andrea ghidini ottonelli U. O. C. Cardiologia Osp andrea ghidini ottonelli U.O.C. Cardiologia Osp.Versilia, Lido di Camaiore (LU)

La Sindrome di Brugada 20 anni dopo… 2- A quasi vent’anni dalla presentazione del primo lavoro dei fratelli Brugada (8 casi nel mondo), la Sindrome rimane uno degli argomenti più intriganti della moderna cardiologia perché, nonostante il crescente numero di pazienti segnalati, rimangono ancora numerosi problemi insoluti. Ringraziando il Presidente dell’ANMCO Regionale Dott.Casolo per l’invito, last but not least, cercherò di non farvi rimpiangere il pomeriggio di festa con alcune considerazioni alla luce della nostra esperienza in Versilia. Congresso Regionale ANMCO 2011, Viareggio 7-8/10/11

Prevalenza Ecg tipo 1: 12\10.000 ab. I “NUMERI” della SdB: Prevalenza Ecg tipo 1: 12\10.000 ab. Prevalenza Ecg tipo 2: 58\10.000 ab. 3-(I “numeri” della SdB) Sebbene la SdB sia ancora inserita nell’elenco delle cosiddette Malattie Rare che sono 72 (di cui 17 di pertinenza cardiologica), i dati ufficiali della seconda Consensus Conference sono di ben altro tenore. Già la maggiore incidenza della sindrome, in rapporto alla prevalenza delle alterazioni elettrocardiografiche nella popolazione generale, rende l’idea della complessità del problema e delle difficoltà diagnostiche. L’incidenza della sindrome è maggiore della prevalenza dell’Ecg! Incidenza: 5-66 casi per 10.000 ab. Circulation 2005; 111 Febr.8 Congresso Regionale ANMCO 2011, Viareggio 7-8/10/11

Incidenza: 5-66 casi per 10.000 ab. ITALIA (57 milioni di ab.)=28.500-376.200 casi VERSILIA - ASL 12 (200.000 ab.)= 100-1320 casi 4- (incidenza) Prendendo spunto dai dati di incidenza del Consensus, ho perciò calcolato il numero di pazienti attesi nel nostro paese e in Versilia, nei 7 Comuni dell’ASL 12. Il numero dei pazienti di ogni Centro è sicuramente correlato all’attenzione nello screening e alla sua durata nel tempo. Su un totale di 133 pazienti seguiti, i 90 residenti nell’ASL 12 (stranieri compresi) mi confortano che la la nostra casistica, pur numerosa, è ancora molto inferiore ai dati epidemiologici di previsione. (Ottobre 2011) U.O. Cardiologia Versilia = 133 pazienti, di cui 90 residenti (compresi 7 stranieri) Congresso Regionale ANMCO 2011, Viareggio 7-8/10/11

5- (Ecg Consensus) L’ elevata incidenza di una sindrome apparentemente invisibile era intuibile già osservando la descrizione originale dei 3 tipi di alterazioni elettrocardiografiche contenuta nella prima Consensus Conference del 2002. Ricordo che solo il tipo 1 è diagnostico mentre gli altri 2 sono solo sospetti. Le date riportate in alto significano che questi tracciati, così diversi tra loro, sono stati registrati in momenti diversi nello stesso paziente, un giovane di 28 anni rianimato da morte improvvisa.

6- (ECG) Dato che la presenza di alterazioni spontanee di tipo 1 “a tenda” rimane il più importante criterio nella stratificazione del rischio di questi pazienti, differenze così marcate nell’arco di ore, se non di minuti come riportato in alto, rendono atto delle difficoltà di diagnosi e di classificazione. Questi sono ecg tratti dalla nostra casistica. Lido di Camaiore, 8 ottobre 2011

7- ( Variability) L’ estrema variabilità nel tempo delle alterazioni elettrocardiografiche può spiegare molte delle incongruenze nelle varie statistiche. In questo lavoro del 2009 sono stati analizzati quasi 1200 ecg di 89 pazienti con SdB portatori di ICD; ebbene oltre la metà dei tracciati era normale! Oltre il 96% dei pazienti con ecg di tipo 1 spontaneo ha dimostrato una transitoria normalizzazione del tracciato e solo un terzo dei tracciati era diagnostico; nonostante ciò il 18% dei pazienti ha avuto aritmie trattate dal device.

8- (Low prevalence) Che la diagnosi e la stratificazione del rischio siano particolarmente complesse lo si evince anche da questo recentissimo lavoro del 2011 che ha analizzato retrospettivamente 50 casi di morte improvvisa giovanile attribuita alla sindrome di Brugada per la presenza di almeno 1 familiare di primo grado affetto e l’esclusione di altre patologie. Solo il 20% dei pazienti aveva avuto episodi sincopali nell’anamnesi e solo in un caso era dimostrabile la presenza di alterazioni di tipo 1 spontanee. Il 68% dei pazienti deceduti per morte improvvisa non aveva alcun criterio di indicazione all’impianto di un ICD. Le conclusioni di questo articolo sono condivisibili: se il follow-up dei nostri pazienti appare favorevole e apparentemente benigno, in tutti i casi di morte improvvisa (3 pazienti) o rianimata attribuibili alla Sindrome di Brugada, la diagnosi è avvenuta sempre retrospettivamente, dopo che l’evento era già successo.

9- (Pardini) E’ il caso di questo giovane asintomatico di 40 anni, e con un unico ecg normale, cui si è giunti alla diagnosi di presunta SdB sulla base della spiccata familiarità sia per morte improvvisa che per la Sindrome, in assenza di ogni altro rilievo basato su un riscontro diagnostico molto accurato, eseguito in collaborazione con l’Università di Padova. I familiari, del tutto inconsapevoli della esistenza di una patologia familiare, hanno costituito una associazione no-profit che ora è molto attiva in Versilia nella prevenzione della morte improvvisa attraverso lo screening cardiologico, l’insegnamento delle manovre rianimatorie e la diffusione capillare dei DAE sul territorio.

La prognosi e la stratificazione del rischio del soggetto asintomatico Mentre sono chiare e tassative le indicazioni all’impianto di ICD in prevenzione secondaria, le indicazioni in prevenzione primaria sono molto più sofferte e dibattute. La probabilità di eventi nel follow-up in questi pazienti asintomatici è drammaticamente crollata dal 27% indicato inizialmente, nel 1998, dai fratelli Brugada all’1% circa degli ultimi lavori, a fronte dell’oltre 30% di eventi avversi per scariche inappropriate, dislocazione o frattura dei cateteri o infezioni della tasca pettorale in coloro che sono stati preventinamente impiantati con ICD. In letteratura è riportato che in questi individui asintomatici per ogni scarica appropriata del device ne vengono erogate 4 in modo inappropriato. 0,8% (European Heart Journal (2007):28,2196)

“1 strike and you’re out!” risk: (Non così elevato come immaginavamo ma non così basso come speravamo…) 8:10 ratio of deadly to nonlethal events 11- (1 strike) Nella Sindrome di Brugada il primo evento, pur molto raro, si dimostra però letale in 8 casi su 10 (one strike and you are out!). Questo ha giustificato un approccio terapeutico molto aggressivo con il ricorso all’impianto profilattico di un ICD in pazienti spesso molto giovani e quindi con particolari problematiche legate all’età. Aggressive approach with widespread use of prophylactic ICD and intolerably high rates of complication among young patients

Una scelta condivisa!! G Ital Cardiol 2010; 11 (Suppl 2) 12- (Dubbi) Le incertezze nella gestione dei pazienti con SdB sono state recentemente recepite dalla Società Italiana di Cardiologia che ha indetto una propria Consensus Conference, in cui, molto curiosamente, la sindrome viene diffusamente descritta nel titolo senza essere citata direttamente. La particolarità di questo interessante documento risiede nella parte riguardante la comunicazione con il paziente. Gli esperti italiani raccomandano un diverso approccio, meno aggressivo, attraverso il dialogo e la condivisione con il paziente del percorso diagnostico e delle scelte terapeutiche. Una scelta condivisa!! G Ital Cardiol 2010; 11 (Suppl 2)

ETEROGENEITA’ GENETICA Stesso gene > Malattie diverse Stessa Malattia > Geni diversi Penetranza Variabile (fenotipica) Espressività Variabile (genotipica) Correlazione Genotipo\Fenotipo incostante e variabile Fenomeno dell’Overlapping 13- (Eterogeneità genetica) Le DIFFICOLTA’ DIAGNOSTICHE E PROGNOSTICHE NON SONO CHE IL RIFLESSO DELLA COMPLESSITA’ GENETICA DELLE COSIDETTE “CANALOPATIE” nelle quali mutazioni alleliche dello stesso gene producono malattie diverse, come avviene con il gene SCN5A del cromosoma 3 che è alla base di alcune forme sia della SdB che del tipo 3 della sindrome del QT lungo. Inoltre la stessa malattia è dovuta a geni diversi: se l’alterazione del gene SCN5A è presente solo nel 20-30% dei casi, è evidente che le restanti forme della malattia sono dovute ad alterazioni di altri geni. La penetranza variabile indica l’ampio spettro di possibilità per lo stesso tipo di mutazione, che comprende individui sintomatici con ecg tipo 1 spontaneo sia asintomatici che manifestano le alterazioni solo in risposta allo stimolo farmacologico La variabilità riguarda anche l’espressione della malattia, con la possibile assenza di alterazioni fenotipiche (cioè elettrocardiografiche) in pazienti portatori della mutazione genetica e viceversa. Congresso Regionale ANMCO 2011, Viareggio 7-8/10/11

(Early Repolarization?) OVERLAPPING Lenegre F.A. F.V. idiopatica (Early Repolarization?) Sindrome di Brugada SQT 14-(Overlapping) Esiste inoltre il fenomeno dell’overlapping per il quale la sindrome di brugada in taluni casi manifesta evidenti analogie e sovrapposizioni con altre patologie simili. Inizialmente la Sindrome detta di Brugada fu descritta da Martini e Nava come una variante della Displasia Aritmogena del V.D. In particolare sono stati ipotizzati diversi elementi in comune con la fibrillazione ventricolare idiopatica, così definita per l’assenza di una precisa correlazione elettrocardiografica con la SdB. ARVD LQT Congresso Regionale ANMCO 2011, Viareggio 7-8/10/11

(A): FENOTIPO (Ecg di tipo 1) (B): GENOTIPO (substrato aritmico) Sindrome di Brugada Solo A= Brugada “asintomatici” Solo B= Brugada? F.V.idiopatica? 15- io stesso ipotizzai, nel 2005, una POSSIBILE DISTINZIONE GENETICA TRA LE ALTERAZIONI PROPRIE DELL’ECG E LA SUSCETTIBILITA’ ALLE ARITMIE. Mentre nella vera sindrome conclamata sono presenti entrambe le caratteristiche (fenotipo + genotipo), sono ipotizzabili forme fruste in cui sia mancante una delle due caratteristiche. in modo da avere da un lato una variante benigna, asintomatica, in cui è espresso pienamente il fenotipo in assenza di aritmie mentre dall’altra vi sono forme aritmiche maligne, sovrapponibili alla cosidetta F.V. idiopatica, in cui è apparentemente assente l’aspetto elettrocardiografico caratteristico della Sindrome di Brugada Ecg + SCN5A - Ecg – SCN5A + A+B= Brugada conclamati Ecg + ; SCN5A + Congresso Regionale ANMCO 2011, Viareggio 7-8/10/11

16- Ebbene Haisseguerre nel 2008 ha indicato nella Early Repolarization l’anello di congiunzione tra F.V. idiopatica e Sindrome di Brugada. Egli ha analizzato 206 soggetti rianimati da arresto cardiaco da fibrillazione ventricolare idiopatica, rilevando in questi pazienti la presenza di una ripolarizzazione precoce in misura nettamente maggiore (31%) rispetto a quella riscontrata nella popolazione di controllo (5%). Le alterazioni erano tipicamente espresse in sede inferiore o, più raramente, laterale (D1-aVL) in individui prevalentemente maschi, con una storia di sincope e di arresto cardiaco nel sonno . Tali dati sono stati confermati in successivi lavori di altri autori. L’anno successivo un ampio panel di autori, tra cui gli stessi fratelli Brugada, segnalava la presenza del pattern “early repolarization” a sede inferiore e laterale nell’11% di 280 pazienti con Sindrome di Brugada vs il 6% dei soggetti consanguinei ma non affetti dalla Sindrome. Da allora vi è stato un susseguirsi di segnalazioni che hanno condotto a delineare la nuova Sindrome della Ripolarizzazione Precoce.

Type 2: ER in inferolateral leads > MODERATE level of risk Altought BrS and ER differ with respect to the magnitude and lead location of abnormal J-wave manifestation, they represent a continuous spectrum of fenotipic expression termed J-wave syndromes. Type 1: ER in lateral precordial leads > LOW level of risk for arrhythmic events Type 2: ER in inferolateral leads > MODERATE level of risk Type 3: ER in inferior, lateral and right precordial leads > HIGHEST level of risk Type 4: ER in right precordial leads > Brugada syndrome 17-(Rationale) Le ANALOGIE tra la Sindrome di Brugada e la Early Repolarization Syndrome sono apparse così evidenti da indurre Antzelevitch a unificarle coniando un nuovo termine: le Sindromi dell’onda J. Tralasciando le forme acquisite, legate essenzialmente all’ischemia e all’ipotermia, la classificazione comprende 4 tipi: Il tipo 1, a basso rischio di eventi aritmici, è quello presente nelle derivazioni precordiali sinistre, classicamente noto come ripolarizzazione precoce di tipo giovanile frequente negli sportivi. Il tipo 2, a rischio moderato, è l’aspetto descritto da Haisseguerre nelle derivazioni inferiori e laterali alte. Il tipo 3, a rischio più elevato, è la presenza della ripolarizzazione precoce in pressochè tutte le derivazioni mentre il tipo 4, nelle derivazioni precordiali destre, è identificabile con quella che è attualmente definita come Sindrome di Brugada.

18-(E.R-) La ripolarizzazione ventricolare inizia dove termina la depolarizzazione in un punto, detto J, che normalmente non eccede la durata di 10 millisecondi e corrisponde nell’ECG alla brusca transizione tra il complesso QRS ed il segmento ST sull’isoelettrica. Le alterazioni dell’onda J, rilevabili anche in corso di ischemia, ipercalcemia, ipotermia e in vari disturbi della conduzione intraventricolare, sono definite primitive o idiopatiche in assenza di qualsiasi alterazione strutturale cardiaca o di malattie sistemiche. Nella ripolarizzazione precoce possono avere 2 aspetti: lo SLURRING, l’ impastamento terminale del QRS e Il NOTCHING, caratterizzato un intaglio, una incisura alla fine del QRS.

e\o familiarità per morte improvvisa Unwitting victims of electrocardiography? SINDROME DELL’ONDA J NOTCHED Solo in presenza di manifestazioni cliniche riferibili ad aritmie (sincope o cardiopalmo) e\o familiarità per morte improvvisa SLURRED 19-(Sindrome dell’onda J) Sgombriamo subito il campo dagli equivoci per non creare delle inconsapevoli vittime dell’elettrocardiografia: la ripolarizzazione precoce è un aspetto comune che di per sé rimane normale anche se deve rappresentare un segnale di approfondimento della storia clinica del paziente. Il termine “sindrome” va riservato alla presenza di alterazioni della ripolarizzazione in associazione a manifestazioni cliniche riferibili a eventi aritmici, come la sincope, o a familiarità per morte improvvisa in soggetti altrimenti sani. Così come abbiamo dovuto cambiare le nostre convinzioni riguardo al segno di Brugada (altrimenti detto di Nava, Martini, Thiene), ora dobbiamo iniziare a considerare in modo differente le piccole alterazioni come queste, valutando il contesto in cui si sviluppano..

20- (Viareggio) Per concludere vi propongo un caso clinico legato alla morte improvvisa, nel sonno, di un uomo di 48 anni con una significativa storia familiare in quanto anche il padre, a 35 anni, ed uno zio paterno a 50 erano deceduti allo stesso modo. .

B. F. è deceduto nel settembre 2010 all’età di 48 aa B. F. è deceduto nel settembre 2010 all’età di 48 aa. di notte nel sonno, fumatore, esame autoptico non eseguito. In anamnesi solo un accesso in P.S. nel 2005 per dolore toracico atipico, trafittivo, da alcuni giorni. Sindrome di Brugada ??? Il padre, B. V., è deceduto il 9\1\1972 all’età di 35 anni di notte nel sonno (sportivo, modesto fumatore, nessun precedente degno di nota né terapie).   Un cugino di 1°grado, B. I., medico, fumatore, è deceduto nel 1974 all’età di 50 aa. per M.I. a riposo, nel sonno. 21-(BF) L’unico referto disponibile era un ecg registrato in Pronto Soccorso per un dolore toracico atipico. Non è stata eseguito un esame autoptico, che dovrebbe essere d’obbligo in questi casi, per escludere con certezza una eventuale cardiopatia ischemica ma. Le alterazioni presenti nelle derivazioni precordiali destre, pur non diagnostiche, erano compatibili con una possibile Sindrome di Brugada, a quel tempo asintomatica. La validazione dell’ipotesi di una eventuale cardiopatia congenita era percorribile solo con lo screening dei consanguinei attraverso il riscontro di alterazioni analoghe in un familiare. I risultati che vi mostro sono sconcertanti soprattutto alla luce degli eventuali provvedimenti terapeutici da intraprendere nei familiari.

SAECG negativo per potenziali tardivi; B. C. (14\08\1967), aa. 43, figlio di B.V. e fratello di B.F., asintomatico. Test da sforzo: 180 W., Fc.148, PA 170\80, DP 25330, sporadici BEV nel recupero a concordanza positiva, scomparsa durante sforzo dell’aspetto E.R.; SAECG negativo per potenziali tardivi; Test Ajmalina negativo; Ecg sec. Holter: 180 BEV tipo BBS nel sonno; Ecocardiogramma e MRI cardiaca nella norma. 22-(BC) Questi sono i risultati dello screening del fratello di 43 anni che con il figlio 24enne del probando, lo zio e i 3 nipoti sono stati sottoposti al protocollo di prevenzione in uso nel nostro Centro. L’ecg basale mostra un chiaro aspetto di early repolarization a sede inferiore che scompare con l’aumento della frequenza. Ecocardiogramma, risonanza magnetica, ecg ad alta definizione, e test all’ajmalina sono tutti risultati negativi. L’unico elemento di scarso rilievo è una sporadica extrasistolia tipo BBS, a riposo e di notte, non complicata. Come unico provvedimento terapeutico è stata iniziata una terapia betabloccante a basse dosi.

B.D. B.C. B.G.P. 23- Identici risultati sono stati ottenuti nei 6 familiari sottoposti a screening, tutti di sesso maschile, in buone condizioni generali, asintomatici con anamnesi negativa per sincope o cardiopalmo e senza alcuna terapia continuativa in atto. Tutti i soggetti presentano l’aspetto “early repolarization” nelle derivazioni inferiori (tipo 2 secondo Antzelevitch), uno anche in quelle laterali e nelle precordiali sinistre (tipo 3).

Famiglia B. ? ? Sindrome dell’Onda J 24- Questo è il quadro familiare in cui, a fianco dei 3 casi di morte improvvisa, cardiaca l’aspetto ad early repolarization è presente in tutti i 6 individui viventi di sesso maschile, in assenza di altre manifestazioni come la sincope. E’ auspicabile che quanto prima vengano individuate e sviluppate nuove tecnologie, metodologie e marcatori che ci aiutino ad identificare e differenziare la semplice early repolarization dalle Sindromi dell’Onda J. Sindrome dell’Onda J

It is clear that the vast majority of individuals with E. R It is clear that the vast majority of individuals with E.R. are at no or minimal risk for arrhythmic events and sudden cardiac arrest. Our challenge moving forward is to develop better risk stratification strategies and more effective treatments for the J-wave syndromes. 25- (Antzelevitch) E’ chiaro che la grande maggioranza degli individui con ER hanno un minimo od assente rischio di eventi aritmici e di arresto cardiaco improvviso. La nostra sfida è lo sviluppo di migliori strategie di stratificazione del rischio e trattamenti più efficaci per le sindromi dell’onda J . C. Antzelevitch, JACC 2011 57,15:1587

Grazie per l’attenzione! 26- Concludo con la consapevolezza che la mia relazione si presti ad alimentare perplessità e disorientamento ma coltivo la speranza di poter indicare in un prossimo futuro la giusta direzione da seguire. Grazie per l’attenzione!