ≥ 2 fattori di rischio 190 - Target 160 mg/dL 160 - Target 130 mg/dL Livello C-LDL (mg/dL) La diapositiva illustra gli obiettivi di controllo lipidico delle linee guida NCEP ATP III.1 L’obiettivo della terapia nei pazienti con CHD è ridurre il C-LDL a 100 mg/dL (2.6 mmol/L) o meno. I pazienti con CHD acclarato o altre patologie aterosclerotiche dovrebbero ricevere una terapia farmacologica quando i livelli di C-LDL raggiungono 130 mg/dL (3.4 mmol/L). Il grado di rischio dovrebbe indicare la severità dell’intervento. Per esempio, le linee guida NCEP indicano che nei pazienti senza precedenti di CHD ma con due o più fattori di rischio (es. fumo e ipertensione), il C-LDL dovrebbe essere portato sotto i 130 mg/dL (3.4 mmol/L). In presenza di meno fattori di rischio, l’intervento potrà essere meno aggressivo. La soglia C-LDL è di 160 mg/dL (4.1 mmol/L) nei pazienti con meno di due fattori di rischio. Bibliografia: 1. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA 2001:285;2486–2497. 130 - Target 100 mg/dL 100 - 100 mg/dL = 2.6 mmol/L; 130 mg/dL = 3.4 mmol/L; 160 mg/dL = 4.1 mmol/L Adattato da NCEP, Adult Treatment Panel III, 2001. JAMA 2001:285;2486–2497.

o equivalenti di rischio < 2 fattori di rischio “The lower the better “ ATP III aggiorna gli obiettivi di C-LDL nel 2004 Target 160 mg/dL 190 Target 130 mg/dL Target 130 mg/dL 160 Target 100 mg/dL Livelli di C-LDL 130 or optional 100 mg/dL 100 or optional 70 mg/dL Quindi, come è stato evidenziato nella diapositiva, le modificazioni proposte dall’ATP III hanno principalmente riguardato le due categorie di pazienti a rischio maggiore, indicando per quelli a rischio molto elevato un obiettivo di 70 mg/dl e per quelli a rischio moderatamente elevato un target di 100 mg/dl. Questo proprio perché l’evidenza clinica ha documentato che benefici ulteriori, in termini di prevenzione cardiovascolare, possono essere ottenuti riducendo i livelli di C-LDL al di sotto della soglia di 100 mg/dl, che rappresenta perciò, nei soggetti ad alto rischio, solo un obiettivo minimo. Grundy SM et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines. Circulation 2004; 110(2): 227-239. 70 Rischio elevato di CHD o equivalenti di rischio coronarico (rischio a 10 anni > 20%) Rischio moderatamente alto ≥2 fattori di rischio (rischio a 10 anni 10-20%) Rischio moderato ≥2 fattori di rischio (rischio a 10 anni < 10%) Basso rischio < 2 fattori di rischio Adattato da Grundy SM et al. Circulation 2004;110 (2):227-239.

NCEP report 2004 Candidati a Target di LDL-C <70 mg/dL Pazienti a rischio cardiovascolare molto elevato - Malattia Cardiovascolare diagnosticata + fattori di rischio multipli (diabete, arteriopatia periferica, IRC) + fattori di rischio mal controllati (ad es. fumo di sigaretta) Sindrome metabolica (↑ TG, ↓ HDL-C) Sindromi coronariche acute Candidates for very low LDL-C goal of <70 mg/dL Determining whether high-risk patients would benefit from the more intensive LDL-C goal of <70 mg/dL requires clinical judgment. Appropriate candidates would be very high risk patients such as those with established CHD or other atherosclerotic vascular disease, multiple risk factors, severe or poorly controlled risk factors, metabolic syndrome, or acute coronary syndromes. Circulation, 2004;110:227-239

Le Linee Guida AHA/ACC (Circulation, 2006) hanno ribadito gli obiettivi terapeutici delle Linee Guida NCEP ATP III (Circulation 2004): Per i pazienti ad alto rischio (CHD=coronaropatia; manifestazioni cliniche di ATS) Le linee guida dell’American Heart Association e dell’ American College of Cardiology, nel ribadire gli obiettivi terapeutici dell’ ATP III nella versione 2004, suggeriscono per il gruppo dei pazienti ad alto rischio un obiettivo raccomandato per l’LDL-colesterolo al di sotto dei 100 mg/dl e un obiettivo ragionevole al di sotto di 70 mg/dl da ottenersi anche con combinazioni di farmaci. Smith CS et al. AHA/ACC Guidelines for secondary prevention for patients with coronary and other atherosclerotic vascular disease: 2006 update. Circulation 2006; 113: 2363-2372. obiettivo raccomandato: C-LDL < 100 mg/dl obiettivo ragionevole: C-LDL < 70 mg/dl Smith CS et al. Circulation 2006; 113: 2363-2372.

Linee guida sulla prevenzione cardiovascolare ESC 2007 L Per i pazienti ad alto rischio (CHD=coronaropatia accertata o diabete) Le linee guida dell’American Heart Association e dell’ American College of Cardiology, nel ribadire gli obiettivi terapeutici dell’ ATP III nella versione 2004, suggeriscono per il gruppo dei pazienti ad alto rischio un obiettivo raccomandato per l’LDL-colesterolo al di sotto dei 100 mg/dl e un obiettivo ragionevole al di sotto di 70 mg/dl da ottenersi anche con combinazioni di farmaci. Smith CS et al. AHA/ACC Guidelines for secondary prevention for patients with coronary and other atherosclerotic vascular disease: 2006 update. Circulation 2006; 113: 2363-2372. Obiettivo raccomandato: C-LDL 100 mg/dl Se possibile e fattibile: C-LDL 80 mg/dl

COME RAGGIUNGERE I VALORI TARGET? a) tipo di statina b) basse dosi vs alte dosi c) monoterapia vs trattamento combinato Le linee guida dell’American Heart Association e dell’ American College of Cardiology, nel ribadire gli obiettivi terapeutici dell’ ATP III nella versione 2004, suggeriscono per il gruppo dei pazienti ad alto rischio un obiettivo raccomandato per l’LDL-colesterolo al di sotto dei 100 mg/dl e un obiettivo ragionevole al di sotto di 70 mg/dl da ottenersi anche con combinazioni di farmaci. Smith CS et al. AHA/ACC Guidelines for secondary prevention for patients with coronary and other atherosclerotic vascular disease: 2006 update. Circulation 2006; 113: 2363-2372.

Trattamento intensivo con statine: Risultati dello studio IDEAL e dello studio TNT a confronto Endpoint secondario studio IDEAL* Endpoint primario studio TNT* 16 15 HR = 0,87 p<0,02 RRR = 13% HR = 0,78 p<0,001 RRR = 22% 12 10 Rischio cumulativo degli eventi cardiovascolari maggiori (%) 8 Eventi cardiovascolari maggiori (%) I risultati dello studio IDEAL sono convergentii con quelli ottenuti nello studio TNT L’endpoint composito secondario “eventi cardiovascolari maggiori” dello studio IDEAL(1) corrisponde all’endpoint primario dello studio TNT(2). L’analisi comparata dei valori ottenuti nei due studi evidenzia la sovrapponibilità dei risultati ottenuti nei due studi sperimentali e quindi l’alto livello di coerenza. Referenze 1. Pedersen TR, Faergeman O, Kastelein JJP, et al, for the Incremental Decrease in End Points Through Aggressive Lipid Lowering (IDEAL) Study Group. High-dose atorvastatin vs usual-dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction. The IDEAL Study: a randomized controlled trial. JAMA. 2005;294:2437-2445. 2. LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, et al, for the Treating to New Targets (TNT) Investigators. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435. 5 4 Atorvastatina 10 mg Simvastatina 40 mg Atorvastatina 80 mg Atorvastatina 80 mg 1 2 3 4 5 1 2 3 4 5 Anni dalla randomizzazione Anni dalla randomizzazione *Eventi cardiovascolari maggiori = morte per coronaropatia, infarto non fatale, arresto cardiaco rianimato, ictus fatale o non fatale. Riprodotto da: LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435. Riprodotto da: Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445.

Trattamento intensivo con statine: Risultati dello studio IDEAL e dello studio PROVE IT a confronto Endpoint secondario studio IDEAL* Endpoint primario studio PROVE IT# 40 30 HR = 0,84 p<0,001 HR = 0,84 p<0,005 RRR = 16% 25 30 RRR = 16% 20 Morte o eventi cardiovascolari maggiori (%) Rischio cumulativo per tutti gli eventi coronarici (%) 20 15 I risultati dello studio IDEAL sono convergenti con quelli ottenuti nello studio PROVE IT L’endpoint composito secondario “tutti gli eventi coronarici” dello studio IDEAL(1) corrisponde all’endpoint primario dello studio PROVE IT(2). L’analisi comparata dei valori ottenuti nei due studi evidenzia la sovrapponibilità dei risultati ottenuti nei due studi sperimentali e quindi l’alto livello di coerenza. Referenze 1. Pedersen TR, Faergeman O, Kastelein JJP, et al, for the Incremental Decrease in End Points Through Aggressive Lipid Lowering (IDEAL) Study Group. High-dose atorvastatin vs usual-dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction. The IDEAL Study: a randomized controlled trial. JAMA. 2005;294:2437-2445. 2. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, et al, for the Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy–Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 Investigators. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504. 10 10 5 Pravastatina 40 mg Simvastatina 40 mg Atorvastatina 80 mg Atorvastatina 80 mg 1 2 3 4 5 6 12 18 24 30 Anni dopo la randomizzazione Mesi di follow-up *Tutte le coronaropatie = composto da eventi coronarici maggiori, rivascolarizzazione o ricovero per angina instabile. #Morte per tutte le cause, infarto, rivascolarizzazione, ricovero per angina instabile, ictus Riprodotta da: Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504. Riprodotta da: Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445.

Efficacia del trattamento combinato SIMVA 10-80 +Ezetimibe vs ATORVA 10-80 10/10 10 10/20 20 10/40 40 10/80 80 mg 34% 28% 50% 44% 56% 49% 59% 52% P< 0.05 P< 0.05 P< 0.05 P< 0.05 Riduzione LDL -60% Am J Cardiol 2004; 93:1487-94

Massima riduzione % di LDL ottenibile con alte dosi di statine o con l’associazione con Ezetimibe “Regola del 6%” Dose iniziale di statina X2 X4 X8 Alta dose Dose iniziale di statina + Ezetimibe 10 mg Associazione Informazione chiave: L’associazione dell’Ezetimibe 10 mg/die con una dose iniziale di statina può far ottenere la stessa riduzione di C-LDL ottenuta con la dose di statina raddoppiata per tre volte. Le curve dose-risposta per le statine stabilite dimostrano che ogni raddoppio della dose di statina riduce il C-LDL di un ulteriore 6%.34,35 L’associazione dell’Ezetimibe 10 mg/die con la dose iniziale di statina ha ridotto il C-LDL in maniera efficace quanto la titolazione della statina alla dose massima raccomandata.17 Pertanto, questa associazione dell’ Ezetimibe con una statina come primo step può fornire un controllo lipidico facile ed efficace rispetto alla monoterpia con la statina somministrata ad un dosaggio per tre volte raddoppiato. 10 20 30 40 50 60 Riduzione % del C-LDL - 50% Stein E Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E11-E16.

Conclusioni “I vantaggi delle statine” Le statine possono ridurre di circa 50% i valori del c-LDL. Perciò il trattamento con statine può essere sufficiente per raggiungere i valori target di c-LDL proposti dalle attuali linee guida nei pazienti ad alto rischio con valori basali di c-LDL < 160mg/dl. I grandi trials mostrano sia in prevenzione primaria che secondaria una riduzione del RR di mortalità del 20-30%. Il ruolo delle statine potrebbe ancora evolversi in ragione delle loro PROPRIETA’ PLEIOTROPICHE