Relatore: Dott.ssa Francesca G. Martino U.O. Patologia Clinica “MDC RADIOLOGICI E REAZIONI AVVERSE” Problematiche cliniche nella prevenzione e terapia SIGNIFICATIVITA’DELLE ANALISI RICHIESTE PER LA SOMMINISTRAZIONE DEI MdC CREATINEMIA, AZOTEMIA, GLICEMIA, ELETTROFORESI PROTEICA, T3, T4: LA LEGGE PRESCRIVE … LA LETTERATURA CI DIMOSTRA! Relatore: Dott.ssa Francesca G. Martino U.O. Patologia Clinica

MdC I mezzi di contrasto (MdC) sono tra i prodotti farmaceutici di più largo impiego a livello mondiale: tale considerazione lascia chiaramente intendere il perché particolare attenzione al problema sia rivolta tanto dal Ministero della Salute e dall’ Industria, per la ricerca nel settore e per i costi, che dalla Società Italiana di Radiologia Medica, per le possibili reazioni avverse al farmaco e per la definizione di una prassi operativa che sia idonea, omogenea e condivisa.

MdC e REAZIONI AVVERSE La somministrazione parenterale di mezzi di contrasto (MdC) uroangiografico, può determinare eventi avversi, indesiderati o inattesi che possono essere distinti in :

Anafilattoidi (allergic-like) non dose-dipendenti, MdC e REAZIONI AVVERSE Anafilattoidi (allergic-like) non dose-dipendenti, imprevedibili, che possono indurre il rilascio d’istamina o di altri mediatori biologici come serotonina, prostaglandine, bradichinina, leucotrieni, adenosina ed endotelina, solitamente attivi nei fenomeni allergici.

MdC e REAZIONI AVVERSE Chemiotossiche, caratterizzate dall’essere dipendenti dalla dose e dalla concentrazione plasmatica del farmaco, perciò potenzialmente prevedibili. Sono influenzati dalle caratteristiche del MdC, come l’osmolalità, la viscosità, l’idrofilia.

MdC e CIN Tra le reazioni avverse chemiotossiche, la nefropatia indotta dalla somministrazione di MdC (contrast induced nephropathy, CIN ), e’ una complicanza responsabile di circa un terzo delle nefropatie acute in paziente ospedalizzati.

CONTRAST INDUCED NEPHROPATHY DEFINIZIONE Per nefropatia da contrasto (Contrast Induced Nephropathy : CIN ) si intende una condizione indotta dall’iniezione di MdC uro-angiografici è caratterizzata da un incremento della creatinina sierica superiore al 25% in termini relativi o, di più (0,5mg/dl) in termini assoluti, entro i 3 giorni successivi all’ iniezione del MdC, avendo escluso altre cause di incremento della creatinina. (Morcos 1999).

CIN DEFINIZIONE Nella maggior parte dei casi la funzionalità renale rimane depressa per un periodo variabile da 1 a 3 settimane e poi torna a valori basali; tuttavia l’aggravamento di una condizione preesistente è più frequente in pazienti con insufficienza renale già conclamata o latente con danno renale che può essere irreversibile e richiedere la dialisi a lungo termine.

CIN DEFINIZIONE In soggetti con funzionalità renale conservata, dopo iniezione di MdC si verifica, nella maggior parte dei casi, un asintomatico transitorio aumento della creatinina sierica che raggiunge un picco massimo intorno al 4°- 7° giorno dopo l’esame e poi torna gradualmente entro 2 - 3 settimane ai valori basali. In questo caso dal punto di vista clinico la CIN è asintomatica e solamente il monitoraggio della creatinemia può consentire di individuare le alterazioni della funzionalità renale. Un innalzamento persistente della creatinemia sierica, così come la progressione verso l’insufficienza renale, sono evenienze rare in soggetti senza preesistenti disfunzioni renali.

CIN DEFINIZIONE Al contrario, in pazienti con funzionalità renale compromessa già prima dell’iniezione di MdC, il rischio di sviluppare un danno renale irreversibile aumenta in maniera proporzionale alla severità del danno renale presistente e può rendersi necessaria anche dialisi a lungo termine.

CIN - PATOGENESI Il rene rappresenta un bersaglio privilegiato dei MdC poiché questi vengono eliminati completamente attraverso l’emuntorio renale mediante filtrazione glomerulare ; pertanto, la concentrazione del farmaco a livello tubulare, per il riassorbimento di acqua, arriva ad essere molto più elevata della concentrazione plasmatica. I principali meccanismi attraverso i quali si può manifestare la nefrotossicità ai MdC sono due, il danno vascolare e la tossicità diretta ( sia a livello glomerulare che tubulare ). La nefropatia da contrasto ha un’incidenza inferiore al 2% nella popolazione generale sana, sale al 5,5% nei pazienti affetti da insufficienza renale, fino a presentare un incidenza superiore al 50% in pazienti ad alto rischio.

CIN FATTORI DI RISCHIO I fattori di rischio favorenti le reazioni avverse da MdC sono riassumibili in: 1) Fattori di rischio correlati al paziente 2) Fattori di rischio correlati al mezzo di contrasto

CIN FATTORI DI RISCHIO 1) Fattori di rischio correlati al paziente Insufficienza renale cronica ( IRC) Diabete mellito associato a IRC Eta’ >75 L’insufficienza cardiaca congestizia Disidratazione Farmaci nefrotossici (FANS ,aminoglucosidi, cisplatino) Ipovolemia secondaria a scompenso cardiaco o sindrome nefrosica. Shoc/ ipotensione

FATTORI DI RISCHIO CORRELATI AL PAZIENTE Il singolo fattore di rischio più importante per lo sviluppo di CIN è l’IRC che da sola aumenta il rischio di 20 volte; i pazienti con IRC e diabete hanno il rischio più alto, e il 50% sviluppa CIN. I pazienti con normale funzione renale hanno un rischio di sviluppare CIN trascurabile anche se diabetici. L’incidenza di un aumento significativo dei valori di Cr (>1mg/dl ) aumenta con la coesistenza di più fattori di rischio : ad esempio in un paziente, con una Cr di 1,5-4mg/dl come unico Fdr, l’incidenza di CIN varia dal 4% all’11% ma aumenta sino al 40% in presenza di diabete, o disidratazione o studi radiologici ravvicinati (<72 ore) o grave scompenso cardiaco.

CIN FATTORI DI RISCHIO 2) Fattori di rischio correlati al mezzo di contrasto Alta osmolalità Un MdC ionico La viscosità del contrasto Il volume di MdC somministrato

FATTORI DI RISCHIO CORRELATI AL MdC I MdC disponibili commercialmente sono dei derivati triiodati del benzene. Essi sono classificati in base alla loro ionizzazione osmolalità e struttura. Nel 1990 sono stati messi in commercio preparati ( low-osmolality contrast agent, LOCA ) costituiti da un doppio anello benzenico, caratterizzati da una bassa osmolalità e notevole solubilità in acqua e che a dispetto della loro viscosità, presentano minore incidenza di CIN, di effetti collaterali come nausea e vomito, di reazioni allergic-like e di minore neurotossiticità rispetto ai MdC ionici.

FATTORI DI RISCHIO CORRELATI AL MdC I vantaggi citati possono essere attribuiti alle seguenti proprietà chimiche della molecola: E’ priva di cariche elettriche. Non contiene cationi di sodio o metilglucamina. E’ meglio schermata dalle catene laterali idrofiliche. Queste caratteristiche chimiche e, in particolare, la presenza di catene laterali idrofiliche, determinano una ridotta tendenza della molecola a legarsi alle proteine, a inibire gli enzimi e ad aderire alle membrane cellulari alterandone la funzione.

CIN PREVENZIONE DEL RISCHIO La strategia più corretta, al fine di ridurre l’incidenza di CIN, è sicuramente la prevenzione; a tale scopo sono presenti in letteratura numerosi studi sia sperimentali sia metanalisi, che analizzano il problema sia nell’identificazione dei fattori di rischio, sia nelle strategie d’intervento (idratazione, somministrazione di bicarbonato, teofillina o altri interventi farmacologici).

CIN PREVENZIONE DEL RISCHIO Dal punto di vista dei test di laboratorio, le indicazioni vanno nella direzione di identificare i pazienti a rischio, cioè gia’ affetti da nefropatie, diabetici.

GAMMOPATIE MONOCLONALI La presenza di paraproteine non è presente tra i fattori di rischio identificati. In realtà, in passato è stato rilevato che nei pazienti affetti da mieloma multiplo, soprattutto nelle forme secernenti proteina di Bence Jones, la somministrazione di MdC potesse causare la precipitazione di queste nel tubulo. L’evento potrebbe essere indotto dalla disidratazione e, forse, parzialmente anche da un effetto diretto del MdC sulle catene polipeptidiche.

GAMMOPATIE MONOCLONALI La bassa incidenza di nefropatia con i LOCA ha determinato l’opinione attuale che, nei pazienti con funzione renale conservata e con adeguata idratazione, il mieloma multiplo non rappresenti una controindicazione alla somministrazione del MdC e, quindi, ha perduto significato la ricerca nelle urine della proteina di Bence Jones .

GAMMOPATIE MONOCLONALI Nonostante quanto affermato, è frequente in Italia la richiesta al laboratorio di Patologia Clinica di esecuzione / refertazione urgente di elettroforesi delle sieroproteine o ricerca di proteinuria con catene leggere libere monoclonali (nota come ricerca proteina di Bence Jones) per pazienti che devono sottoporsi a indagine radiologica con MdC. La motivazione dell’esame di laboratorio dovrebbe essere “escludere fattori di rischio quali mieloma o macroglobulinemia di Waldestrom”.

GAMMOPATIE MONOCLONALI E’ diffuso il convincimento che esista una una normativa di legge che imponga l’esecuzione EF quale esame precontra-stografico e che il possesso di una elet-troforesi in cui non si osservino componenti monoclonali (CM) sia una condizione necessaria alla contrastografia e liberatoria per il medico radiologo.

I punti da considerare per affrontare in modo corretto il problema sono i seguenti:

1) Il primo caso clinico di insufficienza Renale Acuta (IRA) conseguente a somministrazione intravenosa di MdC per urografia documentato in letteratura medica risale al 1954.

CIN – Fattori di rischio Bartels ED Acute anuria following intravenous pyelography in a patient with myelomatosis Acta Med Scand 1954;150:297–302 Review di 7 casistiche di pazienti con mieloma (476 pt) ha indicato che i mdc non sono un fattore di rischio di sviluppo di IRA in questi pazienti Mc Carthy, Radiology 1992;183:519

2) Successivamente, in pazienti con Mieloma sono stati riportati altri casi di IRA dopo somministrazione di MdC per urografia : Gli studi retrospettivi su tali casi individuano come maggiori fattori di rischio : ipercalcemia, la disidratazione, l’infezione e l’uso di antibiotici nefrotossici, la proteinuria di Bence Jones, e non la somministrazione intravenosa di MdC, come precedentemente sospettato. In un paziente mielomatoso queste condizioni sono pertanto fattori di rischio di IRA da diagnosticare indipendentemente dalla somministrazione di MdC. Nella Macroglobulinemia di Waldenstrom l’iperviscosità plasmatica è responsabile di un danno renale preesistente l’infusione di MdC.

3) L’associazione tra somministrazione di mezzi di contrastografici ed eventi avversi, e gli sviluppi scientifici in tale settore, hanno sollecitato nel 1997 il Ministero della Sanita’ a emettere un’informativa di aggiornamento sulle norme prudenziali in caso di somministrazione di MdC (nota del Ministero della Sanità “nota 900 del 17.09.1997, con oggetto ”Mezzi di contrasto organoiodati e paramagnetici per via iniettiva”.

DISPOSIZIONI MINISTERIALI NOTA 900 DEL 17/09/1997 Tale informativa precisa che : “le norme prudenziali non vanno intese come ricorso acritico a vaste batterie di esami di laboratorio, ma come attenta analisi delle condizioni dei pazienti su base clinica e anamnestica” esemplificando le condizioni cliniche di “comprovato rischio allergico, gravi forme di insufficienza epatica o renale o cardiovascolare o di paraproteina di Waldenstrom o di mieloma multiplo” .

DISPOSIZIONI MINISTERIALI NOTA 900 DEL 17/09/1997 Tale informativa sposta il momento più importante per la prevenzione delle reazioni avverse da MdC dal generico accertamento clinico-laboratoristico alla preliminare valutazione clinico-anamnestica di ciascun paziente, di concerto tra Radiologo e Medico curante, con drastica riduzione, spesso eliminazione, di tutti gli inutili esami e prestazioni specialistiche eseguite prima dell’esame radiologico con MdC. L’ informativa continua specificando che il ricorso a test di laboratorio e procedure diagnostiche è indicato solo per definire il grado delle condizioni patologiche nei pazienti individuati come pazienti a rischio su base clinica e anamnestica.

4) Da queste osservazioni la Societa’ Italiana di Radiologia Medica (SIRM) nel 2000 e nel 2004, riportando la citata nota ministeriale, pubblicava un documento volto ad illustrare i principi basilari da conoscersi da parte degli utilizzatori di MdC.

Nonostante la chiarezza dell’informativa ministeriale e dei documenti SIRM, molte radiologie hanno conservato una strategia difensiva sul rischio contrastografico, consistente nella richiesta acritica e inappropriata di EF e/o proteinuria di Bence Jones, quasi come certificazione autorizzativa alla somministrazione di MdC. Questa strategia non può dimostrare che il radiologo abbia effettuato la corretta valutazione clinico-anamnestica col medico richiedente l’esame, ma piuttosto può far sospettare un’acritica certificazione autorizzativa sulla presa di visione di risultati analitici non necessariamente correttamente fondati

Questa strategia difensiva di autorizzare l’esame radiologico con MdC solo dopo l’esecuzione di un elettroforesi sieroproteica, finalizzata all’identificazione di un mieloma asintomatico, e’ inefficace nella maggior parte dei casi per la prevenzione di IRA post contrastografia. E da considerare, inoltre, che in una popolazione sana (asintomatica) la prevalenza di componenti monoclonali di incerto significato ( MGUS ), che non sono fattore di rischio per IRA da MdC, è relativamente elevata ( 3-7%) mentre la prevalenza di mieloma non diagnosticato e’ estremamente bassa ( incidenza annua 5/ 100.000)

La decisione di non utilizzare MdC, se non dopo l’esclusione della presenza di componenti monoclonali, ha importanti conseguenze per il paziente in quanto causa: allungamento dei tempi di ospedalizzazione. Limita le possibilità diagnostiche in regime di urgenza.

RICERCA COMPONENTI MONOCLONALI I test rapidi per la ricerca di componenti monoclonali, proposti dall’industria per coprire la domanda innaturale di questo segmento di mercato, sono notevolmente inaccurati dal punto di vista diagnostico ( es. dosaggio catene kappa lambda urine). Per identificare con appropriatezza le caratteristiche di monoclonalita’ di un’immunoglobulina o di un frammento di essa, e’ necessario eseguire un immunofissazione sia sierica che urinaria, la cui esecuzione rimane di relativa complessità e non espletabile in regime di urgenza. A conferma di tutto questo, nelle rassegne internazionali non si fa mai cenno a elettroforesi sierica e proteinuria di Bence Jones. Le perplessità avanzate sull’appropriatezza di queste richieste, non possono quindi, non fare evidenziare le ricadute che queste hanno sui costi per il Sistema Sanitario Nazionale.

QUALI ESAMI SONO NECESSARI PRIMA DELLA SOMMINISTRAZIONE DI MdC ? Considerando gli effettivi fattori di rischio identificabili con test di laboratorio per ridurre il rischio di reazioni avverse a somministrazione di mezzi contrastografici, la valutazione clinica-anamnestica dovrebbe essere sufficiente a identificare la presenza di diabete mellito; e’ comunque consigliabile, nei casi in cui si sospetta la malattia (poliuria, polidipsia, polifagia e dimagrimento, obesità) la misura della glicemia.

CREATININEMIA VFG La creatinemia è sicuramente uno strumento sufficientemente accurato, di costo contenuto ed eseguibile in regime di urgenza, per identicare i pazienti con insufficienza renale. La determinazione della velocità di filtrazione glomerulare (VFG) mediante l’equazione MDRD può fornire informazioni più accurate rispetto alla semplice determinazione della creatininemia ed identificare i pazienti nefropatici con livelli sierici di creatinina normali.

CISTATINA C La Cistatina C è ritenuta un marker sensibile della funzione renale, indipendentemente dal sesso e della massa muscolare, per cui la sua determinazione fornisce informazioni più accurate rispetto alla creatininemia. Vi è evidenza che l’incremento della Cistatina C sia un marcatore precoce e accurato della CIN. Al contrario, non sono disponibili dati sufficienti che ne giustificano l’uso come marcatore di rischio per CIN.

CREATINEMIA VFG Negli ultimi anni si e’ posta molta attenzione al problema della scarsa sensibilità della creatininemia come indicatore di malattia renale cronica (CKD), alla standardizzazione della sua misurazione e alla possibilità di introdurre nei referti la stima della velocità di filtrazione glomerulare. Un contributo in questo percorso è dato dal documento congiunto delle società scientifiche (SIBIoC, SIMEL e Società Italiana di Nefrologia) pubblicato su biochimica 2009 vol. 33 n. 2. che contiene raccomandazioni condivise.

….2009 DOCUMENTO SOCIETA’ DI MEDICINA DI LABORATORIO (SIBIOC E SIMEL) SOCIETA’ ITALIANA DI NEFROLOGIA (SIN) VALUTAZIONE DI LABORATORIO DELLA FUNZIONALITA’ RENALE Preparato da : Carmine Zoccali, Mario Plebani, Piero Cappelletti. Biochimica Clinica 2009 vol.33 n. 2

VALUTAZIONE DI LABORATORIO DELLA FUNZIONALITA’ RENALE La determinazione della creatinina sierica è richiesta per ottenere un indice della funzionalità del rene e in particolare della sua capacità filtrante. Purtroppo la creatinina nel sangue non è un indicatore precoce della perdita di funzionalità renale e presenta una serie di problemi: I reni hanno una riserva funzionale piuttosto ampia; questo significa che la creatininemia comincia a dare un segnale quando gran parte del rene (circa il 50%) è compromessa. La creatininemia non è quindi un marcatore precoce; La creatininemia è un parametro con basso indice di individualità; questo significa che ogni individuo ha una propria concentrazione di creatinina plasmatica, con variazioni molto piccole, ma ci possono essere ampie variazioni tra un individuo e un altro. Gli intervalli di riferimento sono perciò troppo ampi per la singola valutazione (ossia per un unico dato); La massa muscolare, l’apporto dietetico, differenze di sesso e razza rappresentano altre variabili “confondenti” il valore diagnostico dell’esame. Nonostante queste limitazioni, la determinazione della creatinina nel siero e della sua “clearance” è ampiamente utilizzata nella clinica anche per la scarsa praticabilità di utilizzo di marcatori esogeni (ad es. clearance delle iotalamato) o altri marcatori endogeni.

VALUTAZIONE DI LABORATORIO DELLA FUNZIONALITA’ RENALE Il programma educazionale per le malattie renali (NKDEP), per iniziativa del National Institutes of Health (NIH), e del National Institute of Diabetes and Kidney Diseases ha portato a raccomandare l’inserimento nel referto di laboratorio del valore di velocità di filtrazione glomerulare stimata (Estimated Glomerular Filtration Rate (eGFR) . La stima della Velocità di Filtrazione Glomerulare, mediante formule che tengono conto dell'età, del sesso, dell'etnia ed altro, tende a risolvere parte dei problemi che limitano il valore dell'informazione clinica della concen-trazione di creatinina nel siero. La formula ricavata dallo studio MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) propone un calcolo che, nella struttura più semplice a 4 parametri, consente una stima della GFR comparabile o anche migliore di altre formule, con il vantaggio di non richiedere alcuna misura antropometrica : eGFR (ml/min/1,73 m2) = 175 x {[Creatinina sierica (mg/dL oppure µmol/L/88.4)] -1.154 x {età (anni) -0.203 }x 0.742 se femmina e x 1.21 se afro-americano. Il coefficiente 175 si riferisce a metodi ricalibrati contro standard di riferimento internazionali, che sono oggi gli unici da utilizzare.

GFR La National Kidney Foudation ha anche classificato la severità delle nefropatie croniche (CKD) basandosi sul valore della GFR. Biochimica Clinica (2007) Riferibilità metrologica e validità della determinazioner della creatinina come indice di funzionalità renale Ilenia Infusino, Mauro PAnteghini

VALUTAZIONE DI LABORATORIO DELLA FUNZIONALITA’ RENALE Infatti, per l'uso della formula MDRD, esistono due problemi relativi al metodo di misura: I metodi in commercio possono produrre risultati molto diversi e per concentrazioni fisiologiche di creatinemia la sovrastima media, rispetto al metodo di riferimento (spettrometria di massa a diluizione isotopica, IDMS), può essere rilevante (10-20%); Esiste un'interferenza aspecifica di reazione con cromogeni pla-smatici (pseudo-creatinine), in particolare proteine, che possono determinare a basse concentrazioni di creatinina, una sovrastima fino al 15-25%. Questa interferenza interessa i metodi colorimetrici al picrato alcalino, e non nei metodi enzimatici. Le differenze di calibrazione possono e debbono essere ridotte mediante la ricalibrazione dei metodi di dosaggio della creatinina, al fine di ottenere metodi IDMS tracciabili. Per l'interferenza aspecifica, alcuni produttori hanno in-trodotto fattori di compensazione negativi. Questa strategia però si basa sul presupposto che l'interferenza da cromogeni non-creatininici sia costante tra i campioni, cosa non sempre vera.

VALUTAZIONE DI LABORATORIO DELLA FUNZIONALITA’ RENALE RACCOMANDAZIONI PRODOTTE DAL DOCUMENTO

REFERTARE la e-GFR La stima della velocità di filtrazione glomerulare è un'informazione clinica essenziale. Tuttavia l'eGFR deve essere refertata solo dai laboratori che determinino la creatinina con metodi di provata tracciabilità al metodo IDMS.

UTILIZZARE LA FORMULA MDRD; La stima della e-GFR, attraverso la formula MDRD, è uno strumento utile e validato per ottenere un indice della funzionalità del rene. E' la formula più semplice disponibile, non necessita di misure antropometriche e correla meglio di altre formule la velocità di filtrazione misurata.

VERIFICARE LA CALIBRAZIONE DEL METODO UTILIZZATO PER LA DETERMINAZIONE DELLA CREATININA-UTILIZZARE METODI IDMS TRACCIABILI La standardizzazione della misura della creatinina è fondamentale, per evitare errate classificazioni dei pazienti, specie utilizzando formule per eGFR. Obbligatoria è quindi la ricalibrazione e la tracciabilità delle calibrazioni con il metodo di riferimento (IDMS).

AL MOMENTO DI CAMBIARE METODO SCEGLIERE UN METODO ENZIMATICO I metodi enzimatici presentano una migliore correlazione con il metodo di riferimento e non hanno interferenze aspecifiche. Nel momento di sostituzione di un metodo per la misura della creatinina, sono da preferire.

LIMITAZIONI DELL’eGFR L’eGFR non è applicabile nelle donne in gravidanza, nei soggetti defedati e/o affetti da patologie multiple. In questi casi, è necessario determinare la clearance della creatinina. Devono essere anche esclusi dal calcolo soggetti di età <18 anni e >75 anni.

MARCATORI BIOCHIMICI DI DANNO RENALE ACUTO In questi ultimi anni la ricerca di nuovi biomarcatori di AKI si e’ orientata sulla valutazione di marcatori sia plasmatici (cistatina C NGAL) che urinari (NGAL,IL18, KIM=1). Gli studi finora effettuati ci permettono di ipotizzare che grazie a questi nuovi marcatori sarà possibile identificare più precocemente l’inizio del danno, predire la prognosi dei pazienti e la mortalità, e distinguere tra i diversi tipi di AKI. Sarà quindi forse possibile in futuro predisporre una sorta di profilo di esami per predire in modo rapido e precoce quale potrebbe essere l’andamento clinico del paziente, come è oggi possibile per la stratificazione del rischio di pazienti affetti da sindrome coronarica acuta.

MARCATORI BIOCHIMICI DI DANNO RENALE ACUTO Un’importante limitazione degli studi fino ad ora effettuati è che questi hanno valutato piccoli gruppi di pazienti molto omogenei tra loro. Sono in corso studi su un più ampio numero di soggetti e su gruppi più eterogenei per poter validare i dati raccolti e, in particolare, stabilire i cutoff da utilizzare nella pratica clinica. Sarà anche necessario effettuare valutazioni per comprendere il ruolo di questi marcatori in pazienti affetti da danno renale acuto (AKI).

MARCATORI BIOCHIMICI DI DANNO RENALE ACUTO Dal punto di vista metodologico, il marca-tore ideale di AKI dovrebbe essere misu-rabile in fluidi biologici facilmente acces-sibili, quali sangue o urina, in modo rapido e maniera affidabile, anche in situazioni di emergenza, ed essere non troppo costoso. Il marcatore che presenta queste caratteristiche è la creatinina plasmatica, che però è affetta da importanti limiti.

MARCATORI BIOCHIMICI DI DANNO RENALE ACUTO La cistatina C è misurabile rapidamente e maniera affidabile sulla strumentazione di chimica clinica utiliz-zabile anche in urgenza, ma la sua disponibilità non è cosi’ largamente diffusa come le situazioni cliniche nelle quali si può manifestare AKI richiederebbero. Essendo un esame immunometrico, il suo costo è superiore a quello della creatinina. La misura di NGAL è già disponibile in chimica clinica (per la misura su urine). Il fatto che un solo fornitore offra al momento la misura su strumentazione automatizzata ne limita l’utilizzo su larga scala. Riguardo agli altri marcatori Il18 e KIM=1 la cui misura è disponibile solo con metodi ELISA, per il tempo che richiedono e il costo non sono applicabili alle misure in urgenza/emergenza.

MARCATORI BIOCHIMICI DI DANNO RENALE ACUTO Una considerazione finale relativa al possibile utilizzo futuro di questi marcatori e alla scelta del marcatore riguarda i dati sulla variabilità biologica, considerando che i parametri menzionati dovrebbero servire sia alla diagnosi che al monitoraggio di AKi. Un marcatore con indice di individualità (II) basso (< 0.6) che deriva da una bassa variabilità intraindividuale e/o da una elevata variabilità interindividuale, può essere utilizzato solo per monitorare situazioni cliniche rapidamente evolventi ed e’ invece scarsamente utile a scopi diagnostici. Al contrario analiti con II elevato possiedono buone potenzalieta’ diagnostiche. La creatinina plasmatica possiede un II particolarmente basso e quindi puo’ essere utilizzata efficacemente solo nel monitoraggio; La cistatina C possiede un II elevato ha quindi buone potenzialita’ diagnostiche.

MARCATORI BIOCHIMICI DI DANNO RENALE ACUTO Carenze di questo tipo,unite a puntuali consi-derazioni fisiopatologiche e qualche recente evidenza sperimentale, stanno modificando la nostra percezione negativa sull’utilizzo della creatinina nella diagnosi e nel monitoraggio della malattia renale. Nella “caccia” al marcatore ideale di AKI sa-rebbe quindi fuorviante escludere a priori la creatinina, che è pur sempre un parametro che gode di stardardizzazione internazionale ed è economico e disponibile 24ore a giorno su ogni strumentazione di chimica clinica.

MdC TIROIDE La tireotossicosi iodio-indotta è una condizione che si può verificare con più probabilità nel caso in cui il paziente presenti: M. di Graves, gozzo multinodulare, tessuto tiroideo ectopico, carcinima follicolare o papillare o metastasi di questi ultimi. Gli effetti indotti dal MdC sono comunque transitori e reversibili. Nei pazienti eutiroidei può avvenire un incremento preceduto da un lieve decremento dei valori di TSH e di T3 e T4 liberi nei giorni successivi alla somministrazione del MdC. Tali valori potrebbero risultare fuori dal range di normalità senza avere in realtà alcun significato patologico. Questa evenienza va ricordata per evitare di sottoporre in paziente ad esami bioumorali per testare la funzionalità tiroidea nel mese successivo all’indagine contrastografica. In pazienti ipertiroidei, per evitare una esacerbazione dei sintomi e il verificarsi di una crisi tireotossica, è necessaria e sufficiente la sorveglianza di somministrazione dell’abituale terapia prima dell’infusione di MdC.

CONCLUSIONI La valutazione clinica-anamnestica di ciascun paziente da parte del medico richiedente e del radiologo rappresenta il momento più importante per la prevenzione. Il ricorso abituale, in ogni paziente, a batterie di esami predefiniti non ha indicazione ai fini della prevenzione degli incidenti da MdC . Test di laboratorio sono indicati per definire il grado delle condizioni patologiche nei pazienti a rischio.

PROPOSTE Compito dei laboratori clinici è quello di procedere nella scelta di metodi di qualità superiore. Aumentare i contatti tra i medici curanti e specialisti radiologi allo scopo di migliorare l’appropriatezza della domanda. Rivalutare collegialmente il significato degli esami di laboratorio “pre test” attualmente in uso…..

European Society of Urogenital Radiology guidelines on contrast media application Thomsen. Curr Opin Urol. 2007;17:70-6. 1) All patients should be questioned about the potential renal dysfunction 2) Before intraarterial injection, the serum creatinine should always be measured 3) In case of an abnormal level, another imaging procedure should be considered 4) If impossible, hydration should be instituted and administration of nephrotoxic drugs should be stopped

Universitaria Careggi Firenze LINEE GUIDA PER LA RICHIESTA DELLA INDAGINI RADIOLOGICHE CHE PREVEDONO L’UTILIZZO DEL MdC 6.1.1 Nefrotossicità da mezzi di contrasto iodati I mezzi di contrasto iodati hanno nefrotossicità; esistono pertanto categorie di soggetti che possono essere considerati maggiormente a rischio per lo sviluppo di complicanze  principalmente relative ad un peggioramento transitorio o definitivo della funzionalità renale quali: - Pazienti con aumento della creatininemia - Pazienti diabetici - Pazienti diabetici in terapia con metformina - Pazienti con storia clinica che suggerisca la presenza di patologia renale o in terapia con farmaci potenzialmente nefrotossici E’ pertanto opportuno eseguire una creatininemia prima di inviare il paziente all’indagine (Vedi Moduli M/1011/03, M/1011/04, M/1011/17, M/1011/24 e M/1011/27). Per una più accurata valutazione della funzionalità renale sarebbe auspicabile l’implementazione del calcolo della filtrazione glomerulare stimata (e-GFR) utilizzando la formula MDRD; si raccomanda peraltro che tale formula venga utilizzata esclusivamente previo dosaggio della creatininemia eseguito in accordo con le raccomandazioni nazionali e internazionali. In base all’assenza di risultanze oggettive non risulta invece necessaria l’esecuzione indiscriminata del protidogramma e la ricerca della proteina di Bence Jones. Appaiono invece opportune precauzioni quali la sospensione dei farmaci nefrotossici e della metformina nei pazienti con diabete, creatininemia elevata, paraproteinemia di Waldenstrom o mieloma nei quali deve essere assicurata anche adeguata idratazione. Azienda Ospedaliero Universitaria Careggi Firenze

Universitaria Careggi Firenze LINEE GUIDA PER LA RICHIESTA DELLA INDAGINI RADIOLOGICHE CHE PREVEDONO L’UTILIZZO DEL MdC 6.2.1 Nefrotossicità da mezzi di contrasto paramagnetici a base di gadolinio E’ stata recentemente descritta una grave complicanza tardiva da iniezione e.v. di mezzi di contrasto a base di gadolinio denominata Fibrosi Nefrogenica Sistemica (NSF) che può presentarsi nei pazienti con pregressa insufficienza renale; è pertanto possibile individuare gruppi di pazienti a rischio di sviluppare tale complicanza: a. Pazienti con Glomerular Filtration Rate (GFR) < 60 ml/min; b. Pazienti in dialisi; c. Pazienti con trapianto di fegato o in lista per il trapianto; d. Bambini al di sotto di 1 anno di vita. E’ pertanto prudente effettuare  un dosaggio della creatininemia ed una valutazione dell’e-GFR prima di eseguire un’indagine di Risonanza Magnetica con iniezione e.v. di mezzo di contrasto a base di gadolinio. Anche in questo caso nei soggetti a rischio la necessità clinica dell’esame deve essere, se possibile, ponderata ancora più accuratamente sia dal Medico richiedente che dal Radiologo effettuante, possibilmente attraverso una comunicazione diretta fra i professionisti, al fine di valutare la possibilità di ottenere informazioni analoghe attraverso indagine alternative. Nel caso l’indagine RM con iniezione e.v. di mezzo di contrasto a base di gadolinio risultasse necessaria sarà cura del Radiologo effettuare la stessa con i mezzi di contrasto che, in base allo stato delle conoscenze al momento della conduzione dell’indagine, forniscano le maggiori garanzie possibili. Azienda Ospedaliero Universitaria Careggi Firenze

Grazie per l’attenzione SIGNIFICATIVITA’DELLE ANALISI RICHIESTE PER LA SOMMINISTRAZIONE DEI MdC. LA LEGGE PRESCRIVE…..LA LETTERATURA CI DIMOSTRA! Dott.ssa Francesco G. Martino Grazie per l’attenzione Progetto grafico: federico.danza@gmail.com MDC RADIOLOGICI E REAZIONI AVVERSE A.C.O. San Filippo Neri, Roma 7575 Problematiche cliniche nella prevenzione e terapia 12 Gennaio 2012

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