Neoplasie mesenchimali dell’ utero e markers biologici Congresso Nazionale SIAPEC-IAP 7-9 Settembre 2009 Firenze Neoplasie mesenchimali dell’ utero e markers biologici M. Carosi1; C. Stellitano1; G. Corrado2; P. Visca1; A. Savarese3; E.Vizza2; A.Russo1; R.Covello1; M. Congiu2; F. Marandino1. 1) Dipartimento di Anatomia Patologica. Istituto Regina Elena. Roma 2) Dipartimento di Ginecologia Oncologica. Istituto Regina Elena. Roma 3) Dipartimento di Oncologia. Istituto Regina Elena. Roma

Introduzione I sarcomi dell’utero sono tumori di origine mesenchimale molto rari, costituendo l’1 - 3% di tutti i tumori maligni dell’apparato genitale femminile. 30% Leiomiosarcoma (LMS) Puro 15% Sarcoma stromale endometriale di basso (L-EES) ed alto grado (H-EES) 50% Tumore misto mulleriano omologo ed eterologo o Carcinosarcoma (MMMT) Misto 5% Adenosarcoma mulleriano

Introduzione Hanno generalmente comportamento clinico aggressivo, caratterizzato dalla tendenza alla recidiva locale e soprattutto alla metastatizzazione a distanza. Il trattamento è principalmente chirurgico essendo queste neoplasie sia poco chemio-sensibilili che radio-sensibili. La sopravvivenza globale a 5aa è di circa il 50% per gli stadi iniziali e decresce fino a meno del 20% per gli stadi più avanzati.

Introduzione Il proto-oncogene c-KIT localizzato sul braccio lungo del cromosoma 4 codifica per un fattore recettoriale trans-membrana tirosin chinasico, identificato dall’antigene CD 117. Esso gioca un ruolo cruciale in diverse funzioni cellulari quali: Proliferazione Differenziazione Adesione Apoptosi

Introduzione La mutazione di c-KIT, identificata soprattutto nei tumori stromali del tratto gastrointestinale (GISTs), determina un attivazione incontrollata del recettore KIT che induce la proliferazione cellulare e blocca l’apoptosi. L’uso di inibitori della tirosin-chinsasi (STI-571 o Imatinib) hanno portato a buoni risultati nel trattamento delle leucemie bcr/abl positive e nei GIST.

Introduzione Le metalloproteinasi (MMPs) sono una famiglia di enzimi, zinco e calcio dipendenti, che giocano un ruolo fondamentale nella degradazione sia della membrana basale sia della matrice extracellulare, eventi fondamentali per l’invasione tumorale e per la capacità metastatica. Le metalloproteinasi 2 (MMP-2) e 9 (MMP-9) lisando il collagene di tipo IV, il maggior costituente della membrana basale, sono importanti nell’ avere un ruolo fondamentale nell’invasione tumorale .

Obiettivo dello studio Lo scopo dello studio è stato quello di valutare l'espressione di MMPs e del c-KIT nei tumori mesenchimali dell'utero, per identificare se il c-KIT puo’ rappresentare un obiettivo terapeutico per il trattamento di queste neoplasie ed eventualmente stabilire se MMPs possano essere degli indicatori per l'invasione e la progressione del tumore.

Materiali e metodi Anni: 1999- 2007 Pazienti: 20 Tipo istologico LMS MMMT EES SB N° pazienti 7 11 1 Età media 58 (31-78) 60 (41-84) 44 32 Stadio I 3 5 - II 2 III IV

Materiali e metodi Tutte le pazienti sono state sottoposte a trattamento chirurgico comprendente: isterectomia totale con annessiectomia bilaterale e nel caso dei carcinosarcomi a linfadenectomia pelvica ed omentectomia. Trattamento Pazienti CH 3 CH + CT 6 CH + RT 9 CH + RT + CT 2

Risultati c-KIT Tipo istologico C-KIT % Positività LMS 3/7 42 +++ MMMT 5/11 45 SSE 0/1 --- SB

c-KIT Diluizione 1:10

Risultati MMP 2 e MMP 9 Tipo istologico MMP-2/9 % Positività LMS 2/7 28 +++ MMMT 3/11 27 4/7 57 + 1/11 13 SSE --- SB

MMP 2 MMP 9 Diluizione 1:10

Conclusioni Il nostro studio ha rilevato che c-KIT, MMP2/MMP9 sono espressi nei LMS e MMMTs. La forte colorazione di MMP2/MMP9 può giocare un ruolo importante nel predire un sotto gruppo di pazienti a prognosi più infausta. Pazienti con tumori mesenchimali dell’utero Kit-positivi potrebbero avere un aumento della sopravvivenza globale comparati a quelli KIT negativi grazie all’utilizzo di inibitori del c-KIT.

Conclusioni Tuttavia, non e’ possibile considerare, da un punto di terapeutico, i sarcomi stromali dell’ utero come i GIST (gastrointestinal stromal tumor). Pertanto la il sequenziamento genico del gene c-kit e la valutazione di nuovi parametri bio-molecolari, possono rendere possibile stabilire nuove strategie terapeutiche e permettere ai pazienti responsivi una migliore prognosi.