Roberto Lorenzoni UO Malattie Cardiovascolari - Lucca STATINE E SINDROMI CORONARICHE ACUTE Evidenze per la scelta di un trattamento appropriato Roberto Lorenzoni UO Malattie Cardiovascolari - Lucca Lucca 6 ottobre 2007

Tasso di mortalità in ospedale nei 7 paesi più industrializzati per STEMI e UA/NSTEMI Come era prevedibile, viste le gravità relative di UA/NSTEMI e STEMI, il tasso di mortalità in ospedale, così come il tasso di eventi ricorrenti, sono molto più alti fra i pazienti con STEMI1 In generale, il tasso di mortalità in ospedale varia fra il 3% del Giappone e l' 8% del Regno Unito. Il tasso di mortalità intraospedaliero per i pazienti STEMI varia dal 6% del Giappone e dell'Italia al 12% del Regno Unito1 Reference: 1. Treatment Algorithms: Acute Coronary Syndromes. Datamonitor. 2003. Source: Datamonitor 2003.

Incidenza di morte, infarto, angina dopo 30 giorni da una SCA Il periodo post-SCA è associato a un tasso alto di eventi ricorrenti severi I dati mostrati in questa slide provengono dallo studio Efficacy and Safety of Subcutaneous Enoxaparin in Non-Q-wave Coronary Events (ESSENCE), che ha coinvolto 3171 pazienti in tutto il mondo con esordio recente di angina e IHD sottostante1 In questo studio l'incidenza dell'endpoint triplo (morte, IM, o angina) nei primi 30 giorni dopo l'evento indice varia dal 18,9% dei pazienti olandesi al 30,5% dei pazienti argentini1 Questi dati indicano la necessità di intervenire in maniera più aggressiva durante il primo periodo post-SCA Reference: 1. Fox KAA, Goodman S, Bigonzi F, et al, and the ESSENCE Trial Investigators. Inter-regional differences and outcome in unstable angina: analysis of the international ESSENCE trial. Eur Heart J. 2000;21:1433-1439. Fox KAA et al. Eur Heart J. 2000;21:1433-1439.

Statins administration in ACS in the context of other primary and secondary prevention trials Pre-clinical CHD Chronic CHD ACS … Primary prevention AFCAPS/TexCAPS WOSCOPS ASCOT-LLA CARDS Secondary prevention 4S  >6 mo CARE  3-20 mo LIPID  3-36 mo HPS Statins, or HMG-CoA reductase inhibitors, have been shown to reduce cardiovascular events in subjects with or at risk for coronary artery disease. Clinical benefit in trials with progressively lower baseline and achieved cholesterol levels has led to expanded indications for these medications. Despite robust and consistent results, questions remained about early initiation of statin therapy after acute coronary syndrome (ACS) and whether intensive therapy would result in a greater benefit. Until recently, few data were available on the optimal timing and intensity of initiation of statin therapy after ACS. Benefit gap: 1-2 yrs Treatment gap 

Early statins in ACS: What Evidence? Observational studies Stenestrand et al , 2001 (RIKS-HIA database) Aronow et al, 2001 (GUSTO-IIB+PURSUIT) Newby et al, 2002 (SYMPHONY) Fonarow et al, 2005 (NRMI-4) Lenderink et al, 2006 (Euro Heart Survey ACS) Small trials Large RCTs MIRACL (2001) A to Z (2004) PROVE-IT TIMI 22 (2004) Meta-analysis

Mortality with very early (<24 hrs) statin therapy in patients with ACS Euro Heart Survey 2001-01 (8.197 patients) HR 0.44 (95% CI 0.1-0.64) 7 HR 0.16 (95% CI 0.08-0.37) (n=1426) (n=6771)

MIRACL 1° studio statine nella fase acuta della SCA 4S (N=4444) CARE (N=4159) LIPID (N=9014) AVERT (N=341) MIRACL (N=3086) Lo studio MIRACL è stato il primo trial clinico randomizzato controllato a includere pazienti con SCA1 I pazienti eligibili sono stati assegnati casualmente a ricevere o atorvastatina 80 mg o il placebo corrispondente entro le prime 24-96 ore di ospedalizzazione per dolore o disturbo toracico che durasse almeno 15 minuti a riposo o durante esercizio fisico minimo1 Reference: 1. Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD, et al, for the MIRACL Study Investigators. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes. JAMA. 2001;285:1711-1718. 1 2 3 4 5 6 Tempo dell'evento coronarico indice Mesi dall'evento coronarico

MIRACL disegno dello studio Caratteristiche pazienti Uomini e donne 18 anni UA o AMI TC 270 mg/dL Escluse le rivascolarizzazioni coronariche pianificate/anticipate Atorvastatina 80 mg (n=1538) 3086 pazienti 24-96 ore (mediana 63 ore) Placebo (n=1548) Lo studio MIRACL, randomizzato, controllato con placebo, è stato disegnato per determinare se il trattamento con atorvastatina 80 mg, iniziato da 24 a 96 ore dopo un evento coronarico acuto, riduca la mortalità e gli eventi ischemici non fatali. I pazienti sono stati seguiti per 16 mesi1 Uomini e donne inclusi nello studio dovevano avere 18 anni, UA o AMI non Q, e livelli totali di colesterolo (TC) 270 mg/dL. In entrambi i gruppi, la media del colesterolo LDL alla baseline è stata di 124 mg/dL. UA è stata definita come dolore toracico o disturbo per almeno 15 minuti a riposo o sotto sforzo minimo nelle prime 24 ore dal ricovero ospedaliero. AMI non Q è stato diagnosticato sulla base dei livelli elevati di creatinina chinasi (ECK) o della banda della frazione del suo isoenzima (MB), o dall'aumento dei livelli di troponina superiore al doppio dell'ULN. I pazienti che avevano pianificato una rivascolarizzazione coronarica sono stati esclusi1 I pazienti sono stati seguiti per 16 settimane per valutare l'occorrenza dell'endpoint principale combinato (morte, AMI non fatale, arresto cardiaco con rianimazione, o ischemia del miocardio sintomatica ricorrente con ricovero)1 Reference: 1. Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD, et al. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes. JAMA. 2001;285:1711-1718. 16 settimane Endpoint principale di efficacia Composto di morte, AMI non fatale, arresto cardiaco con rianimazione, o ischemia del miocardio sintomatica ricorrente con ricovero Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285:1711-1718

MIRACL Eventi ischemici 20 15 10 5 16% RRR nell'endpoint triplo combinato Incidenza % Placebo n=1548 P=.048 Atorvastatina (80 mg) n=1538 Rispetto a placebo, atorvastatina 80 mg ha ridotto significativamente la ricorrenza di eventi ischemici in pazienti con SCA del 16% durante le 16 settimane di follow- up (P=.048)1 La riduzione maggiore del rischio si è verificata per l'ischemia sintomatica acuta con ri-ospedalizzazione (26%; P=.02)1 Reference: 1. Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD, et al. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes. JAMA. 2001;285:1711-1718. 4 8 12 16 Tempo dalla randomizzazione (settimane) Adapted from Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285:1711-1718

MIRACL Riduzione assoluta nel numero degli eventi rispetto alla riduzione raggiunta dopo circa 5 anni negli studi CARE e LIPID Il trattamento intensivo precoce a base di statina dopo sindrome coronarica acuta (SCA) è un mezzo efficace di riduzione dell'ictus. L'occorrenza dell'ictus fatale e non fatale sia dello studio Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL), studio di 16 settimane con atorvastatina 80 mg o placebo dopo ACS, sia del Cholesterol and Recurrent Events (CARE) e del Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID), studi di pravastatina 40 mg o placebo in pazienti con malattia aorto-coronarica stabile, è riportata sullo stesso asse. La riduzione assoluta dell'ictus raggiunta durante le 16 settimane di MIRACL è simile a quella raggiunta dopo circa 5anni di trattamento randomizzato negli ultimi due studi. Adapted from Schwartz GG et al. Am J. Cardiol. 2005; 96(Suppl.): 45F-53F

High-dose statins in ACS an intriguing hypothesis The early benefits of statin therapy are derived largely from the anti-inflammatory effects of the drugs The delayed benefits are lipid-modulated

Effetto pleiotropico delle statine Patobiologia dei meccanismi lipidici e non nella SCA EFFETTI IPOLIPEMIZZANTI (effetto lento/ritardato) EFFETTI NON IPOLIPEMIZZANTI (effetto precoce/rapido) Disfunzione/attivazione endoteliale inibitorio Statine Fegato Sintesi colesterolo epatico Infiammazione/ attivazione immunologica Infiammazione/ attivazione immunologica inibitorio Statine inibitorio inibitorio inibitorio Nelle slide che seguono analizzeremo in particolare le variazioni endoteliali e infiammatorie Rottura della placca/ occlusione trombotica trombo Nucleo lipidico Placca aterosclerotica ricca di lipidi Adapted from Ray KK et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1425-1433.

MIRACL sottoanalisi di valutazione dei livelli di CRP 12 11.5 11 10 8 CRP (mg/L) 6 4 -34%* 2.9 Nello studio MIRACL i pazienti con ACS sono stati assegnati casualmente a ricevere atorvastatina 80 mg o placebo fra le 24 e le 96 ore dall’ospedalizzazione. Confrontata con placebo, atorvastatina 80 mg ha ridotto significativamente (P=.048) la ricorrenza di eventi ischemici in pazienti con SCA del 16% durante le prime 16 settimane di terapia1 Confrontati con quelli alla baseline, i livelli di CRP sono diminuiti dell’83% nel gruppo atorvastatina e del 74% in quello placebo. All’endpoint dello studio, i livelli di CRP erano più bassi del 34% nei pazienti che avevano ricevuto atorvastatina 80 mg rispetto a quelli trattati con placebo2 References: 1. Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD, et al. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes. JAMA. 2001;285:1711-1718. 2. Kinlay S, Schwartz GG, Olsson AG, et al. High-dose atorvastatin enhances the decline in inflammatory markers in patients with acute coronary syndromes in the MIRACL study. Circulation. 2003;108:1560-1566. 1.9 2 Baseline 16 settimane Placebo Atorvastatina 80 mg (n=1548) (n=1538) *p<0.01 Adapted from Kinlay S et al. Circulation. 2003;108:1560-1566

Mesi dall'evento coronarico PROVE IT Riduzione aggressiva dei lipidi vs moderata nella fase acuta della SCA 4S (N=4444) CARE (N=4159) LIPID (N=9014) AVERT (N=341) MIRACL (N=3086) PROVE IT (N=4162) Lo studio PROVE IT ha messo a confronto i benefici clinici di un abbassamento intensivo dei lipidi ottenuto con atorvastatina 80 mg con quello moderato dovuto a pravastatina 40 mg1 I pazienti eligibili dovevano essere stati ricoverati per AMI o UA entro 10 giorni dalla randomizzazione1 Reference: 1. Cannon CP, McCabe CH, Belder R, et al. Design of the Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy (PROVE IT) —TIMI 22 trial. Am J Cardiol. 2002;89:860-861. 1 2 3 4 5 6 Tempo dell'evento coronarico indice Mesi dall'evento coronarico

PROVE IT disegno dello studio Caratteristiche pazienti Uomini e donne 18 anni Ricoverati con AMI o UA ad alto rischio TC 240 mg/dL Condizioni stabili, arruolati dopo PCI, se pianificato Atorvastatina 80 mg (n=2099) 4162 pazienti 10 giorni Pravastatina 40 mg (n=2063) Lo studio PROVE IT (realizzato con il contributo di Bristol-Myers Squibb e Sankyo) ha messo a confronto l'efficacia di una terapia intensiva a dose massiccia di atorvastatina (80 mg) con una terapia a dose standard di pravastatina (40 mg) nel ridurre l'incidenza di morte e di eventi coronarici maggiori in pazienti ricoverati per SCA (AMI con o senza sopraslivellamento del tratto ST o rischio elevato di UA) nel corso dei 10 giorni precedenti l'inizio dello studio. I pazienti per essere arruolati dovevano avere i livelli di TC 240 mg/dL ed essere in condizioni stabili dopo rivascolarizzazione percutanea, se pianificata. Il colesterolo LDL mediano alla baseline era di 106 mg/dL. I pazienti eligibili sono stati assegnati in maniera casuale a ricevere o una dose alta di atorvastatina (80 mg) o una dose standard di pravastatina (40 mg), e sono stati seguiti per un periodo che va dai 18 ai 36 mesi successivi. La misura di efficacia principale è stata l'intervallo di tempo dalla randomizzazione al primo evento cardiaco maggiore – morte per qualsiasi causa, IM, UA documentato che richiede riospedalizzazione, rivascolarizzazione e ictus1 Reference: 1. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, et al. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504. 18-36 mesi Endpoint principale di efficacia Composto di morte per qualsiasi causa, MI, UA documentato con ricovero, rivascolarizzazione, e ictus Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504

PROVE IT end point triplo combinato morte, IMA, recidiva di SCA Mese 6 fino a fine dello studio Randomizzazione a 30 giorni 5 28% RRR endpoint triplo combinato 6 12 18 24 P=.003 Mesi successivi alla randomizzazione Patients (%) 2 4 8 10 n=1752 n=1812 28% RRR endpoint triplo combinato 4 n=2063 P=.046 Pazienti (%) 3 n=2099 2 Ray et al hanno condotto un'analisi post hoc per valutare gli effetti precoci (30 giorni dalla randomizzazione) e tardivi (6-24 mesi) di una terapia intensiva (atorvastatina 80 mg) e di una moderata (pravastatina 40 mg) sull'endpoint triplo combinato di morte, MI, o riospedalizzazione per MI ricorrente1 L'endpoint combinato si è verificato nel 3.0% dei pazienti nel gruppo atorvastatina 80 mg vs 4.2% dei pazienti nel gruppo pravastatina 40 mg, con una RRR del 28% (P=.046). La curva di Kaplan-Meier ha iniziato a divergere approssimativamente dopo 15 giorni e il beneficio di una terapia intensiva con statina è iniziata ad essere significativa dopo 30 giorni1 Nei pazienti stabili (6 mesi dopo ACS), il trattamento con atorvastatina 80 mg è sfociato in un 28% di RRR all'endpoint triplo combinato in confronto a pravastatina 40 mg; 9.6% vs 13.1% (P=.003). I pazienti con LDL-C <125 mg/dL hanno avuto un significativo 24% di RRR nell'endpoint triplo combinato (P=.04)1 Quindi, la terapia intensiva precoce è efficace in pazienti che hanno avuto da poco un evento coronarico acuto. Anche i pazienti stabili hanno evidenziato, lungo un periodo di 24 mesi di follow up, una riduzione degli eventi clinici con una dose alta di atorvastatina. Gli autori suggeriscono che, in pazienti con SCA, la terapia intensiva a base di statina dovrebbe essere iniziata in ospedale e continuata a lungo termine 1 Reference: 1. Ray KK, Cannon CP, McCabe CH, et al, for the PROVE IT-TIMI 22 Investigators. Early and late benefits of high-dose atorvastatin in patients with acute coronary syndromes. Results from the Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy—Thrombolysis In Myocardial Infarction 22 (PROVE IT-TIMI 22) Trial. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1405-1410. 1 5 10 15 20 25 30 Giorni successivi alla randomizzazione Atorvastatina 80 mg Pravastatina 40 mg Adattato da Ray KK et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1405-1410

PROVE IT sottoanalisi: riduzione del colesterolo LDL Media finale LDL-C Prava 95 Atorva 62 120 100 Pravastatin 40mg 21% 80 LDL-C (mg/dL) 60 Atorvastatin 80mg 49%  40 P<0.001 20 <24h Rand. 30 gg 4 Mesi. 8 Mesi. 16 Mesi. finale

PROVE IT sottoanalisi: riduzione della PCR 100 CRP mediana (mg/L) 10 P<.001 Nello studio PROVE IT, i pazienti che erano stati ricoverati con ACS erano stati trattati o con atorvastatina 80 mg o pravastatina 40 mg entro 10 giorni dalla randomizzazione. I pazienti trattati con atorvastatina hanno avuto una riduzione degli eventi clinici ricorrenti già a partire dai primi 30 giorni di trattamento1 Alla randomizzazione, i pazienti in entrambi i gruppi di trattamento mostravano livelli mediani di CRP simili. Dopo 30 giorni di trattamento, tuttavia, atorvastatina 80 mg aveva abbassato i livelli di CRP in maniera significativamente superiore a pravastatina 40 mg (1.6 mg/L vs 2.3 mg/L; P<.001). Questo effetto è stato mantenuto per 4 mesi (1.3 mg/L vs 2.1 mg/L; P<.001) ed è durato fino al completamento dello studio (1.3 mg/L vs 2.1 mg/L; P<.001)2 References: 1. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, et al, for the Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy—Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 Investigators. Comparison of intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2004;350:1495- 1504. 2. Ridker PM, Cannon CP, Morrow D, et al, for the PROVE IT-TIMI 22 Investigators. C-reactive protein levels and outcomes after statin therapy. N Engl J Med. 2005;352:20-28. 2.1 mg/L 1.3 mg/L 1 Randomizzazione 30 giorni 120 giorni Fine dello studio Atorvastatina 80 mg Pravastatina 40 mg (n=1453) (n=1432) Adapted from Ridker PM et al. N Engl J Med. 2005;352:20-28.

PROVE IT sottoanalisi: riduzione di LDL e PCR 0.10 LDL-C >70 mg/dL, CRP >2 mg/L 0.08 LDL-C 70 mg/dL, CRP <2 mg/L LDL-C <70 mg/dL, CRP >2 mg/L 0.06 IM ricorrente o morte coronarica (%) LDL-C <70 mg/dL, CRP <2 mg/L 0.04 LDL-C <70 mg/dL, CRP <1mg/L I ricercatori dello studio PROVE IT hanno esaminato gli effetti di atorvastatina 80 mg e di pravastatina 40 mg e l’impatto della riduzione di LDL-C e CRP sul rischio di eventi CV ricorrenti in pazienti con ACS1 Per questa analisi, i pazienti sono stati stratificati a seconda del LDL-C (<70 mg/dL o ≥70 mg/dL) e CRP (<2 mg/L or ≥2 mg/L) per esaminare la relazione fra i livelli di LDL-C e di CRP e MI ricorrente o morte coronarica1 Meno del 3% delle variazioni nei livelli di CRP raggiunti è stata spiegato dalle variazioni raggiunte nei livelli di LDL-C. E' stata osservata una relazione lineare fra i livelli di LDL-C raggiunti dopo la terapia con statina e il rischio di MI ricorrenti o morte coronarica. Similmente, è stata osservata una relazione lineare fra i livelli di CRP raggiunti e il rischio di IM ricorrente o morte coronarica1 Questa slide mostra che, dei pazienti con livelli di LDL-C 70 mg/dL, quelli con livelli di CRP <2 mg/L avevano meno probabilità di avere Mi ricorrente o di morire per cause coronariche dei pazienti con CRP 2 mg/dL. I pazienti con LDL-C <70 mg/dL e CRP <2 mg/L erano a rischio inferiore di avere un evento ricorrente rispetto a quelli con LDL-C basso ma CRP 2 mg/L. I pazienti con LDL-C <70 mg/dL e CRP <1 mg/L avevano il rischio minore di eventi ricorrenti. In generale, i pazienti con livelli di CRP <2 mg/L avevano migliori esiti clinici di quelli che presentavano livelli più alti, indipendentemente dai livelli di LDL-C1 Reference: 1. Ridker PM, Cannon CP, Morrow D, et al. C-reactive protein levels and outcomes after statin therapy. N Engl J Med. 2005;352:20-28. 0.02 0.00 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 Follow-up (anni) Adapted from Ridker PM et al. N Engl J Med. 2005;352:20-28;

Tempo all'evento coronarico indice Mesi dall'evento coronarico PACT (Pravastatin in Acute Coronary Treatment) Pravastatina nelle prime 24 ore della SCA 4S (N=4444) CARE (N=4159) LIPID (N=9014) AVERT (N=341) MIRACL (N=3086) PROVE IT (N=4162) PACT (N=3408) Lo studio Pravastatin in Acute Coronary Treatment (PACT) ha esaminato gli effetti della somministrazione di pravastatina nelle prime 24 ore dall'esordio dei sintomi in pazienti con UA, NSTEMI, o STEMI1 Reference: 1. Thompson PL, Meredith I, Amerena J, et al. Effect of pravastatin compared with placebo initiated within 24 hours of onset of acute myocardial infarction or unstable angina: the Pravastatin in Acute Coronary Treatment (PACT) trial. Am Heart J. 2004;148:e2. 1 2 3 4 5 6 Tempo all'evento coronarico indice Mesi dall'evento coronarico

PACT: disegno dello studio Caratteristiche pazienti Uomini e donne con UA, NSTEMI, o STEMI Esclusi se in terapia con statina prima dell'evento, con rivascolarizzazione coronarica o trapianto cardiaco pianificato Pravastatina 20 mg or 40 mg (n=1710) 3408 pazienti 24 ore Placebo (n=1698) 4 settimane La popolazione dello studio PACT include pazienti con UA, NSTEMI, o STEMI. I pazienti che prendevano statine prima dell'evento indice o che avevano pianificato una rivascolarizzazione o un trapianto cardiaco sono stati esclusi dallo studio 1 I pazienti sono stati assegnati casualmente a 4 settimane di trattamento con pravastatina 20 mg o 40 mg (n=1710) o a placebo (n=1698) nelle prime 24 ore di esordio dei sintomi1 L'endpoint principale dello studio PACT era la combinazione di morte per qualsiasi causa, AMI (altro rispetto all'evento indice), e riammissione in ospedale per angina pectoris instabile (UAP) durante il primo mese dopo la randomizzazione1 Reference: 1. Thompson PL, Meredith I, Amerena J, et al. Effect of pravastatin compared with placebo initiated within 24 hours of onset of acute myocardial infarction or unstable angina: the Pravastatin in Acute Coronary Treatment (PACT) trial. Am Heart J. 2004;148:e2. Endpoint principale di efficacia Composto da morte per qualsiasi causa, AMI, e riammissione in ospedale con angina pectoris instabile (UAP) durante il primo mese dopo la randomizzazione

PACT risultati Morte, STEMI, NSTEMI % Placebo n=1698 6.4% RRR in endpoint combinato P=NS Pravastatina (40 mg) n=1710 L'endpoint principale combinato si è verificato in 199 (11.6%) pazienti del gruppo pravastatina e 211 (12.4%) del gruppo placebo. A 30 giorni, si è osservata una riduzione del rischio relativa nell'endpoint principale combinato del 6.4% in favore di pravastatina. Questa differenza non è significativa (P=.48)1 Sebbene pravastatina possa essere somministrata in sicurezza ai pazienti nelle prime 24 ore dal momento dell'esordio dei sintomi di AMI o UAP, la terapia di 30 giorni con pravastatina non è associata a una riduzione significativa del tasso degli eventi compresi nell'endpoint principale rispetto a placebo1 Reference: 1. Thompson PL, Meredith I, Amerena J, et al. Effect of pravastatin compared with placebo initiated within 24 hours of onset of acute myocardial infarction or unstable angina: the Pravastatin in Acute Coronary Treatment (PACT) trial. Am Heart J. 2004;148:e2. 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 Tempo dalla randomizzazione (mesi) Adattato da Thompson PL et al. Am Heart J. 2004;148:e2

Tempo all'evento coronarico indice Mesi dall'evento coronarico Studio A to Z Simvastatina trattamento moderato vs intensivo in pazienti con SCA 4S (N=4444) CARE (N=4159) LIPID (N=9014) AVERT (N=341) MIRACL (N=3086) PROVE IT (N=4162) PACT (N=3408) Phase Z of A to Z (N=4497) Nello studio Phase Z of the Aggrastat to Zocor (A to Z), i pazienti con NSTEMI o STEMI, le cui condizioni fossero state stabili per almeno 12 ore consecutive nel corso dei 5 giorni successivi all'esordio dei sintomi, sono stati assegnati casualmente a trattamento moderato o intensivo con simvastatina1 Reference: 1. de Lemos JA, Blazing MA, Wiviott SD, et al. Early intensive vs a delayed conservative simvastatin strategy in patients with acute coronary syndromes. JAMA. 2004;292:1307-1316. 1 2 3 4 5 6 Tempo all'evento coronarico indice Mesi dall'evento coronarico

Fase Z dello studio A to Z: disegno dello studio Caratteristiche pazienti 4497 pazienti Uomini e donne 21-80 anni ACS, MI TC 250 mg/dL Rispondenti ai criteri stabilità Almeno 1 fattore di alto rischio per CVD + aumento biomarker cardiaci Simvastatina 80 mg Simvastatina 40 mg (n=2265) Placebo (n=2232) Simvastatina 20 mg Lo fase A dello studio A to Z è un trial open-label di non inferiorità che mette a confronto enoxaparina ed eparina non frazionata in pazienti con NSTEMI che erano trattati con tirofiban e aspirina1 Questa slide mostra il disegno della fase Z dello studio A to Z. La fase Z è uno studio in doppio cieco disegnato per mettere a confronto l'inizio precoce di una terapia intensiva a base di statina con un inizio ritardato di una terapia meno intensiva in pazienti SCA1 I pazienti eligibili per lo studio avevano avuto NSTEMI o STEMI, livelli TC 250 mg/dL, ed erano stati stabilizzati durante la fase A del trial per almeno 12 ore consecutive durante i 5 giorni successivi all'esordio dei sintomi. In più, i pazienti avevano almeno 1 dei seguenti fattori di rischio elevato: età superiore ai 70 anni, diabete mellito, storia precedente di malattia aorto-coronarica (CAD), malattia arteriosa periferica o ictus, angina ricorrente o evidenze di ischemia del miocardio, o livelli serici elevati di CKMB o troponina. La mediana dei livelli LDL-C alla baseline era di 111 mg/dL nel gruppo placebo e 112 mg/dL nel gruppo simvastatina1 Durante la randomizzazione, i pazienti sono stati assegnati casualmente a ricevere simvastatina 40 mg per 1 mese seguita da 80 mg per il periodo successivo o placebo per 4 mesi seguito da simvastatina 20 mg per il periodo successivo. Il follow-up è stato di 6-24 mesi e l'endpoint principale è la combinazione di morte CV, IM non fatale, riammissione per ASC, e ictus1 Reference: 1. de Lemos JA, Blazing MA, Wiviott SD, et al. Early intensive vs a delayed conservative simvastatin strategy in patients with acute coronary syndromes. JAMA. 2004;292:1307-1316. 1 mese 4 mesi 24 mesi Endpoint principale di efficacia Composto di morte CV, MI non fatale, riammissione per ACS, e ictus de Lemos JA et al. JAMA. 2004;292:1307-1316.

Mesi dalla randomizzazione A to Z: risultati end point combinato morte, IMA ictus, recidiva di SCA 20 Placebo + simvastatina (20 mg) n=2232 % 11% RRR in endpoint combinato 15 Simvastatina (40 mg, 80 mg) n=2099 P=NS 10 Sebbene la terapia precoce di simvastatina ad alte dosi sia associata a una riduzione dell'11% nell'endpoint principale combinato rispetto al trattamento tardivo a bassa dose, la differenza fra i due regimi non è statisticamente significativa1 La curva di sopravvivenza di Kaplan-Meier per i due regimi non diverge fino a circa 4 mesi dall'inizio della terapia, suggerendo che l'inizio precoce della terapia intensiva con simvastatina non migliora gli esiti rispetto all'inizio tardivo di un regime moderato in pazienti che hanno SCA o IM e 1 fattore di rischio CV aggiuntivo1 Reference: 1. de Lemos JA, Blazing MA, Wiviott SD, et al. Early intensive vs a delayed conservative simvastatin strategy in patients with acute coronary syndromes. JAMA. 2004;292:1307-1316. 5 4 8 12 16 20 24 Mesi dalla randomizzazione

The IVUS coronary imaging technique Rotating transducer Normal coronary anatomy Assessment of atheroma by QCA is based on measurement of luminal stenosis. Thus, it has limited sensitivity for detecting atheroma that do not protrude into the lumen and may underestimate atherosclerotic burden (Nissen & Yock 2001). IVUS directly images the arterial wall, allowing tomographic assessment of lumen area, plaque size and composition (Nissen & Yock 2001). In patients with suspected CAD but with no angiographically documented atherosclerosis, IVUS frequently detects the presence of atheroma (Topol & Nissen 1995; Erbel et al 1996; Mintz et al 1995). In a study of 44 patients with suspected CAD but normal angiograms, IVUS detected atheroma in almost half the patients (Erbel et al 1996). References Erbel R et al. Value of intracoronary ultrasound and Doppler in the differentiation of angiographically normal coronary arteries: a prospective study in patients with angina pectoris. Eur Heart J 1996; 17: 880–889. Mintz GS et al. Atherosclerosis in angiographically “normal” coronary artery reference segments: an intravascular ultrasound study with clinical correlations. J Am Coll Cardiol 1995; 25: 1479–1485. Nissen SE, Yock P. Intravascular ultrasound: novel pathophysiological insights and current clinical applications. Circulation 2001; 103: 604–616. Topol EJ, Nissen SE. Our preoccupation with coronary luminology. The dissociation between clinical and angiographic findings in ischemic heart disease. Circulation 1995; 92: 2333–2342. Abbreviations IVUS=intravascular ultrasound; QCA=quantitative coronary angiography; CAD=coronary artery disease Images courtesy of Cleveland Clinic Intravascular Ultrasound Core Laboratory

ASTEROID –study design Patients CAD, undergoing coronary angiography Target coronary artery: ≤50% reduction in lumen diameter of ≥40 mm segment No cholesterol entry criteria ≥18 years Rosuvastatin 40 mg (n=349 evaluated serial IVUS examinations) Visit: Week: 1 –6 2 3 13 4 26 5 39 6 52 7 65 8 78 9 91 10 104 ASTEROID is an open-label, multicentre study evaluating the effect of rosuvastatin 40 mg treatment on atherosclerotic disease as measured by IVUS in CAD patients undergoing coronary angiography. The study included 507 patients who had a baseline IVUS examination from 53 centres worldwide. 349 patients had evaluable serial IVUS examinations. The target coronary artery must have ≤50% reduction in lumen diameter throughout a segment of at least 40 mm in length. This vessel may be designated the target vessel if it is accessible to the IVUS catheter and if it has not undergone prior PCI or CABG, has not sustained a MI, is not currently a candidate for intervention or a likely candidate for intervention over the next 104 weeks, and is not a bypass graft. The same vessel will be reassessed by IVUS after 104 weeks of treatment with rosuvastatin 40 mg. There are two primary endpoints:- (1) the nominal change (end of treatment minus baseline) in Percent Atheroma Volume (PAV) in the entire 30–80 mm segment of the coronary artery assessed. (2) the change in Total Atheroma Volume (TAV) in the most severely diseased 10 mm segment of the coronary artery The secondary endpoints were the change in TAV within the entire segment (determined by IVUS) and the percentage change in lipid and lipoprotein levels from baseline. Reference Nissen, SE, Nicholls S et al. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis. The ASTEROID trial. JAMA 2006;295 (13):1556-1565. Abbreviations CAD=coronary artery disease; PCI=percutaneous coronary intervention; IVUS=intravascular ultrasound; CABG=coronary artery bypass graft; TAV=total atheroma volume; PAV=percent atheroma volume; MLD=minimum lumen diameter Rosuvastatin 40 mg was used in the ASTEROID study. The 40 mg dose is the highest registered dose of rosuvastatin. Rosuvastatin should be used according to the prescribing information, which contains recommendations for initiating and titrating therapy according to the individual patient profile. In most countries, the usual recommended starting dose of rosuvastatin is 5 or 10 mg. Please consult local prescribing information for guidance on use of CRESTOR IVUS Eligibility assessment Lipids Lipids Tolerability Tolerability Lipids Tolerability Tolerability Tolerability IVUS Lipids Tolerability CAD=coronary artery disease; PCI=percutaneous coronary intervention; IVUS=intravascular ultrasound

Percentage change in LDL-C, HDL-C, TC & LDL-C/HDL-C ratio 30 * 20 15% 10 -10 Mean change from baseline (%) -20 -30 - 34% -40 * -50 - 53% The changes in atheroma volume observed were associated with a substantial decrease in LDL-C of 53% and an impressive increase in HDL-C of 15% Reference Nissen, SE, Nicholls S et al. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis. The ASTEROID trial. JAMA 2006;295 (13):1556-1565. Abbreviations LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol; HDL-C=high-density lipoprotein cholesterol; TC=total cholesterol -60 * - 59% * * p<0.001 Ref: Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565.

(Studio ASTEROID, JAMA 2006) progressione aterosclerosi coronarica (Studio ASTEROID, JAMA 2006) risultati a 2 anni Rosuva 40 mg 130 60 LDL Volume ateroma 15 10 5 - - 8.5% media totale stenosi critiche - 6.7% HDL 43 49

Conclusioni L’uso precoce di statine nella SCA migliora la prognosi Non tutte le statine riescono a migliorare la prognosi Risultati clinici con atorvastatina alte dosi Risultati morfologici con rosuvastatina alte dosi Il miglioramento della prognosi sembra legato oltre che alla riduzione delle LDL anche all’effetto antinfiammatorio delle statine