Sepsi e disfunzione d’organo: definizioni e meccanismi fisiopatologici Dott. Marco Marietta Divisione di Ematologia Azienda Ospedaliero-Universitaria di Modena

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A rapid assay for the detection of circulating D-dimer is associated with clinical outcomes among critically ill patients. Kollef MH, Eisenberg PR, Shannon W. Crit Care Med. 1998 Jun;26(6):1054-60.

Kollef MH et al, Crit Care Med. 1998; 26 (6), 1054

Kollef MH et al, Crit Care Med. 1998; 26 (6), 1054

Pazienti settici

Pazienti cardiovascolari

D-dimer correlates with proinflammatory cytochine levels and outcome in critically ill patients Shorr AF et al Chest 2002;121:1262-1268

Studio osservazionale prospettico su 79 pazienti ricoverati in ICU per patologie internistiche D-Dimero misurato all’ingresso con un test al lattice semiquantitativo (SimpliRed: DD-, DD+, DD++) e confrontato con citochine Valutati APACHE ed incidenza di mortalità, ARDS, MSOF, shock settico

Shorr AF et al, Chest 2002;121:1262-1268

Emostasi e citochine Monocita Tissue Factor Tissue Factor endotelio IL - 6 IL-1b Tissue Factor endotelio integro subendotelio

Emostasi e citochine TNF-a Monocita Proteina C Tissue Factor Trombomodulina E-selettina endotelio integro subendotelio

Activation of the extrinsic coagulation pathway in patients with severe sepsis and septic shock Tissue factor antigen concentration severe sepsis hatched bars septic shock dark stippled bars controls open bars Gando S et al. Critical Care Med 1998; 26: 2005-2009

Gando S et al. Critical Care Med 1998; 26: 2005-2009 Activation of the extrinsic coagulation pathway in patients with severe sepsis and septic shock Correlation between tissue factor antigen and number of dysfunctioning organs Gando S et al. Critical Care Med 1998; 26: 2005-2009

Microtrombosi Attivazione endoteliale

Attivazione dell’endotelio Infezione e coagulazione Due facce della stessa medaglia

La sepsi come patologia del microcircolo Il sistema della PC ha la sua massima importanza a livello del microcircolo, che è fondamentale nella sepsi  infatti a questo livello la concentrazione di trombomodulina è circa 500 nmol/l, contro 0.1-0.2 nmol/l nel macrocircolo (!) Trombina viene quindi rapidamente rimossa dal microcircolo dal sistema TM/APC Esmon CT et al, Critical Care 2001;5(Suppl 2):S7-S12

Meccanismi di attività antiinfiammatoria di PC Recettore MONOCITARIO per PC:  espressione di NFkB,  attivazione neutrofili e monociti, riduzione >90% di TNFa e IL-1b, mantenendo però adesione, fagocitosi e capacità battericida TNF aumenta trombomodulina monocitaria  produzione di APC nei siti di flogosi L Alberio et al, CID 2001;32:1338

Piastrine: più che tappi… Recettore TLR4 che riconosce LPS TLR4: migrazione piastrinica in capillari polmonari (piastrinopenia) Attivazione piastrinica e legame a Neutrofili Nella sepsi, legame con neutrofili è preferito a quello con endotelio Ma CA. JTH 2008;6:415-420

I neutrofili attivati rilasciano i loro granuli (peptidi ed enzimi) e i componenti nucleari (DNA cromatinico e istoni) che formano Neutrophil Extracellular Traps (NET) NETs, o strutture di DNA web-like, sono molto efficaci nell’intrappolare ed uccidere i batteri Ma CA. JTH 2008;6:415-420

Luci e ombre di (Inter)NET + NET localizza i patogeni e ne evita la diffusione, e concentra dove necessarie proteine antimicrobiche NET danneggia endotelio Non si sa se è processo attivo o evento precoce nell’apoptosi dei neutrofili Ha forse un ruolo anche in patologie autoimmuni

Ematologia - Modena

Ematologia - Modena

ABC di Fisiopatologia della sepsi: meccanismi trigger la sintomatologia clinica è di solito dovuta ai prodotti tossici dei micororganismi e alla risposta dell’ospite a questi. Prodotti tossici (esempi): porzione lipidica A dell’endotossina (gram -); peptidoglicano della parete batterica (gram +), parete cellulare (funghi) E.COLI: Liberazione di endotossine dopo lisi Hotchkiss RS et al. N Engl J Med, 2003

ABC di Fisiopatologia della sepsi: risposta dell’ospite La risposta ai fattori esogeni avviene a livello del microcircolo Mediatori proinfiammatori e antinfiammatori agiscono contemporaneamente producendo vasodilatazione, aumento della permeabilità capillare e attivazione delle piastrine. L’esposizione e/o il danno dell’endotelio stimola la cascata della coagulazione.

ABC di Fisiopatologia della sepsi: risposta dell’ospite Perdita dell’equilibrio emostatico: attivazione coagulazione livello tissutale / microcircolo

ABC di Fisiopatologia della sepsi: patologia del microcircolo MICROCIRCOLO: formazione di microtrombi, aumento della permeabilità capillare, riduzione della funzione endoteliale capillare. DISFUNZIONE MICROCIRCOLATORIA: ipossia cellulare da alterata perfusione regionale e probabilmente da alterata funzione mitocondriale Ince C et al. Crit Care Med 1999

Ogni cosa, in questo libro, potrebbe non essere vera. Richard Bach Ogni cosa, in questo libro, potrebbe non essere vera. Richard Bach. Illusioni.

??? Consumo totale di O2  con peggioramento di sepsi Tensione O2 muscolare è  ma  nella fase di recupero Rarissima morte cellulare/apoptosi anche in MOF Recupero di organi anche con scarsa capacità rigenerativa (rene) A Protti, Critical Care 2006

Multiorgan failure is an adaptive, endocrine-mediated, metabolic response to overwhelming systemic inflammation Tradizionalmente danno d’organo è attribuito a ipossia tissutale e danno cellulare Ma allora perché Necrosi epatica fulminante è rarissima? Chi sopravive a necrosi tubulare raramente richiede dialisi? Istologia di organi danneggiati è pressoché normale? M Singer et al, The Lancet 2004;364:545-48

Ipossia ipossica vs. ipossia citopatica MOF in corso di sepsi è conseguenza di difettoso utilizzo di O2 da parte di cellule più che di ipossia Difetto funzionale, potenzialmente reversibile Risposte potenzialmente protettive che mirano a aumentare le possibilità di sopravvivenza delle cellule riducendone il metabolismo A Protti, Critical Care 2006;10:228; M Singer et al, The Lancet 2004;364:545-48

Perché? In paz. con CAD c’è spesso difetto di contrattilità miocardica  ibernazione miocardica  meccanismo protettivo per evitare che in mancanza di adeguato fabbisogno energetico metabolismo possa proseguire e ridurre ATP cellulare a livelli pericolosi Esposizione a H2S  consumo di O2 del 90% in 6 ore e provoca ipotermia

Disfunzione d’organo è dovuta ad una diminuzione nell’attività mitocondriale e nella fosforilazione ossidativa  VO2 nei tubuli renali con progredire di sepsi Tale modifica è sostenuta da un cambio nel pattern ormonale dovuto a citochine e NO ( risposta surrenalica ad ACTH,  ADH, sindrome eutiroidea) M Singer et al, The Lancet 2004;364:545-48

Le alterazioni della MOF sono risposte potenzialmente protettive che mirano a aumentare le possibilità di sopravvivenza delle cellule riducendone il metabolismo M Singer et al, The Lancet 2004;364:545-48

Come? NO prodotto in eccesso durante SIRS può inibire direttamente respirazione mitocondriale diminuendo attività di citocromo ossidasi  blocca catena di trasporto degli elettroni  superossido  perossinitrito che inibisce mitocondri  di ormoni (tiroidei, sessuali, insulina, glucocorticodi) che regolano sintesi di proteine mitocondriali

NO prodotto a basse dosi da NOS endoteliale migliora biogenesi mitocondriale aumento in mortalità dose-relato in trial di inibizione di iNOS  basse dosi miglioravano sopravvivenza Ormoni tiroidei

Timing e intensità di intervento terapeutico sono fondamentali Amplificazione di una riposta protettiva può essere utile in una fase precoce, dannosa più avanti  es. tentativo di stimolare metabolismo con glucosio ed insulina o con ormoni tiroidei M Singer et al, The Lancet 2004;364:545-48

Quando parliamo d’amore? Raymond Carver Di che cosa parliamo Quando parliamo d’amore? Raymond Carver

American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference: definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Crit Care Med. 1992 Jun; 20(6) :864-74

Definizioni: quadri clinici fondamentali Infezione SIRS Sepsi Sepsi severa Shock settico Evoluzione clinica

Definizioni: vantaggi Le attuali definizione di sepsi, sepsi grave e shock settico sono semplici, robuste ed identiche a quelli di 10 anni prima. 2. La stratificazione dei pazienti per quadri clinici permette: di riconoscere la gravità della patologia in atto e quindi la probabilità di sopravvivenza per ciascun stadio di selezionare le terapie più appropriate per ciascuno quadro clinico. INCIDENZA MORTALITA’ Sepsi 7-13% Sepsi severa 28-50% Shock Settico 45-80% Infezione SIRS Sepsi Sepsi severa Shock settico Evoluzione clinica

Cohen J. The immunopathogenesis of sepsis. INFEZIONE Processo patologico causato dall’ invasione di tessuti o di fluidi o di cavità corporee normalmente sterili da parte di: MICRO-ORGANISMI PATOGENI o POTENZIALMENTE PATOGENI Infezione SIRS Sepsi Sepsi severa Shock settico Tra le infezioni batteriche,i batteri Gram-Negativi sono responsabili di circa il 60% dei casi I principali siti di infezione sono il polmone, la cavità addominale, il tratto urinario e infezioni primarie del sangue. Nel caso di infezione, una diagnosi microbiologica è fatta solo nella metà dei casi. Cohen J. The immunopathogenesis of sepsis. Nature 420, 885 – 891, 2002

SIRS: sindrome da risposta infiammatoria sistemica Sindrome clinica caratterizzata da segni clinici e laboratoristici indicativi di una risposta infiammatoria sistemica determinata da un insulto aspecifico (infettivo e/o non infettivo) Infezione SIRS Sepsi Sepsi severa Shock settico Bone RC et al. Chest. 1992;101:1644-55. Opal SM et al. Crit Care Med. 2000;28:S81-2.

SIRS: SEGNI CLINICI e LABORATORISTICI ALMENO 2 DEI SEGUENTI SEGNI: GENERALI Temperatura: > 38°C o < 36° C Frequenza Cardiaca: > 90 bpm o > 2 DS valore normale età Tachipnea Iperglicemia in assenza diabete Edema significativo o bilancio fluidico positivo (>20 ml/Kg 24 ore) VARIABILI INFIAMMATORIE LEUCOCITI > 12.000/µl o < 4.000/µl o >10% forme immature Proteina C-Reattiva > 2 DS Procalcitonina > 2 DS ALTRE SvO2 > 70% (?) Indice Cardiaco > 3.5 L/min*m2 Infezione SIRS Sepsi Sepsi severa Shock settico   Infection,documented or suspected, and some of the following: General variables Fever (core temperature > 38.3°C) Hypothermia (core temperature > 36°C) Heart rate >90 /min or > 2 SD above the normal value for age Tachypnea Altered mental status Significant edema or positive fluid balance (>20 mL/kg over 24 hrs) Hyperglycemia (plasma glucose >120 mg/dL or 7.7 mmol/L) in the absence of diabetes Inflammatory variables Leukocytosis (WBC count >12,000/mcL) Leukopenia (WBC count <4000/mcL) Normal WBC count with >10% immature forms Plasma C-reactive protein >2 SD above the normal value Plasma procalcitonin >2 SD above the normal value Hemodynamic variables Arterial hypotension (SBP>90 mm Hg, MAP >70, or an SBP decrease >40 mm Hg in adults or >2 SD below normal for age) SvO2 > 70% Cardiac index >3.5 Organ dysfunction variables Arterial hypoxemia (PaO 2 /FIO 2 <300) Acute oliguria (urine output<0.5 mL/kg/hr or 45 mmol/L for at least 2 hrs) Creatinine increase >0.5 mg/dL Coagulation abnormalities (INR >1.5 or aPTT >60 secs) Ileus (absent bowel sounds) Thrombocytopenia (platelet count <100,000/mcL) Hyperbilirubinemia (plasma total bilirubin >4 mg/dL or 70 mmol/L) Tissue perfusion variables Hyperlactatemia (>1 mmol/L) Decreased capillary refill or mottling

SIRS + INFEZIONE DOCUMENTATA/ SOSPETTA VARIABILI INFIAMMATORIE SEPSI SEPSI: SIRS + INFEZIONE DOCUMENTATA/ SOSPETTA Infezione SIRS Sepsi Sepsi severa Shock settico GENERALI Temperatura: > 38°C o < 36° C Frequenza Cardiaca: > 90 bpm o > 2 DS valore normale età Tachipnea Iperglicemia in assenza diabete Edema significativo o bilancio fluidico positivo (>20 ml/Kg 24 ore) VARIABILI INFIAMMATORIE LEUCOCITI > 12.000/µl o < 4.000/µl o >10% forme immature Proteina C-Reattiva > 2 DS Procalcitonina > 2 DS ALTRE SvO2 > 70% (?) Indice Cardiaco > 3.5 L/min*m2 DIAGNOSI CLINICA DIAGNOSI STRUMENTALE: SPECIFICA ed APPROPRIATA DIAGNOSTICA COLTURALE: SPECIFICA, APPROPRIATA, PRECOCE The original ACCP/SCCM criteria for the diagnosis of sepsis required the presence of known or suspected infection plus two or more SIRS criteria. Climbing a flight of stairs can produce two SIRS criteria (tachypnea, tachycardia) in a normal sedentary individual. Thus, clinical studies of sepsis generally require at least three SIRS criteria plus known or suspected infection for entry. Bone RC, Balk RA, Cerra FB, et al. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Chest. 1992;101:1644-55.

SEPSI: diagnosi differenziale PATOLOGIE CHE MIMANO SEGNI CLINICI e LABORATORISTICI DELLA SEPSI Infezione SIRS Sepsi Sepsi severa Shock settico DANNO TISSUTALE Traumi/interventi chirurgici Ematomi/trombosi Infarto cardiaco/polmonare Rigetto di trapianto Pancreatiti Eritrodermia CAUSE METABOLICHE Crisi tireotossica Insufficienza cortico surrenale TERAPIE Trasfusioni G.CSF Ipertermia maligna da neurolettici/anestetici NEOPLASIE Ipernefroma Linfomi Sindrome da lisi tumorale NEUROLOGICHE Emorragia subaracnoidea The original ACCP/SCCM criteria for the diagnosis of sepsis required the presence of known or suspected infection plus two or more SIRS criteria. Climbing a flight of stairs can produce two SIRS criteria (tachypnea, tachycardia) in a normal sedentary individual. Thus, clinical studies of sepsis generally require at least three SIRS criteria plus known or suspected infection for entry. Bone RC, Balk RA, Cerra FB, et al. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Chest. 1992;101:1644-55. Llewelyn M, Intensive Care Med 2001

SEPSI SEVERA: SEPSI + DISFUNZIONE ORGANO, IPOPERFUSIONE/ IPOTENSIONE Infezione SIRS Sepsi Sepsi severa Shock settico Tachicardia Ipotensione  CVP  PAOP Ittero  Enzimi  Albumina  PT Stato di coscienza alterato, confusione, psicosi Tachipnea PaO2 < 70 mm Hg SaO2 < 90% PaO2/FiO2  300 Oliguria Anuria  Creatinina  Piastrine  PT/APTT  Proteina C  D-dimero

Sepsi Grave: Sindrome clinica complessa e imprevedibile Alta mortalità (28-50%) Eterogeneità dei pazienti Decorso della malattia imprevedibile Eziologia e patogenesi indefinite Infiammazione sistemica Coagulazione Fibrinolisi alterata Angus DC et al. Crit Care Med. 2001; . Zeni F et al. Crit Care Med. 1997;25:1095-100. Wheeler AP et al. N Engl J Med. 1999;340:207-14.

CRITERI DIAGNOSTICI DI DISFUNZIONE D’ORGANO SEPSI INDOTTA Cardiovascolare Pressione arteriosa sistolica  90 mmHg o una pressione arteriosa media  70 mmHg per almeno 1 ora o un decremento della PAS < 40 mmHg negli adulti o < 2DS per valori normali età nonostante un adeguato trattamento di idratazione o uno stato volemico adeguato

Insufficienza cardiocircolatoria Le alterazioni metaboliche sono insieme causa ed effetto di eventi metabolici e danno tissutale. SEPSI Disfunzione INFIAMMAZIONE Circolatoria “ Shock” Ischemia Mediatori Riperfusione danno endoteliale microtrombosi > permeabilità-edema DISFUNZIONE CELLULARE (Ipossia, ischemica/citopatica) DANNO D’ORGANO

CRITERI DIAGNOSTICI DI DISFUNZIONE D’ORGANO SEPSI INDOTTA Respiratorio PAO2/FIO2  300 mmHg o bisogno di ventilazione meccanica Renale diuresi oraria  0,5 ml/kg/h per 2 ore nonostante adeguata espansione volemica o incremento della creatinina > 0.5 mg/dl

INSUFFICIENZA RESPIRATORIA Danno epiteliale Danno endoteliale  permeabilità Edema alveolare Microtrombosi Adesione di Neutrofili e Monociti Surfattante Membrane ialine

INSUFFICIENZA RENALE VASOCOSTRIZIONE IPOTENSIONE INTRARENALE SISTEMICA DANNO ENDOTELIALE DANNO TOSSICO GFR IRA PRERENALE NECROSI TUBULARE ACUTA GUARIGIONE INSUFFICIENZA RENALE CRONICA

CRITERI DIAGNOSTICI DI DISFUNZIONE D’ORGANO SEPSI INDOTTA Ematologico conta piastrinica < 100.000/mm3 INR > 1.5 APTT > 60s

CRITERI DIAGNOSTICI DI DISFUNZIONE D’ORGANO SEPSI INDOTTA Metabolico acidosi metabolica non altrimenti spiegata (ph  7.30 o deficit base  50 mEq/l) lattacidemia >1 mM (9ma/dl)

CRITERI DIAGNOSTICI DI DISFUNZIONE D’ORGANO SEPSI INDOTTA Epatico / Intestinale Bilirubina  4.0 mg/dl Ileo SNC disturbi dello stato di coscienza come agitazione, confusione letargia o coma, non giustificati dalla patologia concomitante o da farmaci somministrati. la valutazione della compromissione neurologica e’ eseguita con GCS

INSUFFICIENZA EPATICA SHOCK SETTICO Ischemia-riperfusione DISFUNZIONE Con danno microcircolo EPATICA IPOPERFUSIONE radicali liberi/proteasi PRIMARIA  GOT-GPT IPOGLICEMIA  LATTATI CID MOF SEPSI DISFUNZIONE  BILIRUBINA EPATICA  SINTESI PROTEICA SECONDARIA IPOGLICEMIA IPERTRIGLICER.  Cit. P- 450

INSUFFICIENZA NEUROLOGICA Patogenesi Azione diretta di endotossina e di mediatori infiammatori sulla funzione neuronale Alterazione della barriera emato-encefalica (danno endoteliale) edema cerebrale Anomalie del flusso cerebrale (20-40%) (Bowton 1989, Maekkawa 1991) Anomalie del pool aminoacidicoriduzione del rapporto tra aminoacidi a catena ramificata e aminoacidi aromatici con possibile interferenza nella sintesi di neurotrasmettitori e/o generazione di falsi neurotrasmettitori (Sprung 1991, Basler 2002)

SOFA Score Simplified Organ Failure Assessment 1 2 3 4 SNC GCS 13-14 10-12 6-9 <6 RESPIRATORIO Pa/FiO2 (mmHg) < 400 < 300 < 200 con supporto resp < 100 CARDIOVASCOLARE Ipotensione MAP < 70 mmHg Dopa < 5 o DObutamina Dopa > 5 o Adr < 0,1 o Noradr < 0,1 Dopa > 15 Adr > 0,1 Noradr > 0,1 COAGULAZIONE Piastrine(103/mm3) < 150 <100 <50 <20 FEGATO Bilirubina(mg/dl) 1,2-1,9 2,0-5,9 6,0-11,9 >12 RENALE Creat(mg/dl) o Diur 2,0-3,4 3,5-4,9 o < 500 ml/24h > 5,0 < 200 ml/24 H Vincent Jl et al. Intensive Care Med 1996; 22:707-710

SEPSI SEVERA (sepsi + disfunzione d’organo) SHOCK SETTICO Condizione di ipoperfusione tissutale e d’organo determinata da una disfunzione cardio-circolatoria acuta Infezione SIRS Sepsi Sepsi severa Shock settico SEPSI SEVERA (sepsi + disfunzione d’organo) + IPOTENSIONE (PAS < 90 mmHg o PAM < 60 mmHg) refrattaria ad una adeguata riespansione volemica

In pratica….

Come migliorare il microcircolo? rhAPC aumenta perfusione capillare attraverso modulazione di interazione fra endotelio e neutrofili NO? Dannoso in sepsi per effetti su macrocircolo Trial con inibitori di NOS  mortalità

Ipossia citopatica: ipotesi terapeutiche Difetto acquisito in fosforilazione ossidativa impedisce produzione di ATP Dimostrata inibizione di citocromo c in sepsi Reversibile con somministrazione di citocromo c esogeno  migliora contrattilità cardiaca,  mortalità in modelli animali Levy R et al. Crit Care Med 2007;35:S468

Ha senso rianimare? Disfunzione mitocondriale può verificarsi nonostante resuscitazione fluidica aggressiva o adeguata ossigenazione tissutale MA Ottimizzazione di ossigenazione migliora sopravvivenza se è precoce (mitocondri ancora funzionanti), peggiora se lo stesso viene fatto più tardi

Polo risponde: “Senza pietre non c’é arco.” Marco Polo descrive un ponte, pietra per pietra. “Ma qual é la pietra che sostiene il ponte?” chiede Kublai Khan. “Il ponte non é sostenuto da questa o quella pietra- risponde Marco- ma dalla linea dell’ arco che esse formano.” Kublai Khan rimane silenzioso, riflettendo. Poi soggiunge: “Perché mi parli delle pietre? E’ solo dell’ arco che mi importa.” Polo risponde: “Senza pietre non c’é arco.” Italo Calvino. Le città invisibili.