La prevenzione del tumore del collo dell utero

Epidemiologia in Europa In Europa, ogni anno donne hanno il risultato di un Pap-test anormale sviluppano un cancro della cervice uterina muoiono di cancro della cervice uterina Nei paesi industrializzati è la seconda forma tumorale più diffusa tra le donne al di sotto dei 50 anni (dopo il tumore al seno)

Il carcinoma della cervice uterina in Italia In Italia, il cervicocarcinoma presenta unincidenza di circa nuovi casi lanno, al quinto posto come causa di tumore nella donna dopo colon, mammella, polmone, utero – Tasso di incidenza : 10-11/ donne. Mortalità: decessi lanno – Tasso di mortalità: 4/ donne – La sopravvivenza media a 5 anni dalla diagnosi è in leggero aumento in Italia 67%.

Tassi di incidenza e mortalità da carcinoma della cervice uterina per classi di età fonte: AIRT Working Group. Italian Cancer Figures - Report Incidence, mortality and estimates. Epidemiologia & Prevenzione. January-February 2006 (2).

Tumori della cervice uterina Carcinoma squamoso (esocervice) 85 % Adenocarcinoma (endocervice) 15 %

L incremento del ricorso al Pap-test come esame di screening ha permesso, negli ultimi anni, una drastica diminuzione della incidenza e mortalità da carcinoma del collo dellutero

La caratteristica principale di questo tumore rispetto agli altri dell'apparato genitale femminile (endometrio, ovaio, vagina, vulva) è che ne sono note con precisione cause fattori di rischio storia naturale

Un po di storia 1842 – Rigoni Stern dallo studio dei registri di morte della città di Verona dal 1760 al 1839 notò come i decessi per tumore dellutero avvenivano molto più frequentemente fra le donne sposate rispetto alle nubili ed alle monache. Veniva formulata così la prima ipotesi dellorigine infettiva del carcinoma del collo dell utero Lepidemiologia infatti indicava chiaramente un nesso con lattività sessuale. Lattività sessuale era la modalità di trasmissione dellagente causale.

Solo negli anni 70 si ebbe la conferma definitiva del ruolo del Papillomavirus tra gli altri agenti infettivi a trasmissione sessuale. Oggi il 99% delle lesioni esaminate risulta HPV positivo.

CAUSE Il carcinoma della cervice uterina è causato da un virus, il papillomavirus umano, HPV. E' un virus specie specifico di cui oggi sono noti circa 150 sierotipi differenti. Dei tipi conosciuti oggi è noto che solo alcuni, i cosiddetti ceppi ad alto rischio oncogeno ) sono in grado di determinare una trasformazione neoplastica delle cellule infettate, integrandosi nel DNA cellulare

Modalità di infezione da HPV Linfezione genitale da HPV è la più comune delle infezioni a trasmissione sessuale. La trasmissione può avvenire anche tramite contatto cutaneo nellarea genitale. Il rapporto sessuale non è necessario al fine del contagio. Il profilattico riduce il rischio ma non protegge completamente dallinfezione. McIntosh N. JHPIEGO strategy paper

Uninfezione molto diffusa Fino al 70-80% dei soggetti sessualmente attivi si infetta nel corso della vita con un virus HPV. Il rischio comincia col primo contatto sessuale e può perdurare per tutta la vita. La prevalenza è più alta nelle donne < 25 anni. L80-90% delle infezioni guarisce spontaneamente, mentre uninfezione persistente è la condizione necessaria per levoluzione a carcinoma. 1. Franco EL et al. CMAJ 2001; 164: 1017–25; 2. Hildesheim A et al. J Natl Cancer Inst 2001; 93: 315–8.

Incidenza età-specifica di CC e prevalenza di infezione HPV per età in Italia Referenze: AIRT 2006 e Ronco 2005 Peak 25 years Peak 49 years

basso rischio (6, 11, 42, 43, 44 ecc.) quasi mai associati a carcinomi invasivi della cervice medio rischio (35, 39, 51, 56, 59 ecc.) associati, ma non di frequente, con il carcinoma della cervice alto rischio (16, 18, 31, 33, 45, 52, 58 ecc.) frequentemente associati ai carcinomi della cervice HPV che infettano la cervice uterina

I tipi 16 e 18 di HPV sono identificati più frequentemente nei tumori cervicali 53.5% 70.7% 77.4% 80.3% 82.9% 85.2% 87.4% 88.8% Munoz N et al. Int J Cancer 2004; 111: 278–85. Casi di carcinoma della cervice attribuiti ai genotipi di HPV (%) Genotipo

Linfezione da HPV E la più comune delle infezioni a trasmissione sessuale e la trasmissione può avvenire anche tramite semplice contatto nellarea genitale. Il 50-80% dei soggetti sessualmente attivi si infetta nel corso della vita con un virus HPV. L80-90% delle infezioni sono transitorie, asintomatiche e guariscono spontaneamente. Linfezione persistente con HPV oncogeni è la condizione necessaria per levoluzione a carcinoma. Il DNA dellHPV è presente nel 99.7% dei carcinomi cervicali.

Papillomavirus Umano Piccolo virus con DNA a doppia elica della famiglia Papovaviridae Esistono circa 150 tipi di HPV ben caratterizzati Oltre 30 tipi infettano larea genitale Di essi circa 15 sono definiti ad alto rischio oncogeno Altri tipi danno origine a lesioni benigne quali i condilomi HPV in microscopia elettronica, circa 55 nm di diametro Il virus

Ceppi basso rischio condiloma Ceppi alto rischio displasia

Condiloma vulvare Displasia del collo

FATTORI DI RISCHIO PER IL CERVICOCARCINOMA Infezioni da HPV – in rapporto al tipo Rapporti sessuali entro un anno dal menarca Partners multipli Partner ad alto rischio Nessun esame di screening Basso livello socioeconomico Scarsa igiene personale Fumo di sigaretta Pap test con displasia moderata entro gli ultimi 5 anni Immunodepressione, HIV Contraccezione orale da giovane età Razza nera (comparata con la razza bianca) Fattori genetici

Risposta immune all HPV Lesposizione naturale ad infezioni virali produce una risposta immunologica di tipo anticorpale e cellulo- mediata, tuttavia: – LHPV non produce viremia, resta localizzato a livello epiteliale e mucosale Pertanto, infezioni pregresse da HPV oncogeni non necessariamente inducono immunità verso infezioni successive: – Il livello di protezione conferito dallinfezione naturale è variabile – Sono possibili le nuove infezioni perchè il contatto con un tipo di HPV non sempre induce livelli adeguati di anticorpi in grado di proteggere da infezioni successive.

LHPV è la causa necessaria per il carcinoma della cervice uterina Il ruolo causale delle infezioni da papillomavirus umano nel CCU è stato documentato oltre ogni ragionevole dubbio. LHPV è stato isolato nel 99,7% dei casi di carcinoma della cervice uterina nel mondo. Wallboomers JM et al. J Pathol 1999; 189: 12–9., Bosch FX et al. J Clin Pathol 2002; 55: 244–65 Lassociazione è stata dimostrata praticamente in tutti i casi di cervicocarcinoma nel mondo Xavier Bosch, Barcellona

Storia naturale dellinfezione da HPV Condilomi anogenitali Regressione 6, 11, altri tipi a basso rischio Trattamento infezioni HPV 16, 18, altri tipi ad alto rischio Cancro CIN II/CIN III Infezioni persistenti CIN I/CIN II Regressione CIN = neoplasia cervicale intraepiteliale CIN I (LSIL) Infezioni transitorie

Progressione della malattia Carcinoma invasivo Tempo Anni Mesi Epitelio normale Infezione da HPV; coilocitosi CIN I CIN II CIN III Progressione anni CIN I 57% CIN II 43% CIN III 32% Probabilità di regressione spontanea Lesioni squamose intra- epiteliali di basso grado (LSIL) Lesioni di alto grado (HSIL)

PROGRESSIONE E REGRESSIONE NATURALE DELLE LESIONI SQUAMOSE DA ISTOLOGIA CATEGORIAREGRESSIONEPERSISTENZA PROGRESSIONE A CIN 3 PROGRESSIONE A CA INVASIVO CIN 157%32%11%1% CIN 243%35%22%5% CIN 332%< 56%->12%

La lunghezza del tempo necessario per la attivazione dei meccanismi di difesa è legata in primo luogo al fatto che il virus "si nasconde" all'interno delle cellule epiteliali infettate rendendo difficile il suo riconoscimento da parte dei meccanismi di difesa immunitaria

Lo sviluppo di un tumore è un processo lento e, contrariamente a quanto in genere si pensa, non tutti i passaggi sono necessariamente irreversibili. Questo è particolarmente vero per lo sviluppo del carcinoma della cervice, in cui la regressione appare essere levenienza predominante. In circa la metà dei casi, linfezione da HPV regredisce spontaneamente nellarco di un anno e nell80% dei casi in due anni. In questo periodo può provocare delle caratteristiche anomalie cellulari a livello dellepitelio esfoliato dal collo dellutero

Solo una minoranza delle donne sviluppa uninfezione persistente e solo le donne con uninfezione persistente, possono, in casi ancora più rari, sviluppare lesioni precancerose dellepitelio cervicale, le CIN. Le ragioni di questa progressione sono ancora poco chiare: essa è comunque estremamente rara sotto i 30 anni di età. Maggiore è il grado di displasia (da CIN1 a CIN3), maggiore è la probabilità di progressione a carcinoma invasivo

Si stima infatti che la regressione di CIN3-carcinoma in situ (CIS) avvenga in circa il 30% dei casi sopra i 50 anni e fino al 70% dei casi nelle donne più giovani. Sono molto lunghi i tempi necessari per la progressione, stimati dai 4 ai 7 anni da displasia lieve a CIS e in almeno 10 anni da CIS a carcinoma invasivo. La probabilità di progressione e la velocità dipendono strettamente dal tipo di virus: il tipo 16 e 18 sono quelli a maggiore probabilità di progressione e velocità nella trasformazione neoplastica. La regressione

Fattori e cofattori di rischio per la persistenza dellinfezione da HPV Oncogeno

IL CARCINOMA DELLA CERVICE E LA CONSEGUENZA RARA DI UN INFEZIONE COMUNE

Ceppo HPV (oncogeno vs. basso rischio) Tipo dHPV: in quanto il rischio di evoluzione a lesioni precancerose è del 40% maggiore per l'HPV 16, 18 rispetto ad altri genotipi oncogeni Suscettibilità genetica (assetto genetico di un individuo) che predispone alla persistenza dell'infezione ad esempio per una risposta immunitaria non ottimale Fattori e cofattori di rischio per la persistenza dellinfezione da HPV oncogeno

L attività sessuale è il principale fattore di rischio per la contrazione dellinfezione da HPV. La misura dellattività sessuale è influenzata da diversi fattori: – età del primo rapporto : può essere associato a fattori causali (maggior ectopia cervicale durante ladolescenza) – numero dei partner sessuali Fattori e cofattori di rischio per la persistenza dellinfezione da HPV oncogeno

Tabagismo: – determina la presenza di metaboliti della nicotina nella mucosa della cervice uterina delle fumatrici – sopprime la risposta immunitaria – ha un effetto oncogeno diretto (la nicotina è un cancerogeno) Uso di contraccettivi orali – protratto per oltre 5 anni – i contraccettivi orali inducono delle alterazioni non fisiologiche del ciclo mestruale e delle alterazioni della cervice uterina in cui si insedia più facilmente l'infezione persistente da HPV Fattori e cofattori di rischio per la persistenza dellinfezione da HPV oncogeno

Soppressione immunitaria pazienti trapiantati in terapia immunosoppressiva soggetti HIV positivi Gravidanze multiple (parità) – il rischio di infezioni da HPV aumenta con il crescere del numero dei parti in quanto le lesioni traumatiche conseguenti il parto naturale predispongono all'infezione Infezioni sessualmente trasmesse (STD) – Facilitano la persistenza delle infezioni da HPV, probabilmente per linduzione di risposta infiammatoria della cervice uterina (per esempio, Clamidia e herpes simplex virus di tipo 2) Fattori e cofattori di rischio per la persistenza dellinfezione da HPV oncogeno

Risposta immune allHPV Lesposizione naturale ad infezioni virali produce una risposta immunologica di tipo anticorpale e cellulo- mediata, tuttavia: LHPV non produce viremia, resta localizzato a livello epiteliale e mucosale, quindi la risposta Ac naturale si mantiene bassa

Pertanto, infezioni pregresse da HPV oncogeni non necessariamente inducono immunità verso infezioni successive: Il livello di protezione conferito dallinfezione naturale è variabile Sono possibili le nuove infezioni perchè il contatto con un tipo di HPV non sempre induce livelli adeguati di anticorpi in grado di proteggere da infezioni successive.

Prevenzione del carcinoma della cervice uterina mediante vaccinazione anti-HPV

Struttura virus HPV 1. Capside 2. DNA doppio filamento 3. Capsomero 4. Nucleocapside 5. Virione Virus senza pericapside, dotato di genoma a DNA circolare a doppio filamento. Il capside è formato da 72 subunità detti capsomeri.

I tipi 16 e 18 di HPV sono identificati più frequentemente nei tumori cervicali 53.5% 70.7% 77.4% 80.3% 82.9% 85.2% 87.4% 88.8% Munoz N et al. Int J Cancer 2004; 111: 278–85. Casi di carcinoma della cervice attribuiti ai genotipi di HPV (%) Genotipo

I vaccini preventivi sono costituiti dalle proteine virali capsidiche dell'HPV-L1 in pratica capsidi senza DNA, strutturalmente ed antigenicamente identiche ai virioni naturali, tali da evocare una efficace risposta neutralizzante tipospecifica.

Proteina ricombinante L1 Composizione del vaccino anti-HPV Pentamero L1 Schema di HPV virus-like particles (VLPs) Autoassemblano in VLPs Assomiglia ad una particella virale Non infettante, assenza di DNA

Meccanismi di immunità adattativa (memoria lungo termine) T cell B cell Immunità cellulo-mediata Risposta umorale

Vaccini preventivi contro lHPV Gardasil Quadrivalente (16 / 18 / 6 / 11) Via i.m. in 3 dosi (0, 2 e 6 mesi) Cervarix Bivalente ( 16 / 18 ) Via i.m. in 3 dosi (0, 1 e 6 mesi)

GARDASIL

GARDASIL: INFORMAZIONI CLINICHE Prevenzione: 1. della displasia di alto grado del collo dellutero (CIN 2/3) e del carcinoma del collo dellutero HPV 16 e 18 correlati 2. delle lesioni anogenitali esterne (condilomi acuminati) HPV 6, 11 correlati

GARDASIL Prodotto da Merck con tecniche di ingegneria genetica (DNA ricombinante) basato su VLP L1 Prodotto su Saccharomyces cerevisiae Quadrivalente (tipi 16, 18, 6, 11) Adiuvante utilizzato: idrossido alluminio

Vaccino HPV-L1 16 / 18 / 11 / 6 Le indicazioni dellAICP (Advisory Committee on Immunization Practices) ne raccomandano luso per i seguenti soggetti: tutte le ragazze a anni ragazze tra i 13 e i 26 anni che non sono ancora state sottoposte a vaccinazione donne con Pap test patologici (CIN 1-2-3) e condilomi acuminati

AVVERTENZE SPECIALI Gardasil non ha mostrato di avere effetto terapeutico. La vaccinazione non sostituisce labituale screening del collo dellutero. Non vi sono dati circa limpiego di Gardasil in soggetti con una risposta immunitaria ridotta. La durata della protezione conferita non è attualmente nota, è stata osservata unefficacia protettiva prolungata per 5 anni dopo il completamento del ciclo delle 3 dosi.

Focalizzato sulla prevenzione del cancro della cervice uterina HPV oncogeni Nuovo sistema adiuvante AS04 (Al(OH)3 + MonoPhosphorylLypid A) Aumenta la risposta immune Basato sulleffetto combinato dellalluminio e MPL Vaccino anti-HPV CERVARIX

CERVARIX: INFORMAZIONI CLINICHE Prevenzione: 1. della displasia di alto grado del collo dellutero (CIN 2/3) e del carcinoma del collo dellutero HPV 16 e 18 correlati 2. delle lesioni displastiche di alto grado della vulva (VIN 2/3) HPV 16 e 18 correlati

Cervarix Prodotto da GSK con tecniche di ingegneria genetica (DNA ricombinante) basato su VLP L1 Bivalente (tipi 16, 18) Adiuvante: miscela di sali di alluminio e monofosforil-lipide A (MPL), che garantisce una persistenza di lungo termine degli anticorpi neutralizzanti

HPV 16HPV 18 Dopo infezione naturale mesi dopo vaccinazione Vaccino vs infezione naturale X 16X 11 CERVARIX IMMUNOGENICITA Levidenza di un titolo anticorpale più alto nelle pre- adolescenti vaccinate rispetto alle donne adulte vaccinate fa presupporre che ad una risposta immunitaria maggiore corrisponda una protezione per un periodo più lungo.

CERVARIX Sicurezza molto comuni: - reazioni nel sito di iniezione (1/10)- cefalea - mialgia comuni: - sintomi gastrointestinali (tra1/10 e 1/100)- prurito, rash cutaneo, orticaria - artralgia non comuni: - capogiri (tra1/100 e 1/1000) - infezione del tratto respiratorio superiore - indurimento, parestesie

Controindicazioni bambine di età <10 anni ipersensibilità a principi attivi ed eccipienti non esistono dati sullutilizzo di Cervarix in individui immunodepressi o HIV+

Confronto immunogenicità CERVARIXGARDASIL AntigeneMese% SPGMT% SPGMT Rapporto GMT HPV HPV 18699,268693, Sieropositività (definita da un titolo di Ac neutralizzanti > 40 ED) Studio Einstein, Baron et al. Human Vaccines ; ottobre 2009

Positività per Ac neutralizzanti nelle secrezioni cervico vaginali CERVARIXGARDASIL AntigeneMese% pos. HPV 16Basale00 795,889,5 HPV 18Basale13 789,640 Studio Einstein, Baron et al. Human Vaccines ; ottobre ARRUOLATE

REATTOGENICITA SINTOMOCERVARIXGARDASIL Dolore qualsiasi92,971,6 grado 317,43,4 Rossore qualsiasi44,325,6 >50 mm0,60,0 Gonfiore qualsiasi36,521,8 >50mm1,00,6

SINTOMOCERVARIXGARDASIL Artralgia Affaticamento Febbre Gastrointestinali Cefalea Mialgia Rash Orticaria Sintomi generali

VACCINAZIONE HPV I rischi da evitare False attese sugli effetti del vaccino Falsa sicurezza verso altre infezioni sessualmente trasmesse Minore adesione allo screening mediante Pap-test

Sicurezza buon profilo di sicurezza Immunogenicità elevata immunogenicità con tassi di siero- conversione >98% per tutti i tipi di HPV target Efficacia elevata efficacia nel prevenire le infezioni dei genitali esterni, le VIN2-3 e le CIN 2-3 HPV 16 e 18 correlate

I vaccini sono efficaci? Nelle donne che non hanno ancora contratto linfezione il vaccino si è dimostrato molto efficace (90-100%) nel prevenire le lesioni preinvasive di alto grado (CIN2/3) dovute ai virus 16/18. Nelle donne che hanno iniziato ad avere i rapporti sessuali e di cui non si conosce lo stato dinfezione, lefficacia si abbassa al 40%, risultato di una non efficacia protettiva contro le infezioni già in atto.

La vaccinazione anti HPV è sicura ed efficace nel prevenire le lesioni precancerose, ladenocarcinoma in situ, il carcinoma della cervice invasivo in ragazze e donne di età inferiore a 26 anni. Linee guida Soc. Ital. di Virologia

I vaccini sono efficaci? Lefficacia del 90 – 100 % è nei confronti dei virus 16 e 18 che sono responsabili di più del 70% dei tumori della cervice. Rimane quindi una parte di tumori dovuta ad altri tipi contro cui il vaccino non può fare nulla.

I vaccini sono efficaci? Inoltre il vaccino non accelera limmunizzazione delle donne già infettate prima della vaccinazione. Possiede un valore preventivo e non terapeutico. Dovrebbe quindi essere somministrato prima della potenziale esposizione agli HPV attraverso i contatti sessuali

A chi è proposta la vaccinazione Gratuitamente, a tutte le ragazze nel corso del 12° e del 18° anno di vita A tutte le altre donne entro i 26 anni, pagando un ticket per dose somministrata.

A quale età è consigliato fare il vaccino? Quello che sappiamo è che per sfruttare la sua efficacia profilattica il vaccino va fatto prima di avere il primo rapporto sessuale. Lunico modo per ottenere questo in una vaccinazione di massa è vaccinare ragazze allinizio delladolescenza. Per tale motivo in Italia il vaccino è consigliato ed è gratuito per le ragazze nel 12° anno di vita Le ragazze e le donne fino a 26 anni che hanno già avuto rapporti sessuali potranno avere un certo beneficio dal vaccino perché potranno essere protette da un tipo di virus diverso da quello che hanno contratto. Ma avranno un beneficio minore perché potrebbero avere o avere già avuto un'infezione con un tipo di HPV contenuto nel vaccino

Di fare lo screening: infatti in questa fascia di età il pap test fatto regolarmente ogni tre anni conferisce una protezione superiore a quella del vaccinosuperiore a quella del vaccino Che cosa possiamo consigliare a una donna sopra i 26 anni?

Assolutamente sì: anche le donne vaccinate dovranno essere sottoposte a screening, per il momento con il pap-test ogni tre anni a partire dai 25 anni di età. il vaccino copre solo due ceppi, responsabili del 70% dei cancri invasivi, mentre il Pap test triennale offre una protezione che può arrivare fino al 90%. Dunque fare solo il vaccino e non fare lo screening comporterebbe una falsa convinzione di sicurezza. Le donne vaccinate dovranno continuare a fare lo screening?

Citologia cervico vaginale o Pap test Svelare lesioni citologiche precursori di neoplasie cervicali

Pap test

Se il tumore della cervice è ben controllabile attraverso lo screening, perché allora si è pensato a un vaccino? Per le donne la prevenzione primaria (no infezione) è sicuramente meglio della prevenzione secondaria (diagnosi precoce e trattamento). Perché il pap test possa proteggere dal cancro della cervice, deve essere ripetuto ogni 3/5 anni. Non tutte le donne lo fanno: 35%-20% delle donne italiane non è coperto e proprio in queste donne si verifica la maggior parte dei cancri invasivi. In caso di pap test positivo bisogna percorrere un complesso iter di accertamenti che non tutte le donne completa: una parte consistente dei cancri in Italia si verifica in donne con un pap test anormale e accertamenti non completati.

Il vaccino è efficace anche nella prevenzione degli adenocarcinomi, per i quali lo screening offre una protezione limitata. Il vaccino protegge anche da altre rare forme di cancro (testa e collo, ano, vulva), che da sole non giustificano una campagna di vaccinazione, ma comunque costituiscono un vantaggio aggiuntivo. Se il tumore della cervice è ben controllabile attraverso lo screening, perché allora si è pensato a un vaccino?

Servizio Igiene Pubblica Maglie Dott.ssa M. Antonietta MOREA Tel Segreteria tel

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