Malattie mieloidi clonali

Malattie mieloidi clonali

Mechanisms of Leukemogenesis Stem Cell Myeloid progenitor Proliferation defects Differentiation defects Chronic Myeloproliferative Disorders Acute Leukemias

Common cytogenetic lesions in AML » 45 / 50%

Recurrent molecular defect found associated to balanced chromosomal translocations and to other cytogenetic abnormalities in AML (inversions, trysomies,...): Gene A Breakpoints Gene B New hybrid gene A/B Fusion between genes encoding transcription factors

(MDS)

Molecular Pathogenesis of Acute Leukemias Molecular lesions affecting transcription factors Differentiation block “Master genes” theory of T.H. Rabbitts (Cell, 1991) Increase and accumulation of immature cells

La bilancia delle MDS APOPTOSI PROLIFERAZIONE

Inibitori estrinseci TNF, IL-1 b > apoptosi Pancitopenia MDS a basso rischio Cellula MDS Anomalie intrinseche Genetiche epigenetiche Accumulo di blasti MDS ad alto rischio Microambiente macrofagi < apoptosi > proliferazione

Agenti etiologici Maggiore suscettibilità genetica, invecchiamento Insulto iniziale CSE Apoptosi prevalente Proliferazione e instabilità genetica prevalenti MDS basso rischio Insufficienza emopoietica MDS ad alto rischio Evoluzione clonale SAA LMA Post MDS Alter. microambiente midollare (milieu citochinico-stromale)

Malattie mieloproliferative DISORDINE CELLULA STAMINALE/PROGENITORI SQUILIBRIO DIFFERENZIZIONE PROLIFERAZIONE PROCESSO MULTI STEPS

Le Mielodisplasie Disordini clonali delle cellule staminali ematopoietiche Aumentata apoptosi Ematopoiesi inefficace Citopenie periferiche Rischio di evoluzione a Leucemia Acuta

Le Mielodisplasie Tipiche della popolazione anziana Età media alla diagnosi 69 anni Incidenza 4 per 100.000/anno > 20 per 100.000/anno nei pazienti > 70 anni

Classificazione FAB (Bennett et al. 1982) RA RARS RAEB (<5% Bl nel s.p. ; 5-20% Bl nel midollo) CMML (<5% Bl nel s.p. ; <=20% Bl nel midollo) RAEB-t (>5% Bl nel s.p. ; 21-30% Bl nel midollo o corpi di Auer)

The Myelodysplastic Syndromes FAB Classification 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 1 2 3 4 5 6 7 8 9 11 12 13 14 15 16 17 18 years percent A Survival 125 pts 294 pts 126 pts 208 pts 61 pts RARS RA CMML RAEB RAEB-T B AML Evolution 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 1 2 3 4 5 6 7 8 9 11 12 13 14 15 16 17 18 years percent 109 pts 272 pts 118 pts 198 pts 60 pts RARS RA CMML RAEB RAEB-T Greenberg P, et al. Blood. 1997;89(6):2079-88.

Limiti della Classificazione FAB Ampio range percentuale della blastosi midollare (5-20% RAEB ; 1-20% CMML) Corpi di Auer non chiaramente sfavorevoli Grado e numero di citopenie periferiche Non valutata la citogenetica CMML : mielodisplasia o mieloproliferativa? Nuove classificazioni con significato prognostico

International prognostic scoring system (Greenberg 1997) parametri utilizzati % blasti midollari Punteggio <5 0,0 5-10 0,5 11-20 1,5 21-30 2,0 Citopenia (GB<1800; Hb < 10; Plt<100) 0-1 0,0 2-3 0,5

Citogenetica Punteggio favorevole (normale, -Y, 0,0 International prognostic scoring system (Greenberg 1997) parametri utilizzati Citogenetica Punteggio favorevole (normale, -Y, 0,0 del(5q), del(20q) intermedia (+8, coinvolgim. 0,5 1 o 2 cromosomi) sfavorevole (-7/del(7q), cariot. 1,0 complesso)

International Prognostic Scoring System (IPSS) (Greenberg et al. 1997) Score LOW 0 INT-1 0.5 – 1 INT-2 1.5 – 2 HIGH > 2.5

International prognostic scoring system (Greenberg 1997) classi di rischio Classe di rischio Sopr. med progress LAM (25% dei pz) BASSO (score 0) 5,7 aa 9,4 aa INTERMEDIO 1 (0,5-1) 3,5 aa 3,3 aa INTERMEDIO 2 (1,5-2) 1 aa 1 aa ALTO (score > 2) 4,5 mesi 4,5 mesi (75% pt)

International MDS Risk Classification Survival Low 267 pts Int-1 314 pts Int-2 179 pts High 56 pts 100 80 60 40 20 3 6 9 12 15 18 years Greenberg P, et al. Blood.1997:89(6):2079-88.

International MDS Risk Classification AML Evolution Low 235 pts Int-1 295 pts Int-2 171 pts High 58 pts 100 80 60 40 20 3 6 9 12 15 18 years Greenberg P, et al. Blood.1997:89(6):2079-88.

L’ età influenza negativamente la prognosi solo nelle classi di rischio low e Int-1

International prognostic scoring system (Greenberg 1997) classi di rischio Praticamente poi è forse sufficiente considerare due gruppi prognostici: Low / intermediate-1: con survival di 4-5 anni Intermediate-2 / high: con survival variabile da 0,2 a 1,5 anni (non diverso da quello delle AML). Anche la percentuale di blasti midollari (< / > 10%) correla bene con i due gruppi sopra ricordati

International Prognostic Scoring System (IPSS) (Greenberg et al. 1997)

Sopravvivenza ed evoluzione ad AML Greenberg P, et al. Blood.1997:89(6):2079-88.

Le Mielodisplasie Pattern evolutivo nelle MDS (Boogaerts 1996) Diagnosi clinica di Leucemia Acuta Dimensione del clone Tempo

? Le HR-MDS sono : Prelucemie Leucemie oligoblastiche Leucemie “smoldering” ? La differenza tra HR-MDS e “overt” AML è definita solo dalla parcentuale di Blasti ? oppure Esistono delle differenze biologiche nelle popolazioni blastiche ?

Apoptosi nelle MDS e nelle AML Annessina V Albitar M, et al. Blood 2002;100:791-798

Attività proliferativa nelle MDS e nelle AML BrdU Albitar M, et al. Blood 2002;100:791-798

Classificazione WHO delle MDS (2001) RA RARS RCMD RCMD-RS RAEB-1 : Bl mid. 5-9% . No Auer RAEB-2 : Bl mid. 10-19%. Auer+/- MDS-U del(5q)

LMA MDS / SMP RARS RCMD RCMD-RS RAEB-1 RAEB-2 MDS del(5q) FAB WHO ANEMIA REFRATTARIA RA ANEMIA REFRATTARIA ANEMIA REFRATTARIA CON SIDEROBLASTI AD ANELLO RARS ANEMIA REFRATTARIA CON SIDEROBLASTI AD ANELLO CITOPENIA REFRATTARIA CON DISPLASIA MULTILINEARE RCMD E SIDEROBLASTI AD ANELLO RCMD-RS ANEMIA REFRATTARIA CON ECCESSO DI BLASTI RAEB CON ECCESSO DI BLASTI-1 RAEB-1 CON ECCESSO DI BLASTI-2 RAEB-2 SINDROME MIELODISPLASTICA NON CLASSIFICABILE MDS-U SINDROME MIELODISPLASTICA ASSOCIATA A del(5q) ISOLATA MDS del(5q) DI BLASTI IN TRASFORMAZIONE RAEB-T LEUCEMIA MIELOMONOCITICA CRONICA CMMoL LMA MDS / SMP

Classificazione WHO: problemi aperti criteri minimi di diagnosi corretta adesione criteri WHO MDS varianti: MDS ipocellulare;MDS con fibrosi

MDS con fibrosi: criteri diagnosi Fibrosi diffusa, con o senza collagenizzazione, di grado 3+/4+ Alterazioni displasiche in almeno 2 linee cellulari Diseritropoiesi non definibile dalla sola presenza di sideroblasti ad “anello” Steensma,LeuK.Res., 2001

Mielodisplasia ipocellulare cellularità midollare inferiore a: - 30% in età < 60 anni - 20% in età > 60 anni diagnosi differenziale: anemia aplastica

Fisiopatologia MDS e anemia aplastica Inibizione emopoiesi T mediata Si  cellule progenitrici + ++  apoptosi-Fas mediata Si (TNF-) Si (INF-) Accorciamento del telomero Emopoiesi clonale Rara Produzione di G-CSF e GM-CSF Spesso  Normale o Risposta alla terapia IS 35% 65-70%

Fisiopatologia MDS e anemia aplastica Parametri di diagnosi MDS AA Displasia cellulare Si No  blasti Talora Assente ALIP Fibrosi Clusters megac. atipici Anomalie del cariotipo 50% Occasionale Clonalità (inattivaz.Cr X) >90% 15% EPN 23%

Contribution of beta-2 microglobulin levels to the prognostic stratification of survival in patients with myelodysplastic syndrome (MDS). (Blood. 2003 Sep 1;102(5):1622-5) Since most circulating B2M is derived from the cellular surface, increased levels may relate to increased cell turnover, increased tumor mass, or both.

Survival by combination of b2microgl. and karyotype Good karyotype + b2 < 2 Good karyotype + b2 > 2 Poor karyotype

MDS: altri fattori prognostici Età > 60 aa (che rientra nei sistemi prognostici di Sanz e di Morra) sesso LDH aumentato (che rientra nel sistema prognostico di Aul (Dusseldorf) Pattern istologico (ALIP) CD34 in immunoistochimica Stato di metilazione del gene p15 Grado di apoptosi midollare Stato di mutazione di vari geni: ras, fms, p53 Lunghezza dei telomeri

Valutazione prognostica Blasti midollari > 10% Blasti midollari < 10%

MDS Clinica Laboratorio Età >50 aa Riporatat familiarità Pazienti asintomatici con segni di anemia, infezioni per neutropenia, emorragie per piastrinopenia, epato-splenomegalia 10% dei pazienti Laboratorio Anemia, MCV aumentato, anomalie morfologiche, eritroblasti 10% dei casi, aumento HbF Neutropenia (50%) monocitosi Piastrinopenia nel 50%, gifantismo piastrinico Aumento sideremia e ferritina, riduzione deella transferrina, aumento LDH, ipo o ipergammaglobulinemia,, possibili componenti monoclonali

MALATTIE MIELOPROLIFERATIVE CRONICHE