Statine e sindromi coronariche acute: evidenze per la scelta di un trattamento appropriato Piergiovanni Buonamici AOU Careggi – Cardiologia e Cardiologia Invasiva 1 Dott. D. Antoniucci

Sono passati dieci anni dalla pubblicazione dello studio 4S e di strada le statine ne hanno fatta dimostrando indubbi vantaggi in un’ampia gamma di situazioni cliniche sia in ambito di prevenzione primaria che secondariia

Are statins effective in reducing events in patients with an acute coronary syndrome ? Acute coronary event Primary prevention Secondary prevention Discharge AFCAPS / TexCAPS WOSCOPS 4 S Una degli aspetti più recenti circa l’utilizzo delle statine ha riguardato il loro impiego nelle SCA nelle immediatezze dell’evento acuto dal momento che in passato gli studi avevano riguardato la prev primaria o la prev secondaria a partire da qualche mese dopo la fase acuta CARE LIPID 6 m D=0 3 m

The need for better long-term management of patients with ACS (the Global Registry of Acute Coronary Events – GRACE) Lytics Cath PCI STEMI (n=5476) 45% 61% 44% NSTEMI (n=5209) 4% 58% 44% UA (n=6149) 3% 44% 20% Six-month outcomes % L’importanza di una corretta gestione del pz dopo la fase acuta di un evento coronarico deriva dal fatto che questa tipologia di pazienti, pur trattati al meglio delle conoscenze attuali, rimangono a rischio elevato di eventi avversi anche nel breve periodo. Goldberg et al. Am J Cardiol 2004,93:288

Estimated cumulative 1-year incidence of death or nonfatal MI after ACS

Studi clinici randomizzati sulle statine nelle Sindromi Coronariche Acute Studio Trattamento Follow-up N° Pz MIRACL (2001) atorva 80 mg vs placebo 4 mesi 3086 FLORIDA (2002) fluva 80 mg vs placebo 1 anno 540 PACT (2004) prava 20-40 mg vs placebo 1 mese 3408 PROVE-IT (2004) prava 40 mg vs atorva 80 mg 2 anni 4162 A to Z (2004) placebo simva 20 mg vs simva 40-80 2 anni 4496 ARMYDA-ACS (2007) atorva 80-40 mg vs atorva 40 mg 1 mese 171 Studi clinici randomizzati sulle statine nella SCA Sono stati condotti sei studi clinici randomizzati e controllati sulla terapia con statine nel trattamento della SCA: MIRACL ha valutato l’atorvastatina a 80 mg/d per 4 mesi, FLORIDA ha valutato la fluvastatina a 80 mg/die per 1 anno, PROVE-IT ha valutato l’atorvastatina a 80 mg vs pravastatina a 40 mg al giorno per 2 anni, A-to-Z ha valutato la simvastatina a 40 mg/d per 1 mese seguita da simvastatina a 80 mg/die per 2 anni versus placebo per 4 mesi seguito da simvastatina a 20 mg per 2 anni. PACT ha valutato la pravastatina da 20 a 40 mg/die per 1 mese e PRINCESS ha valutato la cerivastatina a 0.4 mg/die per 3 mesi. Due di questi studi (MIRACL e PROVE-IT) saranno illustrati nelle diapositive seguenti. Differenze tipologia di pz e trattamenti di rivascolarizzazione molecole e dosaggi tempo di inizio statina lunghezza FU end-point

Caratteristiche pazienti Endpoint principale di efficacia Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Colesterol Lowering – The MIRACL study Caratteristiche pazienti Uomini e donne 18 anni UA or nonQ-AMI TC 270 mg/dL Escluse le rivascolarizzazioni coronariche pianificate/anticipate Atorvastatina 80 mg (n=1538) 3086 pazienti 24-96 ore (mediana 63 ore) Placebo (n=1548) Lo studio MIRACL, randomizzato, controllato con placebo, è stato disegnato per determinare se il trattamento con atorvastatina 80 mg, iniziato da 24 a 96 ore dopo un evento coronarico acuto, riduca la mortalità e gli eventi ischemici non fatali. I pazienti sono stati seguiti per 16 mesi1 Uomini e donne inclusi nello studio dovevano avere 18 anni, UA o AMI non Q, e livelli totali di colesterolo (TC) 270 mg/dL. In entrambi i gruppi, la media del colesterolo LDL alla baseline è stata di 124 mg/dL. UA è stata definita come dolore toracico o disturbo per almeno 15 minuti a riposo o sotto sforzo minimo nelle prime 24 ore dal ricovero ospedaliero. AMI non Q è stato diagnosticato sulla base dei livelli elevati di creatinina chinasi (ECK) o della banda della frazione del suo isoenzima (MB), o dall'aumento dei livelli di troponina superiore al doppio dell'ULN. I pazienti che avevano pianificato una rivascolarizzazione coronarica sono stati esclusi1 I pazienti sono stati seguiti per 16 settimane per valutare l'occorrenza dell'endpoint principale combinato (morte, AMI non fatale, arresto cardiaco con rianimazione, o ischemia del miocardio sintomatica ricorrente con ricovero)1 Reference: 1. Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD, et al. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes. JAMA. 2001;285:1711-1718. 16 settimane Endpoint principale di efficacia Composito di morte, reinfarto, arresto cardiaco o ricorrenza di ischemia con reospedalizzazione Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285:1711-1718.

Occorrenza dell'endpoint primario combinato* The MIRACL study 20 15 10 5 Occorrenza dell'endpoint primario combinato* 16% RRR nell'endpoint triplo combinato Placebo 17,4% Incidenza totale(%) P=.048 Atorvastatina (80 mg) 14,8% Rispetto a placebo, atorvastatina 80 mg ha ridotto significativamente la ricorrenza di eventi ischemici in pazienti con SCA del 16% durante le 16 settimane di follow- up (P=.048)1 La riduzione maggiore del rischio si è verificata per l'ischemia sintomatica acuta con ri- ospedalizzazione (26%; P=.02)1 Reference: 1. Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD, et al. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes. JAMA. 2001;285:1711-1718. 4 8 12 16 Tempo dalla randomizzazione (settimane) *End poin primario combinato=morte, AMI non fatale, arresto cardiaco con rianimazione, o ischemia ricorrente sintomatica del miocardio con ricovero d'urgenza. RRR=riduzione del rischio relativo. Adapted from Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285:1711-1718.

FLuvastatin On Risk Diminishment after Acute myocardial infarction The FLORIDA trial 540 pts with AMI (50% thrombolysis) Residual ischemia on AECG after  adverse outcome (ischemia on AECG or death, re-AMI or PCI) at 1 year F/U Fluva 80 mg (within 14 dd) vs placebo Limits Moderate LDL-C reduction 21% vs 40% of MIRACL Delayed Rx initiation

Pravastatin in Acute Coronary Treatment – the PACT trial Caratteristiche pazienti Uomini e donne con UA, NSTEMI, o STEMI Esclusi se in terapia con statina prima dell'evento, con rivascolarizzazione coronarica o trapianto cardiaco pianificato Pravastatina 20 mg or 40 mg (n=1710) 3408 pazienti 24 ore Placebo (n=1698) 4 settimane La popolazione dello studio PACT include pazienti con UA, NSTEMI, o STEMI. I pazienti che prendevano statine prima dell'evento indice o che avevano pianificato una rivascolarizzazione o un trapianto cardiaco sono stati esclusi dallo studio 1 I pazienti sono stati assegnati casualmente a 4 settimane di trattamento con pravastatina 20 mg o 40 mg (n=1710) o a placebo (n=1698) nelle prime 24 ore di esordio dei sintomi1 L'endpoint principale dello studio PACT era la combinazione di morte per qualsiasi causa, AMI (altro rispetto all'evento indice), e riammissione in ospedale per angina pectoris instabile (UAP) durante il primo mese dopo la randomizzazione1 Reference: 1. Thompson PL, Meredith I, Amerena J, et al. Effect of pravastatin compared with placebo initiated within 24 hours of onset of acute myocardial infarction or unstable angina: the Pravastatin in Acute Coronary Treatment (PACT) trial. Am Heart J. 2004;148:e2. Endpoint principale di efficacia Composto da morte per qualsiasi causa, AMI, e riammissione in ospedale con angina pectoris instabile (UAP) durante il primo mese dopo la randomizzazione Thompson PL et al. Am Heart J. 2004;148:e2.

PACT: nessuna significativa riduzione negli eventi Occorrenza dell'endpoint principale combinato (morte, STEMI, NSTEMI) Limits - underpowered study - low statin dosage Placebo 12,4 % Tasso totale(%) 6.4% RRR in endpoint combinato P=.48 Pravastatina 40 mg 11,4 % L'endpoint principale combinato si è verificato in 199 (11.6%) pazienti del gruppo pravastatina e 211 (12.4%) del gruppo placebo. A 30 giorni, si è osservata una riduzione del rischio relativa nell'endpoint principale combinato del 6.4% in favore di pravastatina. Questa differenza non è significativa (P=.48)1 Sebbene pravastatina possa essere somministrata in sicurezza ai pazienti nelle prime 24 ore dal momento dell'esordio dei sintomi di AMI o UAP, la terapia di 30 giorni con pravastatina non è associata a una riduzione significativa del tasso degli eventi compresi nell'endpoint principale rispetto a placebo1 Reference: 1. Thompson PL, Meredith I, Amerena J, et al. Effect of pravastatin compared with placebo initiated within 24 hours of onset of acute myocardial infarction or unstable angina: the Pravastatin in Acute Coronary Treatment (PACT) trial. Am Heart J. 2004;148:e2. 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 Tempo dalla randomizzazione (mesi) Adattato da Thompson PL et al. Am Heart J. 2004;148:e2

PROVE IT - TIMI 22 Study Design 4,162 patients with an Acute Coronary Syndrome < 10 days ASA + Standard Medical Therapy Double-blind “Standard Therapy” Pravastatin 40 mg “Intensive Therapy” Atorvastatin 80 mg Nel prove-it sono stati arruolati più di 4 mila pz con SCA randomizzati Duration: Mean 2 year follow-up (>925 events) Primary Endpoint: Death, MI, Documented UA requiring hospitalization, revascularization (> 30 days after randomization), or Stroke

All-Cause Death or Major CV Events in All Randomized Subjects 30 Pravastatin 40mg (26.3%) 25 20 % with Event Atorvastatin 80mg (22.4%) 15 10 Il trattamento aggressivo con atorva 80 mg ha comportato una riduzione significativa nell’end-point primario con una riduzione del RR del 16% rispetto al trattamento standard con prava 16% RR (P = 0.005) 5 3 18 21 24 27 30 6 9 12 15 Months of Follow-up

PROVE IT sottoanalisi: la terapia intensiva con Atorvastatina produce benefici nel breve e nel lungo termine in pazienti con SCA Occorrenza di endpoint triplo combinato (morte, IM, o riospedalizzazione per SCA ricorrente) Randomizzazione a 30 giorni Mese 6 fino a fine dello studio 5 28% RRR endpoint triplo combinato 6 12 18 24 P=.003 Mesi successivi alla randomizzazione Patients (%) 2 4 8 10 n=1752 n=1812 28% RRR endpoint triplo combinato 4 n=2063 P=.046 Pazienti (%) 3 n=2099 2 Ray et al hanno condotto un'analisi post hoc per valutare gli effetti precoci (30 giorni dalla randomizzazione) e tardivi (6-24 mesi) di una terapia intensiva (atorvastatina 80 mg) e di una moderata (pravastatina 40 mg) sull'endpoint triplo combinato di morte, MI, o riospedalizzazione per MI ricorrente1 L'endpoint combinato si è verificato nel 3.0% dei pazienti nel gruppo atorvastatina 80 mg vs 4.2% dei pazienti nel gruppo pravastatina 40 mg, con una RRR del 28% (P=.046). La curva di Kaplan-Meier ha iniziato a divergere approssimativamente dopo 15 giorni e il beneficio di una terapia intensiva con statina è iniziata ad essere significativa dopo 30 giorni1 Nei pazienti stabili (6 mesi dopo ACS), il trattamento con atorvastatina 80 mg è sfociato in un 28% di RRR all'endpoint triplo combinato in confronto a pravastatina 40 mg; 9.6% vs 13.1% (P=.003). I pazienti con LDL-C <125 mg/dL hanno avuto un significativo 24% di RRR nell'endpoint triplo combinato (P=.04)1 Quindi, la terapia intensiva precoce è efficace in pazienti che hanno avuto da poco un evento coronarico acuto. Anche i pazienti stabili hanno evidenziato, lungo un periodo di 24 mesi di follow up, una riduzione degli eventi clinici con una dose alta di atorvastatina. Gli autori suggeriscono che, in pazienti con SCA, la terapia intensiva a base di statina dovrebbe essere iniziata in ospedale e continuata a lungo termine 1 Reference: 1. Ray KK, Cannon CP, McCabe CH, et al, for the PROVE IT-TIMI 22 Investigators. Early and late benefits of high-dose atorvastatin in patients with acute coronary syndromes. Results from the Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy—Thrombolysis In Myocardial Infarction 22 (PROVE IT-TIMI 22) Trial. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1405-1410. 1 5 10 15 20 25 30 Giorni successivi alla randomizzazione Atorvastatina 80 mg Pravastatina 40 mg Adattato da Ray KK et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1405-1410.

Fase Z dello studio A to Z (Aggrastat to Zocor): disegno dello studio Caratteristiche pazienti 4497 pazienti Uomini e donne 21-80 anni ACS, MI TC 250 mg/dL Rispondenti ai criteri stabilità Almeno 1 fattore di alto rischio per CVD + aumento biomarker cardiaci Simvastatina 80 mg Simva 40 mg (n=2265) Placebo (n=2232) Simvastatina 20 mg 1 mese 4 mesi 24 mesi Lo fase A dello studio A to Z è un trial open-label di non inferiorità che mette a confronto enoxaparina ed eparina non frazionata in pazienti con NSTEMI che erano trattati con tirofiban e aspirina1 Questa slide mostra il disegno della fase Z dello studio A to Z. La fase Z è uno studio in doppio cieco disegnato per mettere a confronto l'inizio precoce di una terapia intensiva a base di statina con un inizio ritardato di una terapia meno intensiva in pazienti SCA1 I pazienti eligibili per lo studio avevano avuto NSTEMI o STEMI, livelli TC 250 mg/dL, ed erano stati stabilizzati durante la fase A del trial per almeno 12 ore consecutive durante i 5 giorni successivi all'esordio dei sintomi. In più, i pazienti avevano almeno 1 dei seguenti fattori di rischio elevato: età superiore ai 70 anni, diabete mellito, storia precedente di malattia aorto-coronarica (CAD), malattia arteriosa periferica o ictus, angina ricorrente o evidenze di ischemia del miocardio, o livelli serici elevati di CKMB o troponina. La mediana dei livelli LDL-C alla baseline era di 111 mg/dL nel gruppo placebo e 112 mg/dL nel gruppo simvastatina1 Durante la randomizzazione, i pazienti sono stati assegnati casualmente a ricevere simvastatina 40 mg per 1 mese seguita da 80 mg per il periodo successivo o placebo per 4 mesi seguito da simvastatina 20 mg per il periodo successivo. Il follow-up è stato di 6-24 mesi e l'endpoint principale è la combinazione di morte CV, IM non fatale, riammissione per ASC, e ictus1 Reference: 1. de Lemos JA, Blazing MA, Wiviott SD, et al. Early intensive vs a delayed conservative simvastatin strategy in patients with acute coronary syndromes. JAMA. 2004;292:1307-1316. Endpoint principale di efficacia Composto di morte CV, MI non fatale, riammissione per ACS, e ictus de Lemos JA et al. JAMA. 2004;292:1307-1316.

Tempo dalla randomizzazione (mesi) A to Z: Nessuna riduzione significativa dell'endpoint principale in pazienti con SCA trattati con strategia precoce intensiva Occorrenza dell'endpoint principale combinato (morte cardiovascolare, IM non fatale, riammissione per SCA, e ictus) 20 Placebo + simvastatina (20 mg) 16,7% Tasso totale (%) 11% RRR in endpoint combinato 15 Simvastatina (40 mg, 80 mg) 14,4% P=.14 10 5 Sebbene la terapia precoce di simvastatina ad alte dosi sia associata a una riduzione dell'11% nell'endpoint principale combinato rispetto al trattamento tardivo a bassa dose, la differenza fra i due regimi non è statisticamente significativa1 La curva di sopravvivenza di Kaplan-Meier per i due regimi non diverge fino a circa 4 mesi dall'inizio della terapia, suggerendo che l'inizio precoce della terapia intensiva con simvastatina non migliora gli esiti rispetto all'inizio tardivo di un regime moderato in pazienti che hanno SCA o IM e 1 fattore di rischio CV aggiuntivo1 Reference: 1. de Lemos JA, Blazing MA, Wiviott SD, et al. Early intensive vs a delayed conservative simvastatin strategy in patients with acute coronary syndromes. JAMA. 2004;292:1307-1316. 4 8 12 16 20 24 Tempo dalla randomizzazione (mesi) Adattato da de Lemos JA et al. JAMA. 2004;292:1307-1316.

A-Z versus PROVE-IT Similar clinical trials comparing intensive vs moderate statin therapy Overall significant benefit for high-dosage statin (atorva) in PROVE-IT, only a favorable trend for A-Z (simva) No early benefit in A-Z, but similar results in the long-term follow-up Most PROVE-IT pts, not A-Z, enrolled in US Most US pts treated with index PCI atorvastatin pleiotropic effect ?

Effect of intensive lipid-lowering therapy on mortality after ACS Patient-level pooled data from A-Z and PROVE-IT trials 1 death prevented for every 95 pts treated with high-dose statin theraphy for 2 yrs Murphy SA et al Am J Cardiol 2007

Meta-analysis of early intensive statin theraphy in ACS Hulten E. et al. Arch Intern Med 2006

The original ARMYDA trial demostrated that 7-day pretreatment with atorvastatin (40 mg/day) confers 81% risk reduction of peri-procedural MI in patients with Stable Angina undergoing elective PCI Primary end point: Incidence of MI (>2 normal upper limit CK-MB) 18 P=0.025 MI (%) 5 Pasceri V et al. Circulation 2004;110:674

Primary combined end point: CK-MB, troponin-I, myoglobin, CRP ARMYDA-ACS trial: Study design 580 pts excluded for: - 451 statin therapy - 41 emergency angiography - 43 LVEF <30% - 30 contraindications to statins - 15 severe renal failure 20 pts excluded for indication to: - medical therapy (N=8) - bypass surgery (N=12) 30 days Atorvastatin 80 mg 12 hrs pre-angio; further 40 mg 2 hrs before N=96 771 pts with NSTE-ACS sent to early coronary angiography (<48 hours) Jan ’05 - Dec ‘06 Randomization (N=191) PCI atorvastatin N=86 Primary combined end point: 30-day death, MI, TVR Atorva 40 mg Coronary angiography PCI placebo N=85 Placebo 12 hrs pre-angio; further dose 2 hrs before N=95 1st blood sample (pre-PCI) 2nd and 3rd blood samples (8 and 24 hrs post-PCI) CK-MB, troponin-I, myoglobin, CRP

ARMYDA-ACS % Individual and Combined Outcome Measures of the Primary End Point at 30 days 14/85 (17%) 13/85 (15%) % P=0.01 P=0.04 4/86 (5%) 4/86 (5%) 1/85 (2%) Composite Primary End Point Patti G et al JACC 2007;49:1272

High-dose Statins in ACS Not Just Lipid Levels Nell’editoriale di commento all’Az Nissen titola giustamente che non si tratta soltanto di livelli di colsterolo ma l’efficacia dell terapia con statine dipende anche da effetti pleiotroppici che rendono le statine non tutte uguali fra loro “Pleiotropic effects”

Effetti delle statine EFFETTI NON IPOLIPEMIZZANTI LDL INDIPENDENTI (effetto precoce/rapido) EFFETTI IPOLIPEMIZZANTI LDL DIPENDENTI (effetto lento/ritardato) Disfunzione/attivazione endoteliale inibitorio Statine Fegato Sintesi colesterolo epatico Infiammazione/ attivazione immunologica Coagulazione/ attivazione piastrine inibitorio Statine inibitorio inibitorio inibitorio Dal momento che i livelli elevati di colesterolo hanno mostrato di essere associati con CAD, la maggioranza, se non la totalità dei benefici delle terapie a base di statine si pensa provengano dalla riduzione del LDL-C.1 Dati recenti, tuttavia, suggeriscono che l’aterosclerosi non sia semplicemente una malattia da accumulo lipidico ma che coinvolga interazioni complesse fra l’endotelio vascolare, le cellule infiammatorie e la cascata coagulatoria. Questa “triade vascolare” determina la probabilità di ogni persona a sviluppare SCA. Attraverso l’inibizione della 3-idrossi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) riduttasi, le statine non solo inibiscono la sintesi del colesterolo nel fegato, ma anche l’azione delle piccole molecole di segnale nelle cellule vascolari che modulano queste vie2 I dati suggeriscono che le statine migliorano la stabilità delle placche aumentando la disfunzione endoteliale, riducendo l’infiammazione, e inibendo la risposta trombogenica2 Questi effetti indipendenti dai lipidi (pleiotropici) possono contribuire alla riduzione precoce più di quanto fosse prevedibile del rischio CV in pazienti con SCA sottoposti a trattamento intensivo con statine, e spiegherebbe perché i pazienti che ricevono statine fanno registrare maggiori benefici CV di quanto sia possibile prevedere sulla base del solo cambiamento dei livelli LDL-C. D’altro canto, l’inibizione della sintesi epatica del colesterolo è importante per i benefici più tardivi e lenti della terapia a base di statine2 È importante notare che le procedure di rivascolarizzazione trattano le lesioni acclarate, ma non le placche vulnerabili probabilmente presenti nei vasi. È quindi di particolare importanza il beneficio che si può trarre da trattamenti sistemici che stabilizzino queste lesioni2 Prima di affrontare gli effetti indipendenti dai lipidi, nelle prossime slide ci concentreremo sull’azione di atorvastatina sulla stabilità delle placche Reference: 1. Liao JK. Effects of statins on 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibition beyond low- density lipoprotein cholesterol. Am J Cardiol. 2005;96(suppl):24F-33F. 2. Ray KK, Cannon CP, and the TIMI Study Group. The potential relevance of the multiple lipid-independent (pleiotropic) effects of statins in the management of acute coronary syndromes. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1425-1433. Rottura della placca/ occlusione trombotica trombo Nucleo lipidico Placca aterosclerotica ricca di lipidi Adapted from Ray KK et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1425-1433.

L’infiammazione promuove la progressione dell’aterosclerosi Lume vasale Monocita LDL Endotelio Molecole di adesione (VCAM-1, ICAM-1) LDL Mediatori dell’infiammazione (CRP, CD40/CD40L, TNF-α, IL-1, IL-6) Ox-LDL L’adesione dei monociti all’endotelio è un evento precoce nell’aterosclerosi. L’attivazione di citochine infiammatorie induce l’espressione delle molecole di adesione, come la molecola di adesione vascolare cellulare 1 (VCAM-1), la molecola di adesione intercellulare 1 (ICAM-1) e la E-selettina, che intervengono nell’adesione dei monociti alla parete vascolare. 1 La progressione della malattia è anche promossa dall’ossidazione di LDL-C che stimola la produzione di mediatori infiammatori a livello delle cellule endoteliali, portando ad un incremento dell’espressione delle molecole di adesione cellulare. 2 Inoltre, il C-LDL ossidato stimola la chemotassi monocitaria, che gioca un ruolo importante nella trasformazione dei monociti in cellule schiumose macrofagiche. Le cellule schiumose si formano quando i macrofagi attivati esprimono recettori “spazzini” e inglobano C-LDL ossidato. La migrazione delle cellule muscolari lisce dall’intima alla media conduce alla formazione di un ateroma fibroso. 3 Anche i mediatori dell’infiammazione come CRP, CD40/ligando del CD40 (CD40L), il ttore-alfa di necrosi tumorale (TNF-α), l’interleuchina-1 (IL-1) e IL-6 promuovono il processo aterosclerotico inibendo la sintesi del collagene e stimolando la secrezione di collagenasi, rendendo la capsula fibrosa vulnerabile e suscettibile di rottura. 1,2,4 Referenze bibliografiche: Cockerill GW, Rye K-A, Gamble JR, et al. High-density lipoproteins inhibit cytokine-induced expression of endothelial cell adhesion molecules. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1995;15:1987-1994. Libby P, Ridker PM, Maseri A, et al. Inflammation and atherosclerosis. Circulation. 2002;105:1135-1143. Libby P. Current concepts of the pathogenesis of the acute coronary syndromes. Circulation. 2001;104:365-372. André P, Nannizzi-Alaimo L, Prasad SK, Phillips DR. Platelet-derived CD40L: the switch-hitting player of cardiovascular disease. Circulation. 2002;106:896-899. Cellula schiumosa Intima Macrofago CD40L= ligando del CD40; TNF-α=fattore-alfa di necrosi tumorale; IL=interleuchina; VCAM=molecola di adesione vascolare cellulare; ICAM= molecola di adesione intercellulare. Cockerill GW et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1995;15:1987-1994; Andre P et al. Circulation. 2002;106:896-899; Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Libby P et al. Circulation. 2002;105:1135-1143; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.

PROVE IT sottoanalisi: riduzione maggiore dei livelli di CRP in pazienti trattati con Atorvastatina rispetto ai pazienti trattati con Pravastatina 100 CRP mediana (mg/L) 10 P<.001 Nello studio PROVE IT, i pazienti che erano stati ricoverati con ACS erano stati trattati o con atorvastatina 80 mg o pravastatina 40 mg entro 10 giorni dalla randomizzazione. I pazienti trattati con atorvastatina hanno avuto una riduzione degli eventi clinici ricorrenti già a partire dai primi 30 giorni di trattamento1 Alla randomizzazione, i pazienti in entrambi i gruppi di trattamento mostravano livelli mediani di CRP simili. Dopo 30 giorni di trattamento, tuttavia, atorvastatina 80 mg aveva abbassato i livelli di CRP in maniera significativamente superiore a pravastatina 40 mg (1.6 mg/L vs 2.3 mg/L; P<.001). Questo effetto è stato mantenuto per 4 mesi (1.3 mg/L vs 2.1 mg/L; P<.001) ed è durato fino al completamento dello studio (1.3 mg/L vs 2.1 mg/L; P<.001)2 References: 1. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, et al, for the Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy—Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 Investigators. Comparison of intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504. 2. Ridker PM, Cannon CP, Morrow D, et al, for the PROVE IT-TIMI 22 Investigators. C-reactive protein levels and outcomes after statin therapy. N Engl J Med. 2005;352:20-28. 2.1 mg/L 1.3 mg/L 1 Randomizzazione 30 giorni 120 giorni Fine dello studio Atorvastatina 80 mg Pravastatina 40 mg (n=1453) (n=1432) Adapted from Ridker PM et al. N Engl J Med. 2005;352:20-28.

PROVE IT sottoanalisi: i pazienti con livelli più bassi di LDL-C e CRP hanno meno eventi ricorrenti 0.10 LDL-C >70 mg/dL, CRP >2 mg/L 0.08 LDL-C 70 mg/dL, CRP <2 mg/L LDL-C <70 mg/dL, CRP >2 mg/L 0.06 LDL-C <70 mg/dL, CRP <2 mg/L IM ricorrente o morte coronarica (%) 0.04 LDL-C <70 mg/dL, CRP <1mg/L I ricercatori dello studio PROVE IT hanno esaminato gli effetti di atorvastatina 80 mg e di pravastatina 40 mg e l’impatto della riduzione di LDL-C e CRP sul rischio di eventi CV ricorrenti in pazienti con ACS1 Per questa analisi, i pazienti sono stati stratificati a seconda del LDL-C (<70 mg/dL o ≥70 mg/dL) e CRP (<2 mg/L or ≥2 mg/L) per esaminare la relazione fra i livelli di LDL- C e di CRP e MI ricorrente o morte coronarica1 Meno del 3% delle variazioni nei livelli di CRP raggiunti è stata spiegato dalle variazioni raggiunte nei livelli di LDL-C. E' stata osservata una relazione lineare fra i livelli di LDL-C raggiunti dopo la terapia con statina e il rischio di MI ricorrenti o morte coronarica. Similmente, è stata osservata una relazione lineare fra i livelli di CRP raggiunti e il rischio di IM ricorrente o morte coronarica1 Questa slide mostra che, dei pazienti con livelli di LDL-C 70 mg/dL, quelli con livelli di CRP <2 mg/L avevano meno probabilità di avere Mi ricorrente o di morire per cause coronariche dei pazienti con CRP 2 mg/dL. I pazienti con LDL-C <70 mg/dL e CRP <2 mg/L erano a rischio inferiore di avere un evento ricorrente rispetto a quelli con LDL-C basso ma CRP 2 mg/L. I pazienti con LDL-C <70 mg/dL e CRP <1 mg/L avevano il rischio minore di eventi ricorrenti. In generale, i pazienti con livelli di CRP <2 mg/L avevano migliori esiti clinici di quelli che presentavano livelli più alti, indipendentemente dai livelli di LDL-C1 Reference: 1. Ridker PM, Cannon CP, Morrow D, et al. C-reactive protein levels and outcomes after statin therapy. N Engl J Med. 2005;352:20-28. 0.02 0.00 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 Follow-up (anni) Adapted from Ridker PM et al. N Engl J Med. 2005;352:20-28; Ridker PM et al. Presented at AHA Scientific Sessions; 2004.

Studio MIRACL: statina ad alto dosaggio e riduzione del marker Infiammatorio sCD40-L >90° centile 90° sCD40L >90° centile Incidenza di Eventi Cardiaci (%) 90° sCD40L Studio MIRACL: statina ad alto dosaggio e riduzione del marker Infiammatorio sCD40-L Alte concentrazioni di sCD40-L sono predittive di rischio precoce nella SCA. Il il rischio di un evento ischemico è stato messo in relazione con i livelli iniziali di sCD40-L, con il valore di riferimento stabilito al 90esimo percentile della popolazione dello studio. Nel gruppo placebo, i livelli del ligando CD40 >del 90esimo percentile sono stati associati con un rischio maggiore, ma tale rischio è stato annullato dal trattamento con atorvastatina 80 mg/d (P<0,01). Questi risultati indicano che un elevato stato pre-infiammatorio, indicato dai valori di sCD40-L, identifica un gruppo di pazienti con SCA ad alto rischio che possono trarre benefici da un trattamento intensivo con statine. Kinlay et al. Circulation. 2004;110:386. Schwartz and Olsson. Am J Cardiol. 2005;96(suppl):45F.

Possible mechanisms of the clinical benefit: Attenuation of endothelial activation ARMYDA-CAMs RESULTS Post-procedural 24-hour % increase from baseline Atorvastatin Placebo Patti G et al. JACC 2006;48:1560

Safety and tolerability of high-dosage statin treatment A-Z PROVE_IT standard intensive ALT > 3x ULN 0,4 % 0,9 % 1,1 % 3,3 % CK > 10x ULN 0,04 % 0,1 % 0,15 % 3 pts CK > 10.000 IU (rhabdomyolysis) No rhabdomyolysis Theraphy discontinuation (muscle-related) 1,5 % 1,8 % 2,7 %

CONCLUSIONI La terapia con statine ad elevati dosaggi ha mostrato benefici precoci e significativi in pazienti con SCA Il meccanismo d’azione nel breve termine sembra correlato ad effetti pleiotropici, indipendenti dalla riduzione dei livelli plasmatici di LDL-C Le statine dovrebbero essere iniziate il più precocemente possibile e proseguite nel lungo termine I migliori risultati prognostici nei pz con SCA sono ottenuti congiuntamente ad una strategia riperfusiva precoce con PCI L’atorvastatina appare la molecola con maggiore evidenza di dati nel trattamento di pz con SCA I dati presentati in questa sezione indicano che atorvastatina ha dimostrato di fornire beneficio precoce e significativo in studi clinici randomizzati, compreso PROVE IT, il solo studio clinico head- to-head su statine condotto in questa popolazione di pazienti1-4 I dati degli studi MIRACL e PROVE IT hanno mostrato che una terapia intensiva con atorvastatina (80 mg) può ridurre significativamente l’incidenza di esiti avversi post-ACS rispetto rispettivamente a placebo e a pravastatina a dose moderata.1,5 Inoltre, lo studio PROVE IT mostra che atorvastatina ad alte dosi è anche associata a una riduzione del rischio di eventi nel periodo post-ACS rispetto a pravastatina1 Lo studio A to Z (simvastatina) non è riuscito a dimostrare un differenza significativa fra l'inizio precoce di un regime intensivo a base di statina e l'inizio ritardato di un regime meno intensivo in pazienti con SCA11 I pazienti con SCA hanno avuto benefici con la terapia a base di atorvastatina all'interno di un intervallo ampio di livelli di LDL-C ( 40 mg/dL to >100 mg/dL) senza evidenziare associazioni significative fra i livelli di LDL-C raggiunti e gli eventi avversi I dati suggeriscono che le statine migliorano la stabilità delle placche aumentando la disfunzione endoteliale, riducendo l’infiammazione, e inibendo la risposta trombogenica (2 ). Questi effetti non dipendenti dai lipidi (pleiotropici) possono contribuire a una riduzione più precoce di quanto atteso del rischio CV con trattamento intensivo in pazienti con ACS, e spiegare perché i pazienti che ricevono statine hanno un maggior beneficio CV di quanto atteso considerando le sole variazioni nei livelli di LDL-C. D’altro canto l’inibizione della sintesi del colesterolo a livello epatico è importante per i benefici più lenti e ritardati della terapia con statina12 I pazienti dello studio A to Z non hanno avuto la riduzione dei livelli di CRP fatti registrare dai pazienti degli studi PROVE IT e MIRACL, nonostante abbiano raggiunto una riduzione simile dei livelli di LDL Atorvastatina migliora significativamente la funzione endoteliale vasodilatatrice; al contrario né ezetimibe in monoterapia né ezetimibe in combinazione con simvastatina ha portato a un aumento misurabile della vasolidatazione dipendente dall'endotelio10 References: 1. Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD, et al. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes: the MIRACL study: a randomized controlled trial. JAMA. 2001;285:1711-1718. 2. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, et al, for the Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy—Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 Investigators. Comparison of intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504. 3. Thompson PL, Meredith I, Amerena J, et al. Effect of pravastatin compared with placebo initiated within 24 hours of onset of acute myocardial infarction or unstable angina: the Pravastatin in Acute Coronary Treatment (PACT) trial. Am Heart J. 2004;148:e2. 4. de Lemos JA, Blazing MA, Wiviott SD, et al. Early intensive vs a delayed conservative simvastatin strategy in patients with acute coronary syndromes: phase Z of the A to Z trial. JAMA. 2004;292:1307-1316. 5. Cannon CP, Ray KK, McCabe CH, et al. Two windows of cardioprotection: the early and late benefits of high-dose atorvastatin in patients with acute coronary syndromes. Results from the PROVE IT-TIMI 22 trial [abstract]. Circulation. 2004;110(suppl III):499. Abstract 2341. 6. Wiviott SD, Cannon CP, Morrow DA, et al, for the PROVE IT-TIMI 22 Investigators. Can low-density lipoprotein be too low? The safety and efficacy of achieving very low low-density lipoprotein with intensive statin therapy. A PROVE IT-TIMI 22 substudy. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1411-1416. 7. Abbate A, Biondi-Zoccai GGL, Brugaletta S, et al. C-reactive protein and other inflammatory biomarkers as predictors of outcome following acute coronary syndromes. Semin Vasc Med. 2003;3:375-384. 8. Ridker PM, Cannon CP, Morrow D, et al. C-reactive protein levels and outcomes after statin therapy. N Engl J Med. 2005;352:20-28. 9. Nissen SE. High-dose statins in acute coronary syndromes: not just lipid levels. 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