PDE-In: dalla ricerca clinica alla pratica ambulatoriale Fulvio Colombo Direttore SSD Andrologia Policlinico S.Orsola Malpighi fulvio.colombo@aosp.bo.it 051- 636.2461

STRUTTURA degli INIBITORI della PDE-5 H C 3 O S Vardenafil (Levitra) N H C 3 O S Sildenafil (Viagra) N H O C 3 Tadalafil (Cialis) 3 MOLECOLE: efficaci sicure costi analoghi

1998  2010 12 anni di PDE5-In per la DE Che cosa è cambiato ? Evoluzione del costume (spinta mediatica) Emersione del problema Riconoscimento del ruolo dello Specialista Impulso alla ricerca di base  migliori conoscenze sui meccanismi d’azione  nuove indicazioni Dove stiamo andando ? Somministrazione cronica (problema situazionale  malattia) Nuove indicazioni (riabilitazione post-chirurgica, EP, problematiche relazionali, priapismo, DSF, LUTS ….)

I PDE5-I POSSONO ESSERE EFFICACI ANCHE IN ALTRE APPLICAZIONI? Lo Studio di Aversa et al è il primo studio randomizzato, placebo controllato che verifica l’efficacia di vardenafil 10 mg on demand vs placebo nel trattamento della EP-LL in uomini senza DE I risultati dimostrano che vardenafil 10 mg on demand rispetto al placebo migliora significativamente lo IELT riduce significativamente il PERT migliora significativamente il punteggio PEDT nei parametri controllo eiaculatorio, soddisfazione sessuale e stress

TEMPO DI ASSUNZIONE PRIMA DELL’ATTIVITA’ SESSUALE FARMACOLOGIA CLINICA FARMACO INIZIO D’AZIONE DURATA DELL’EFFETTO TEMPO DI ASSUNZIONE PRIMA DELL’ATTIVITA’ SESSUALE VARDENAFIL 10 min 5-7h (up to 12) 0,5 - 1 h SILDENAFIL 30 min 4-6 h (up to 12) 1 h TADALAFIL 20 min 24-36 h (up to 72) 0,5-1 h Raheem et al, Patient Preference and Adherence 2009

PDE-5-Inhibitors: Dose-Effect-Relationship % „Yes" Responses Efficacy of medium and low doses in relationship to the highest investigated dose according to GAQ* *GAQ – Global Assessment Question: „Has the treatment you have been taking over the past 4 weeks improved your erections?″ Efficacy of the highest investigated dose set to 100% 100 82.7 61.7 91.6 66.6 95 82.5 20 40 60 80 High Dose Medium Dose Low Dose Tadalafil Sildenafil Vardenafil 5, 10, 20 mg (Tadalafil), Brock et al. J Urol 2002; 168: 1332-1336 25, 50, 100 mg (Sildenafil), Goldstein et al. N Engl J Med 1998; May 14; 338 (20): 1397-404 5, 10 20 mg (Vardenafil), Porst et al. Int J Imp Res 2001;13 6

2° Princeton Consensus Conference - 2005 Grado di Rischio Categorie Raccomandazioni Asintomatico, <3 fattori di rischio per CAD escluso il sesso maschile Ipertensione controllata Lieve angina stabilizzata Rivascolarizzazione coronaria con esito positivo IMA pregresso (>6 settimane) non complicato Insufficienza valvolare lieve NYHA classe I Immediata ripresa di attività sessuale con controlli ogni 6-12 mesi Basso Visto l’elevato numero di uomini che assumono farmaci per la terapia della disfunzione erettile e la conseguente attenzione al fatto che l’attività sessuale possa innescare un evento cardiovascolare acuto, sono stati valutati i farmaci per la DE in funzione della loro tollerabilità cardiovascolare. A tale scopo sono state elaborate, già nel 1999, delle linee guida, basate su una Consensus di un panel di Esperti, per la gestione dei pazienti cardiaci relativamente alla loro attività sessuale e alla tollerabilità degli inibitori della PDE5 utilizzati per il trattamento della DE. Nel 2005 è stato pubblicato l’aggiornamento di queste linee guida (2° Princeton Consensus Conference) e, in base alla presenza di fattori di rischio cardiovascolare, i pazienti sono stati stratificati in tre fasce di rischio che prevedono uno specifico comportamento per quanto riguarda l’attività sessuale. Ad esempio i pazienti a basso rischio (coloro che sono asintomatici, presentano meno di 3 fattori di rischio cardiovascolare o una angina lieve e stabilizzata oppure che abbiano subito un infarto miocardico non complicato da più di 6 settimane o una rivascolarizzazione coronarica con esito positivo, ecc.) possono riprendere immediatamente l’attività sessuale con l’accortezza di sottoporsi a controllo cardiologico ogni 6-12 mesi. Kostis JB et al. Sexual dysfunction and cardiac risk (The Second Princeton Consensus Conference). Am J Cardiol 2005;96(2):313-321. Jackson G et al. The Second Princeton consensus on sexual dysfunction and cardiac risk: new guidelines for sexual medicine. J Sex Med 2006;3(1):28-36. Kostis JB et al. Am J Cardiol 2005; Jackson G et al. JSM 2006 7

2° Princeton Consensus Conference - 2005 Grado di Rischio Categorie Raccomandazioni Intermedio 3 fattori di rischio maggiori per CAD escluso il sesso maschile Moderata angina stabile Recente infarto (>2 ma <6 settimane) Presenza di aterosclerosi periferica senza apparente intressamento cardiaco NYHA classe II (Frazione di Eiezione <40%) Attività sessuale posticipata a test di secondo livello (Ecocardiogramma, test ergometrico) per riclassificare il paziente in basso o alto rischio Nei pazienti a rischio intermedio, cioè in coloro che presentano 3 o più fattori di rischio cardiovascolare o con una angina stabile moderata oppure che abbiano subito un infarto miocardico da meno di 6 settimane, l’attività sessuale andrebbe posticipata all’esecuzione di esami come l’ECG e il test ergometrico, per riclassificare il paziente come basso o alto rischio. Kostis JB et al. Sexual dysfunction and cardiac risk (The Second Princeton Consensus Conference). Am J Cardiol 2005;96(2):313-321. Jackson G et al. The Second Princeton consensus on sexual dysfunction and cardiac risk: new guidelines for sexual medicine. J Sex Med 2006;3(1):28-36. Kostis JB et al. Am J Cardiol 2005; Jackson G et al. JSM 2006 8

2° Princeton Consensus Conference - 2005 Grado di Rischio Categorie Raccomandazioni Alto Angina instabile o refrattaria Ipertensione non controllata Recente MI (<2 settimane) Aritmie refrattarie Cardiomiopatie Malattia valvolare moderata-severa (particolare stenosi aortica-gradiente sistolico > 40 mmHg) NYHA classe III-IV Attività sessuale posticipata alla stabilizzazione della cardiopatia di base Infine, i pazienti ad alto rischio, definito dalla presenza di angina instabile o refrattaria al trattamento, ipertensione non controllata, recente infarto miocardico (<2 settimane), aritmie, cardiomiopatie o malattie valvolari moderate/gravi, l’attività sessuale andrebbe posticipata al momento della stabilizzazione della cardiopatia di base. Altre evidenze emerse da questa seconda edizione della Consensus sono insite nel fatto che tutti i soggetti con DE asintomatica dal punto di vista cardiovascolare, andrebbero studiati per mettere in luce eventuali fenomeni ipertensivi, iperglicemici o dislipidemici. In questi casi l’intervento primario è basato sulle modificazioni dello stile di vita, in particolare il calo ponderale e l’aumentata attività fisica. Kostis JB et al. Sexual dysfunction and cardiac risk (The Second Princeton Consensus Conference). Am J Cardiol 2005;96(2):313-321. Jackson G et al. The Second Princeton consensus on sexual dysfunction and cardiac risk: new guidelines for sexual medicine. J Sex Med 2006;3(1):28-36. Kostis JB et al. Am J Cardiol 2005; Jackson G et al. JSM 2006 9

Endothelial Repair by Endothelial Progenitor Cells 10

Studio in aperto 26 pz con DE e con o senza fattori di rischio CV trattati con tadalafil 20 mg/3 volte a settimana 3 mesi 23 soggetti controlli: placebo Parametri Funzione Endoteliale: FMD, Conta delle EPC RISULTATI Al termine del trattamento rispetto al basale nel gruppo trattato con Tadalfil aumenta in modo significativo il numero delle EPC e migliora significativamente FMD. L’effetto è significativo sia nei pazienti con e/o senza fattori di rischio CV.

circulating EPCs (number/ml) circulating EPCs (number/ml), Effect of Vardenafil on the Number of Endothelial Progenitor Cells (EPCs) 4 h after intake of vardenafil 20 mg (single dose) significant increase of circulating EPCs In men with ED, the number of EPCs is reduced = Indicator of endothelial dysfunction 3500 1000 2500 2000 1500 3000 500 circulating EPCs (number/ml) circulating EPCs (number/ml), change per patient controls n=22 ED patients n=28 baseline 4 h after vardenafil n=10 Means (95% CI) 862.4 (728.6–996.2) 1903.5 (1655.8–2151.2) * Foresta et al. Int J Impot Res 2005; 17: 377-380 *p<0,001 EPCs = circulating Endothelial Progenitor Cells 12

ED patients, groupsaccording to IMT state Effect of Vardenafil on the Number of EPCs Dependent on Degree of Vascular Wall Damage Foresta et al. Eur Urol 2007; 51: 1411-1419 *p<0,01; **p<0,001 vs. control group controls n=25 Proportion EPCs/ml normal IMT n=24 plaque n=20 20 80 120 160 mild increase of IMT baseline 4 h after single dose of vardenafil 20 mg 40 60 100 140 ED patients, groupsaccording to IMT state * ** 68 ED patients with different degrees of vascular wall damage, 25 healthy subjects as control group EPCs = circulating Endothelial Progenitor Cells, IMT = Intima Media Thickness 13

L’effetto permane anche dopo 2 sett dall’interruzione della terapia Studio randomizzato, doppio cieco, cross over, 20 pz con DE e con o senza comorbilità associate trattati con T 20 mg on demand (OD)versus T 20 mg a giorni alterni (AD) Parametri di valutazione ET1, VCAM, ICAM, CRP,PSV, FMD, IMT CONCLUSIONI Tadalafil AD rispetto al basale migliora significativamente la funzione endoteliale e la funzione erettile (erezioni mattutine). L’effetto permane anche dopo 2 sett dall’interruzione della terapia Tadalafil OD rispetto al basale NON migliora significativamente la funzione endoteliale e la funzione erettile (erezioni mattutine) Non esiste una differenza significative tra i due bracci terapeutici.

Studio Randomizzato 32 pazienti con DE e con fattori di rischio CV, trattati con: Tad 20 mg giorni alterni (AD) o placebo per 4 settimane. Parametri di valutazione: FMD, Endotelina 1, NO. Le misure sono state eseguite al basale, alla fine del trattamento e dopo 2 settimane di follow up CONCLUSIONI La terapia cronica con Tad migliora significativamente i fattori di rischio cardiovascolare indipendentemente dal grado di DE. Il beneficio di questa terapia permane anche dopo due settimane dall’interruzione Per affermare l’effetto sono necessari studi più ampi.

Studio in doppio cieco, placebo controllato, cross over sildenafil 50 mg vs placebo. 10 volontari sani, in modello di ischemia riperfusione Paramentri FMD misurato 2 h dopo IR indotta. La misura è stata ripetuta dopo 7 giorni CONCLUSIONI Sildenafil rispetto al placebo migliora significativamente la protezione endoteliale. L’effetto sembra essere dovuto all’apertura dei canali del K ATP

236pz con DE Lieve-Moderata e Comorbilità associate Vardenafil Once A Day vs Vardenafil On Demand sia al termine della terapia, sia dopo un periodo di interruzione (dopo 4 settimane). Disegno dello studio: Studio Randomizzato, Placebo controllato, Doppio-Cieco, Multicentrico, 1. 12 wk V 10 mg /die + Placebo on demand N° pz 76 2. 24wk Vardenafil 10 mg/die + Placebo on demand N° pz 79 3. 24wk Vardenafil 10 mg on demand + Placebo daily - N°pz 74 Parametri IIEF-EF, SEP2, SEP3, SEP5 , TSS CONCLUSIONI Once-daily vardenafil did not produce greater sustained effects on EF than on-demand vardenafil in men with mild-to-moderate ED, suggesting that daily dosing of PDE5 inhibitors does not produce sustained clinical benefits beyond cessation of treatment above those observed with on-demand administration.

Studio Prospettico in aperto, 112 pazienti con DE Sildenafil 50 mg nightly vs Sildenafil 50-100 mg on demand 12 mesi + follow up 6 mesi Parametri: IIEF-EF; PSV CONLUSIONI Dopo 12 mesi Sildenafil nightly migliora la FE e l’effetto permane anche dopo il termine del trattamento I risultati di questo studio open label dovrebbero essere confermati da uno studio in doppio cieco, placebo controllato.

Tadalafil 20 mg on demand vs Tadalafil 20 mg 3v/sett. Studio multicentrico, randomizzato, cross over in aperto 1058 pazienti con DE Tadalafil 20 mg on demand vs Tadalafil 20 mg 3v/sett. Durata 5-6 settimane Dopo 1 sett di wash out cambio regime terapeutico per 5-6 sett Paramentri: IIEF-EF, SEP Risultati 59,1% dei pazienti ha preferito il regime on demand vs il 41,9% alle 3v/sett Entrambe i regimi erano efficaci anche se un aumento maggiore, ma non significativamnete diverso, dell’IIEF-EF e SEP è stato riscontrato nel gruppo 3v/sett CONCLUSIONI: Tadalafil è efficace e ben tollerato sia on demand sia 3 v/sett Al paziente dovrebbe essere data l’opzione di scegliere il miglior regime in accordo alle proprie esigenze

112 con DE moderata/severa tadalafil,daily vs tadalafil 10-20 mg daily doses per 12 sett. Parametri: IIEF-EF, SEP, GAQ CONCLUSIONI Tadalafil Daily (10/20 mg) era efficace e ben tollerato ed efficace nel recupero del 30% dei non responders

Studio multicentrico, randomizzato, doppio cieco, placebo controllato. 268 pz con DE Tad 5mg/die vs Tad 10mg/die vs Placebo 12 sett CONCLUSIONI Once-a-day Tadalafil 5 mg or 10 mg once a day è ben tollerato e migliora significativamente la FE in pz con DE

Dall’estensione di precedenti studi 234 pz con DE sono stati trattatti per 1 anno con Tad 5 mg/die e 238 pz con Tad 5mg/die per 2 anni CONCLUSIONI L’uso a lungo termine di Tad 5mg/die è risultato ben tollerato ed efficace : valida alternativa al corrente utilizzo on demand per gli uomini con DE

Pharmacokinetic differences should be obvious to consider a truly better option for patients. Patients must be aware of all treatment options since no ideal treatment exists and physicians must offer personalized medicine to their patients in the future. The development and adaptation of a patient-centered care model in sexual medicine will increase efficacy and safety of current and future treatments. Hatzimouratidis K, Hatzichristou DG Phosphodiesterase type 5 inhibitors: unmet needs. Curr Pharm Des. 2009;15(30):3476-85.