Francesco Angelico I Clinica medica – Sapienza Università di Roma Ruolo delle statine nel trattamento delle alterazioni lipidiche presenti nella sindrome metabolica Francesco Angelico I Clinica medica – Sapienza Università di Roma Corso ACSA di Aggiornamento "FATTORI DI RISCHIO O REGOLATORI DELLA VITA?” Roma, 5 giugno 2010

Statine e malattie cardiovascolari Nell’ultimo decennio, numerosi estesi trial clinici controllati hanno dimostrato gli effetti benefici per la prevenzione primaria e secondaria delle malattie cardiovadcolari nei soggetti con colesterolemia elevata e, più recentemente, anche in soggetti con colesterolemia compresa nei valori medi.

La piramide dell’evidenza Trials clinici con statine in popolazioni con differente rischio Colesterolo molto elevato con cardiopatia o infarto 4S Colesterolo moderatamente elevato in soggetti ad alto rischio di cardiopatia o infarto PLAC I/II, KAPS, REGRESS Colesterolo normale con cardiopatia o infarto CARE WOSCOP Colesterolo alto con assenza di cardiopatia o infarto AFCAPS/TexCAPS Nessuna storia di cardiopatia o infarto, livelli medi di CT e C-LDL, ma C-HDL al di sotto dei valori medi

Relazione fra colesterolo LDL e rischio cardiovascolare 1% riduzione del colesterolo LDL = 1% riduzione del rischio 30/40% riduzione del colesterolo-LDL = 30/40% riduzione del rischio

Effetto pleiotropico delle statine La terapia con statine, oltre a ridurre i valori di LDL e a ridurre lo spessore della tonaca Intima-Media, esercita effetti su molti altri fattori coinvolti nella patogenesi dell’aterosclerosi: - la trombogenicità della placca, - la proliferazione e la migrazione cellulare, - la funzione endoteliale - la tendenza al processo trombotico.

Colesterolo LDL La riduzione del colesterolo LDL deve essere il primo obiettivo della terapia per la prevenzione degli eventi cardiovascolari

Più basso il colesterolo-LDL, meno eventi cardiovascolari The lower, the better Più basso il colesterolo-LDL, meno eventi cardiovascolari

Più alto il rischio, maggiore la necessità di abbassare il colesterolo LDL e di effettuare una terapia più aggressiva

Rischio cardiovascolare residuo nei pazienti trattati con statine The MRC/BHF Heart Protection Study Placebo Statina Anni di follow-up % Pazienti 1 2 3 4 5 6 10 20 30 Riduzione del rischio =24% (p<0.0001) Il 19.8% dei pazienti Trattati con statine hanno avuto un Evento cardiovascolare Maggiore in 5 anni. Substantial residual cardiovascular risk in statin-treated patients The MRC/BHF Heart Protection Study was one of the landmark trials that have established the place of statins in the management of hypercholesterolaemia. A population of 20,536 patients at high cardiovascular risk through the presence of coronary disease, other arterial disease or diabetes were randomly assigned to treatment with simvastatin or placebo for an average of 5 years. The intervention was highly effective, with a significant reduction in the risk of cardiovascular events of 24%. However, a majority of cardiovascular risk remains unaffected after statin treatment, and almost 20% of patients in the statin group had a major cardiovascular event during the 5-year follow-up period. Total-C and LDL-C were markedly reduced by treatment with the statin (mean changes from baseline of -1.2 mmol/L [-46 mg/dL] and –1.0 mmol/L [-39 mg/dL], respectively). However, other lipid components, such as triglycerides of HDL-C impact importantly on cardiovascular risk and were changed only slightly in the study (mean changes from baseline of -0.3 mmol/L [-27 mg/dL] and 0.03 mmol/L [1 mg/dL], respectively). We may need to look beyond effects on LDL-C to achieve greater results in the management of overall cardiovascular risk. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002;360:7-22. Heart Protection Study Collaborative Group (2002)

Rischio cardiovascolare residuo dopo terapia con statine

Quattro recenti trials clinici randomizzati hanno dimostrato che una terapia più aggressiva con statine sembra più efficace rispetto alla terapia abituale sulla riduzione degli eventi cardiovascolari in pazienti con malattia coronarica stabile (TNT, IDEAL) o con sindrome coronarica acuta (PROVE-IT, A to Z)

Metanalisi dei recenti trials che hanno confrontato la terapia aggressiva con statine con la terapia standard

RISCHIO CARDIO-METABOLICO GLOBALE SINDROME METABOLICA Obesità viscerale TG ↑ HDL ↓ IFG LDL piccole/dense Infiammazione Trombosi Insulino resistanza Pressione arteriosa ↑ FATTORI DI RISCHIO Età Sesso maschile LDL ↑ Ipertensione Fumo Diabete RISCHIO CARDIO-METABOLICO GLOBALE + =

Linee Guida ATP III Riduzione delle LDL: target primario della terapia Sindrome metabolica: target secondario oltre la riduzione delle LDL

LDL colesterolo: quanto abbassarlo?

Stratificazione del rischio PREVENZIONE PRIMARIA Soggetti a basso rischio Fattori di rischio multipli Sindrome metabolica Diabete Dislipidemie genetiche PREVENZIONE SECONDARIA CHD stabile CHD + sindrome metabolica CHD + diabete Sindromi coronariche acute

Secondary prevention: <70 mg/dL National guidelines and clinical trial data support the following LDL cholesterol goals in all persons, and in those with insulin resistance: Primary prevention: use NCEP guidelines plus one additional risk factor for metabolic syndrome when present Lower risk <130 mg/dL Higher risk <100 mg/dL Secondary prevention: <70 mg/dL

Valori ideali di colesterolo LDL PREVENZIONE PRIMARIA PREVENZIONE SECONDARIA Nessuno o 1 fattore di rischio Fattori di rischio multipli (SM) CHD stabile o equivalenti di rischio coronarico CHD stabile + SM/diabete Sindromi coronariche <160 <130 <100 <70

La Dislipidemia Metabolica Una dislipidemia molto aterogenica in soggetti obesi e sedentari con “normali” livelli di colesterolo LDL. La sindrome metabolica può rappresentare una via alternativa verso l’arteriosclerosi, nella quale la malattia può svilupparsi in assenza di una condizione di ipercolesterolemia.

La Dislipidemia metabolica I tre componenti maggiori sono: L’aumento delle lipoproteine ricche in trigliceridi a digiuno e nella fase postprandiale La diminuzione del colesterolo HDL L’aumento delle lipoproteine LDL piccole e dense

Mechanisms Relating Insulin Resistance and Dyslipidemia Fat Cells Liver FFA CE  TG  Apo B  VLDL VLDL (CETP) HDL X IR TG Apo A-1 (CETP) CE TG Slide 12. Mechanisms Relating Insulin Resistance and Dyslipidemia (IV) On the last slide in this series, we see a similar phenomena leading to small, dense LDL. Increased levels of VLDL triglyceride in the presence of CETP can promote the transfer of triglyceride into LDL in exchange for LDL cholesteryl ester. The triglyceride-rich LDL can undergo hydrolysis by hepatic lipase or lipoprotein lipase, which leads to a small, dense, cholesterol-depleted—and, in general, lipid-depleted—LDL particle. Keywords: diabetic dyslipidemia, insulin resistance, mechanisms, pathophysiology Slide type: figure Kidney Insulin SD LDL LDL (lipoprotein or hepatic lipase)

Azioni anti-aterogene delle HDL Trasporto inverso del colesterolo Uscita del colesterolo cellulare Azione anti-infiammatoria Azione anti-infettiva Azione anti-ossidante Azione anti-trombotica Azione anti-apoptotica Vasodilatazione Riparazione endoteliale

Basso HDL si associa ad elevato rischio cardiovascolare anche se i livelli di colesterolo LDL sono ben controllati (studio TNT)

Terapia con statine, colesterolo HDL e progressione della stenosi coronarica

Rischio residuo I risultati degli studi clinici suggeriscono che i pazienti che raggiungono i target secondari hanno meno eventi Le opzioni terapeutiche comprendono: Fibrati per ridurre la trigliceridemia Niacina per aumentare il colesterolo HDL and Dosaggi elevati di statine e/o l’aggiunta di ezetimibe per ridurre ulteriormente il colesterolo LDL e l’apoB Queste terapie devono essere validate da risultati di trials clinici 41