Professore Alcaro Stefano Studente Colicchia Simona UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI CATANZARO “MAGNA GRAECIA” SCUOLA DI SPECIALIZZAZIONE IN FARMACIA OSPEDALIERA Cattedra di Chimica Farmaceutica “I FARMACI ANTIMALARICI” Professore Alcaro Stefano Studente Colicchia Simona

La Malaria La malaria è al quarto posto tra le malattie infettive più diffuse al mondo. Causata da protozoi parassiti del genere Plasmodium, viene trasmessa all’uomo dalla puntura della zanzara femmina del genere Anopheles. I tipi di plasmodi che possono infettare l’uomo sono il P.malariae, il P.vivax, il P.ovale ed il P.falciparum.

Ciclo vitale del Plasmodium CICLO ASESSUATO Stadio eso-eritrocitario Stadio eritrocitario CICLO SESSUATO

FARMACI ANTIMALARICI Schizonticidi tissutali Schizonticidi ematici Gametocidi Sporontocidi

Schizonticidi tissutali Primachina Cloroguanide

Schizonticidi ematici Ad azione rapida Chinino Clorochina Meflochina Alofantrina Artemisina Ad azione lenta Pirimetamina Cloroguanide Sulfamidici

Gametocidi Clorochina e Chinino Primachina

Sporontocidi Primachina Cloroguanide

Schema terapeutico per la chemioprofilassi Schema terapeutico per il trattamento Clorochina fosfato (infezione da P.falciparum Clorochina-sensibile, P.malariae, P.vivax, P.ovale) Clorochina fosfato e cloridrato Meflochina Doxiciclina Clorochina+Cloroguanide Clorochina+Pirimetamina+Sulfadoxin (infezione da P.falciparum Clorochina-resistenti) Chinino+Tetraciclina Chinino+Pirimetamina+Sulfadoxina Chinino+Doxiciclina Alofantrina

DERIVATI AMINOCHINOLINICI ANTIMETABOLITI ANTIBIOTICI DERIVATI DELL’ARTEMISINA

Chinino Il chinino è il principale alcaloide della corteccia della pianta di china. Nel 1820 Pelletier e Caventou isolarono il chinino e la cinconina. Nel 1945 avvenne la prima sintesi del chinino Della miscela di 20 alcaloidi contenuti nella china, i più importanti sono due coppie di isomeri ottici: chinino-chinidina e cinconidina-cinconina..

Presenza di 4 atomi di C asimmetrici e quindi di 16 isomeri ottici. La differenza tra i composti è imputabile ai centri di asimmetria in 8 e 9. I centri 8 e 9 sono SR nel chinino ed RS nella chinidina (eritro). Nei 9-epimeri sono 8S-9S nell’epichinino e 8R-9R nell’epichinidina (treo).

I composti “eritro” sono più attivi contro il Plasmodium rispetto ai loro epimeri. La minore azione antimalarica è dovuta alla formazione di un legame-H tra l’N-1 alifatico e l’adiacente O-12 (Oleksyn B.J. Et al,1992).

Meccanismo d’azione Inibizione dell’eme-polimerasi. Formazione di legami-H con la doppia elica del DNA.

Azione antimalarica Schizonticida ematico a rapida azione, efficace contro tutti e quattro i parassiti. Gametocida nei confronti di P.vivax e P. ovale Non ha effetto sugli sporozoiti.

Clorochina 4-aminochinolina valutata nel corso di un programma di ricerca durante la seconda guerra mondiale. Presenta la stessa catena laterale della chinacrina da cui differisce per il nucleo chinolinico al posto di quello acridinico e per la mancanza del metossile.

Un atomo di Cl in posizione 7 dell’anello chinolinico conferisce la massima attività antimalarica

Inibizione eme-polimerasi per legame dell’eme. Meccanismo d’azione Inibizione eme-polimerasi per legame dell’eme.

Recentemente è stato dimostrato che la Clorochina è in grado d’interagire con l’enzima lattato deidrogenasi del plasmodio. La capacità della Clorochina di legare sia l’eme che la lattatodeidrogenasi fa in modo che il farmaco sia tossico solo per il parassita (Read J.R. et al.,1999).

Azione antimalarica Molto efficace sulle forme eritrocitarie di P.vivax, P.ovale, P.malariae e sui ceppi di P.falciparum Clorochina-sensibili. Esercita attività contro i gametocidi di P.vivax, ovale e malariae. Non presenta azione sulle forme tissutali di P.vivax e P.ovale.

Lo sviluppo di resistenza nei confronti della clorochina ha portato allo sviluppo di composti analoghi tra cui la Ferroclorochina Ridurrebbe l’efflusso del farmaco attraverso la pompa di membrana,che ha una minore affinità per la Clorochina modificata (Pradines B et al, 2001).

Primachina Antimalarico 8-aminochinolinico sviluppato dal blu di metilene Presenta la stessa formula di struttura della Clorochina da cui differisce per la posizione della catena laterale.

Meccanismo d’azione Potrebbe essere convertita in composti elettrofili che funzionerebbero da mediatori ossidoriduttivi. Generazione di specie reattive dell’ossigeno che risultano essere tossiche per le cellule.

Azione antimalarica Distrugge gli stadi epatici tardivi e le forme tissutali latenti di P.vivax e P.ovale. Intensa azione gametocida su tutte le specie di Plasmodium.

Meflochina Derivato chinolin-metanolico del chinino. Esiste come miscela racemica di quattro isomeri ottici con potenza antimalarica analoga.

La Meflochina differisce dagli alcaloidi della chincona per la diversa sostituzione sull’anello chinolinico, per la presenza di un anello piperidinico al posto di quello chinuclidinico e per l’assenza del gruppo vinile. I centri chirali 8 e 9 del chinino sono stati conservati e sono identificati con C-11 e C-12.

Il gruppo aminico e idrossilico della Meflochina sono importanti per formare legami-H con i costituenti cellulari. La struttura preferenziale per la formazione di tali legami è quella in cui l’anello chinolinico e quello piperidinico formano un angolo compreso tra 68 e 77 gradi (Karle JM et Karle IL, 1991).

Meccanismo d’azione Induce rigonfiamento dei lisosomi del parassita. Non intercala il DNA. Non inibisce l’eme-polimerasi ma lega l’eme formando complessi tossici in grado di alterare le membrane dei parassiti e d’interagire con altri componenti del plasmodio.

Azione antimalarica Schizonticida ematico contro P.falciparum e P.vivax. Non è attiva sui gametocidi di P.falciparum e sulla fase epatica di P.vivax.

Alofantrina Appartiene alla classe dei metanoli fenantrenici. Contiene un atomo di C chirale a cui è legato un sistema aromatico, un gruppo idrossilico ed una catena alifatica contenente un gruppo amminico terziario.

Esiste una correlazione strutturale tra l’Alofantrina e gli alcaloidi della chincona. L’atomo di C chirale del composto levogiro ha la stessa configurazione di quello del Chinino Alofantrina levogira e Chinino sono meno cardiotossici rispetto ai loro enantiomeri destrogiri (Karle JM,1997).

Meccanismo d’azione Sembra che l’Alofantrina agisca analogamente a Chinino, Clorochina e Meflochina concentrandosi nel parassita e formando complessi tossici con l’eme, che determinano poi danneggiamento delle membrane.

Azione antimalarica Il composto racemico risulta attivo esclusivamente sullo stadio eritrocitario asessuato delle specie di Plasmodium. Non presenta alcuna azione sulle forme tissutali latenti di P.vivax né sui gametocidi.

Antimetaboliti

Nel Plasmodium esiste un solo enzima che ha funzione di DHFR e TS. La parte di enzima con attività folato-reduttasica è costituita dai residui da 1 a 228. La parte con attività timidilato-sintetasica è costituita dai residui da 323 a 608. I residui da 229 a 322 costituiscono una sequenza giunzionale.

Il residuo che forma legami-H con l’anello pteridinico del substrato è l’Asp-54. L’Asp-54 e l’anello pteridinico del DHF devono essere co-planari. Gli atomi di N e O della Ser-108 e l’Ala-16 legano il NADPH (Delfino RT et al, 2002).

Pirimetamina E’ una 2,4-diaminopirimidina Blocca la DHFR competendo con il NADPH per il sito attivo.

Cloroguanide Derivato biguanidico che deve la sua azione al suo metabolita triazinico ciclico (Cicloguanil). Esercita azione profilattica e soppressiva sugli sporozoiti di P-falciparum.

Artemisina E’ un endoperossido sesquiterpenico contenuto nel qinghao. L’azione antimalarica sembra dovuta all’endoperossido. Il Fe dell’eme è indispensabile per l’attività del composto (Hong YL et al., 1994).

(Posner et al., 1995 )

( Jefford et al., 1996)

L’attacco del Fe sull’endoperossido avviene preferenzialmente sull’O1 e in tale legame non è coinvolto l’O14.

Derivati 1,2,4,5-tetraossani Composti analoghi dell’Artemisina dotati di un gruppo perossido con spiccata attività antimalarica nei confronti di P.falciparum.

Il farmacoforo degli steroidi tetraossani è caratterizzato da due funzioni accettrici di legami-H e da una funzione idrofobica alifatica, che hanno una precisa dislocazione geometrica nell’ambito della struttura tridimensionale della molecola.

Conclusioni La comparsa di numerosi ceppi di Plasmodium resistenti rende necessario lo sviluppo di nuovi farmaci. Un approccio nuovo e promettente riguarda gli inibitori delle proteasi. Lo sviluppo di un vaccino antimalarico è reso difficile dall’esistenza dei diversi stadi di sviluppo del parassita, caratterizzati da meccanismi molecolari e biologici diversi e molto variabili.