Fattori prognostici nel melanoma e refertazione Anatomia Patologica e Citopatologia Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico S. Ambrogio, Gruppo S. Donato - Milano

Staging Staging is important to clinicians and researchers because it provides: a nomenclature of consistent terms and definitions based on prognosis; compartmentalization of patients into definable risk groups with regard to metastatic risk and survival rates; criteria for stratification and reporting results of clinical trials; a critical component for comparisons of treatment results among different centers; a valuable tool for clinical decision making. Balch CM et al. CA Cancer J Clin 2004; 54:131-149 Anatomia Patologica e Citopatologia Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico S. Ambrogio, Gruppo S. Donato - Milano

Staging system for melanoma Published by AJCC in 2001* Approved by Union International Contre le Cancer (UICC) World Health Organization (WHO) European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) 17.600 patients at 13 cancer centers Tumor (T), node (N) and metastasis (M) *Balch CM, Buzaid AC, Soong SJ et al. Final version of the American Joint Committee on Cancer staging for cutaneous melanoma. J Clin Oncol 2001;19:3635-3648 Anatomia Patologica e Citopatologia Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico S. Ambrogio, Gruppo S. Donato - Milano

TNM classification 2002 * Micrometastases are diagnosed after sentinel or elective lymphadenectomy. † Macrometastases are defined as clinically detectable nodal metastases confirmed by therapeutic lymphadenectomy or when nodal metastasis exhibits gross extracapsular extension. ‡ LDH Lactate dehydrogenase. Anatomia Patologica e Citopatologia Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico S. Ambrogio, Gruppo S. Donato - Milano

Follow-up data of 17.600 melanoma patients according to stage Balch CM et al. CA Cancer J Clin 2004; 54:131-149 Anatomia Patologica e Citopatologia Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico S. Ambrogio, Gruppo S. Donato - Milano

Follow-up data of 17.600 melanoma patients according to nodal status Balch CM et al. CA Cancer J Clin 2004; 54:131-149 Anatomia Patologica e Citopatologia Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico S. Ambrogio, Gruppo S. Donato - Milano

American Joint Committee of Cancer (AJCC) melanoma staging: summary of stages Stage I: Primary melanoma only ≤ 2 mm in thickness with ulceration, or ≤ 4 mm in thickness in the absence of ulceration Stage II: Primary melanoma only, but more advanced than stage I Stage III: Melanoma with regional metastasis (satellite, in transit metastasis and/or regional lymph node metastasis) in the absence of distant metastasis Stage IV: Distant metastasis Anatomia Patologica e Citopatologia Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico S. Ambrogio, Gruppo S. Donato - Milano

Stage and survival Anatomia Patologica e Citopatologia Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico S. Ambrogio, Gruppo S. Donato - Milano

T classification: the primary tumor Maximal thickness as measured histologically following Breslow’s rules The presence or absence of ulceration In thin melanomas: the deepest microanatomical level reached by the invading melanoma, according to Clark’s rules Anatomia Patologica e Citopatologia Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico S. Ambrogio, Gruppo S. Donato - Milano

T classification of the primary tumor: thickness Anatomia Patologica e Citopatologia Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico S. Ambrogio, Gruppo S. Donato - Milano

T classification of the primary tumor: thickness From the top of the granular layer to deepest invasive tumor cells / microsatellite Epidermal hyperplasia / extension to adnexa Thickness in tenths of a millimeter (e.g. 0.7 mm) Tangential sections / Frozen sections Exophytic or endophytic growth pattern Thin melanoma cannot be equated with early melanoma Regression Anatomia Patologica e Citopatologia Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico S. Ambrogio, Gruppo S. Donato - Milano

T classification of the primary tumor: ulceration Anatomia Patologica e Citopatologia Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico S. Ambrogio, Gruppo S. Donato - Milano

T classification of the primary tumor: ulceration On histological investigation Absence of intact epidermis overlying “a maior portion” of the melanoma (diameter) Artifactual or traumatic disruption of the epidermis (d.d.) Underestimation of the thickness Biologic significance Anatomia Patologica e Citopatologia Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico S. Ambrogio, Gruppo S. Donato - Milano

T classification of the primary tumor: level of invasion Level I – melanoma in situ Level II – invasion of papillary dermis Level III – filling of the papillary dermis by tumor Level IV – invasion “well into” the reticula dermis Level V – invasion of the subcutaneous tissues Anatomia Patologica e Citopatologia Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico S. Ambrogio, Gruppo S. Donato - Milano

T classification of the primary tumor: level of invasion Distinction not always straightforward II/III and III/IV observer variability Border between papillary and reticular dermis is indistinct or absent in some sites Fibrosis Invasion of reticular dermis without filling papillary dermis For each levels differences in thickness Anatomia Patologica e Citopatologia Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico S. Ambrogio, Gruppo S. Donato - Milano

T classification of the primary tumor Anatomia Patologica e Citopatologia Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico S. Ambrogio, Gruppo S. Donato - Milano

T classification of the primary tumor: Ki67 Gimotty, P.A., et al. Thin Primary Cutaneous Melanoma…. J Clin Oncol, 2004 Gimotty, P.A., et al. Biologic and Prognostic Significance of Ki67…. J. Clin. Oncol. 2005 Anatomia Patologica e Citopatologia Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico S. Ambrogio, Gruppo S. Donato - Milano

T classification of the primary tumor: mitotic index 0.3 mm Kesmodel, S.B. et al. Mitotic Rate as a Predictor in … Thin Melanomas. Ann. Surg. Oncol. 2005 Anatomia Patologica e Citopatologia Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico S. Ambrogio, Gruppo S. Donato - Milano

T classification of the primary tumor: TIL (brisk/non brisk/absent) Anatomia Patologica e Citopatologia Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico S. Ambrogio, Gruppo S. Donato - Milano

T classification of the primary tumor: TIL (brisk/non brisk/absent) Thickness (TIL) 0,0001 TIL (thickness) 0,03 *Adjustments in parentheses Clemente C et al. Cancer 1996; 77: 1303-10 Anatomia Patologica e Citopatologia Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico S. Ambrogio, Gruppo S. Donato - Milano

HGP - VGP Tumor type BRAF Melanoma RGP 1/9 VGP 8/8 Metastases 10/10 G T/A G G T G G T/A G Tumor type BRAF Melanoma RGP 1/9 VGP 8/8 Metastases 10/10 La Porta CA, Cardano R, Facchetti F, Presicce P, Rao S, Privitera E, Clemente C, Mihm MC Jr. BRAF V599E mutation occurs in Spitz and Reed naevi. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2006 20(9):1164-5. Anatomia Patologica e Citopatologia Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico S. Ambrogio, Gruppo S. Donato - Milano

Melanoma in regressione Anatomia Patologica e Citopatologia Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico S. Ambrogio, Gruppo S. Donato - Milano

TNM: linfonodi regionali pNx Lo stato dei linfonodi non può essere determinato pN0 Non evidenza di metastasi ai linfonodi regionali pN1 Localizzazione in 1 linfonodo regionale a. micrometastasi b. macrometastasi pN2 Localizzazione in 2-3 linfonodi regionali c. metastasi in transit e/o satellitosi senza linfonodi metastatici pN3 Localizzazione in 4 o più linfonodi regionali o pacchetto linfonodale o satellitosi/metastasi in transit o melanoma ulcerato e linfonodi/i metastatico/i Anatomia Patologica e Citopatologia Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico S. Ambrogio, Gruppo S. Donato - Milano

N classification: regional metastasis Regional lymph node metastases Micrometastases - tiny lymph node metastases that can only be detected by microscopic evaluation. Macrometastases – clinically apparent Microsatellites Satellites In-transit metastases Anatomia Patologica e Citopatologia Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico S. Ambrogio, Gruppo S. Donato - Milano

Classificazione morfologica S - classificazione S - I <0.30 S - II 0.31 - 1mm S - III > 1mm S = distanza dal margine interno della capsula DA. STARZ ET AL. SEMINARS IN ONCOLOGY 31: 357-361, 2004 Da: D.J. DEWAR ET AL. JCO. 22; 3345-3349, 2004 C. Clemente Anatomia Patologica e Citopatologia

Metastasi linfonodali Tipo metastasi  Cellule tumorali isolate  Metastasi: diametro massimo …………. mm Microstadiazione secondo Starz  SO (assenza di cellule tumorali)  SI (d ≤ 0,3 mm)  SII (d > 0,3mm - 1 mm)  SIII (d > 1 mm) Localizzazione microanatomica  Sottocapsulare secondo Dewar e Coll.  Combinata  Parenchimale  Multifocale  Estesa (diametro > 5 mm e/o estensione extracapsulare) Anatomia Patologica e Citopatologia Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico S. Ambrogio, Gruppo S. Donato - Milano

Characteristic of patients Overall survival at 60 months of 160 patients with positive sentinel nodes Characteristic of patients p Number of metastatic nodes (1,2,3,4 nodes) 0.0561 Number of deposits (1,2,3,>3 foci) 0.6634 Largest diameter of metastatic foci (single cells, <0.5,0.5-0.9,1-1.9,≥2 mm) 0.1303 Localization of metastatic foci (parenchimal sinus only, subcapsular sinus, intraparenchimal with or without subcapsular sinus) 0.1265 Extracapsular invasion (present, absent) 0.3102 Cascinelli N., et al. 2006 Anatomia Patologica e Citopatologia Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico S. Ambrogio, Gruppo S. Donato - Milano

Un linfonodo sentinella è considerato positivo quando si trova almeno una cellula di melanoma? Anatomia Patologica e Citopatologia Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico S. Ambrogio, Gruppo S. Donato - Milano

Patients with ITC in SNs have a significantly higher risk of melanoma-specific death than those with tumor-negative SNs. The 12% incidence of nonsentinel node metastasis is similar to rates reported for patients with more extensive SN involvement. Patients with ITC should be considered for CLND. (Scheri RP, Essner R, Turner RR, Ye X, Morton DL. : Ann Surg Oncol. 2007 Oct;14(10):2861).

N classification of regional metastasis: microsatellites Nest(s) of malignant melanocytes, >0.05 mm. in diameter in reticular dermis , Present in panniculus or vessels beneath the tumor mass but separated from it by normal tissue in the section in which the Breslow measurement made Microsatellites should be included in the thickness measurement Leon, P. Daly J.M. Synnestvedt, M. et al. The prognostic implications of microscopic satellites in patients with clinical stage I melanoma. Arch surg 126; 1461-1468, 1991 Anatomia Patologica e Citopatologia Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico S. Ambrogio, Gruppo S. Donato - Milano

Fattori prognostici morfologici nel melanoma primitivo: invasione vascolare 35.3% di sopravvivenza a 8 a. vs. 73.9% Ripresa di malattia a 10.2 mesi vs. 26.1 mesi (p<.001) Sopravvivenza globale 32.6 mesi vs. 54.2 mesi (p=.001) L’effetto sfavorevole sulla prognosi si mantiene anche in analisi multivariate Kashani-Sabet M, Sagebiel RW, Ferreira CM, Nosrati M, Miller JR 3rd. Vascular involvement in the prognosis of primary cutaneous melanoma. Arch Dermatol 137; 1169-1173, 2001 Anatomia Patologica e Citopatologia Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico S. Ambrogio, Gruppo S. Donato - Milano

Fattori prognostici morfologici nel melanoma primitivo: invasione neurale Riduzione, statisticamente significativa, della sopravvivenza nel melanoma desmoplastico Riduzione della sopravvivenza anche in altri tipi di melanomi Aumentata frequenza di recidive locali Baer SC, Schultz D, Synnestvedt M, Elder DE. Desmoplasia and neurotropism. Prognostic variables in patients with stage I melanoma.Cancer. 1995 Dec 1;76(11):2242-7. Anatomia Patologica e Citopatologia Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico S. Ambrogio, Gruppo S. Donato - Milano

N classification of regional metastasis: satellites Ten year survival: With satellites 37% Without satellites 65% Leon P, Daley JM, Synnetvedt M, et al. The prognostic Implications of microscopic satellites in patients with Clinical stage One melanoma. Arch of Surgery. 126(12)1461-8.1991 Harrist TJ, Rigel DS, Day CL Jr. et al: Microscopic satellites” are more highly associated with regional lymph node metastases than is primary melanoma thickness. Cancer. 53 (10)2183-7. 1984 Anatomia Patologica e Citopatologia Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico S. Ambrogio, Gruppo S. Donato - Milano

N classification of regional metastasis: in transit metastases Anatomia Patologica e Citopatologia Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico S. Ambrogio, Gruppo S. Donato - Milano

Differences Between the Previous Version (1997) and the Present Version (2002) of the Melanoma Staging System Anatomia Patologica e Citopatologia Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico S. Ambrogio, Gruppo S. Donato - Milano

M classification: distant metastasis Any T any N M1a Any T any N M1b Any T any N M1c Distant skin, subcutaneous, or nodal mets with normal LDH levels Lung mets with normal LDH All other visceral mets with normal LDH or any distant mets with elevated LDH Anatomia Patologica e Citopatologia Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico S. Ambrogio, Gruppo S. Donato - Milano

Survival curves of 1,158 patients with metastatic melanomas at distant sites subgrouped into three categoriesor sites: skin, subcutaneous tissue, or distant lymph nodes versus lung versus all other visceral sites. Balch CM et al. CA Cancer J Clin 2004; 54:131-149 Anatomia Patologica e Citopatologia Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico S. Ambrogio, Gruppo S. Donato - Milano

Fattori prognostici morfologici nelle metastasi a distanza (IV stadio) Sopravvivenza media a 6-7 mesi Sopravvivenza a 5 anni 6-7% Variabili: Numero delle sedi metastatiche Sede viscerale / non viscerale Intervallo libero e stadio prima della metastasi a distanza Resecabilità della localizzazione (unica) Dimensione della metastasi Anatomia Patologica e Citopatologia Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico S. Ambrogio, Gruppo S. Donato - Milano

Differences Between the Previous Version (1997) and the Present Version (2002) of the Melanoma Staging System Anatomia Patologica e Citopatologia Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico S. Ambrogio, Gruppo S. Donato - Milano

Biomarcatori del melanoma Chromosomal / DNA content markers Cell-cycle markers / regulators Anti-apoptosis / apoptosis markers Nuclear proteins and transcription factors Receptor tyrosine kinases Cell adhesion and motility molecules Extracellular degrading/proteolytic enzymes Immunoregulators/immune markers Angiogenesis and other growth factors Expression profiling technique for gene identification Anatomia Patologica e Citopatologia Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico S. Ambrogio, Gruppo S. Donato - Milano

Refertazione Istotipo (SSM,NM,LMM, ALM,MLM, ecc.) Fase orizzontale (fase verticale) Ulcerazione (valutazione microscopica) Livello: I (melanoma in situ/melanosi pre-maligna), II, III, IV Spessore: .. mm (è sufficiente un decimale) Infiltrati linfocitico intratumorale (TIL): brisk/non brisk/assente Infiltrato linfocitico peritumorale (opzionale) Mitosi per mm2 (<1, tra 1 e 6, > 6) Regressione Spessore dell’area di regressione se superiore allo spessore del melanoma Invasione vascolare Invasione peri-neurale Satellitosi microscopica Margini di resezione (distanza macroscopica) Nevo associato pTNM Anatomia Patologica e Citopatologia Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico S. Ambrogio, Gruppo S. Donato - Milano