CONTROVERSIA L’USO DEL BICARBONATO IN DIALISI PERITONEALE PROS !5° Convegno Gruppo di Studio di Dialisi Peritoneale Bari 18-20 Marzo 2010 CONTROVERSIA L’USO DEL BICARBONATO IN DIALISI PERITONEALE PROS UU.OO. di Nefrologia e Dialisi OSPEDALE DELL’ANGELO e SS. GIOVANNI e PAOLO MESTRE-VENEZIA

Bicarbonate compartment LE ORIGINI Feriani M, Biasioli S, Borin D, et al Bicarbonate solution for Peritoneal dialysis: a reality. International Journal of Artificial Organs 1985; 8: 57-8 Acid compartment INDICAZIONI Utilizzare il tampone fisiologico Migliorare l’Equilibrio acido-base Breakable valve Partition wall Bicarbonate compartment

FUNZIONI CELLULARI INIBITE DALLE SOLUZIONI CONVENZIONALI Polimorfonucleati Mononucleati Produzione superossido Sintesi citochine Fagocitosi Espressione mRNA citochine Chemotassi Vitalità Killing batterico pH intracellulare Respirazione Cellule Mesoteliali Fibroblasti Polimerizzazione Livelli cellulari ATP Livelli ATP Vitalità Sintesi citochine Rilascio LDH Livelli ATP intracellulari Vitalità

Bioincompatibility of current PD fluids Unphysiological composition: acidic pH (pH 5.2 - 5.5) high glucose concentration (13.6 - 42.5 g/L) hyperosmolality (~360 - 511 mOs/kg) High lactate concentration (35-40 mmol/L) Acute toxicity Heat sterilisation of glucose gives rise to glucose degradation products (GDP) which in turn may increase AGE formation Acute and Chronic toxicity

SOLUZIONI “BIOCOMPATIBILI” Physioneal Unica Balance Bicavera Lat 35 Bic 34 Bic 25 Lat 15 Lat 40 pH ~ 7.3 pH ~ 6.3 pH ~ 6.8 pH ~ 7.4 pH glucosio 4.2 pH glucosio 3.1 pH glucosio 3.1 pH glucosio 2.5 rr07

CARBONYL COMPOUND GENERATION IS pH RELATED 140 O 120 O 100 H O 80 3-deoxyglucosone [µmol/L] O H 60 O H 40 3-deoxyglucosone 20 2 3 4 5 6 pH

GDP’s CONTENT IN COMMERCIAL FLUIDS Formaldehyde 3,4-DGE 3-DG Acetaldehyde Gemini Dianeal Stay-safe Trio Physioneal Balance Bicavera Extraneal Erixon et al. PDI 26: 490 2006

Deoxyglucosone (3-DG) con diverse soluzioni 3-DG is known to be a very potent promoter of AGE formation Physioneal 300 250 3-DG mol/L 200 All dual-chambered PDF, gluc. 3.86/4.25% 150 100 BICAVERA 50 1 2 3 4 1 Dawnay et al, ASN 1999, Abstact 1583 2 Schalkwijk et al, ASN 1999, Abstract 1629 3 Wieslander et al, Perit Dial Int 1999, 19(S1):86 4 Tauer et al, Perit Dial Int 2000, 20(1):142

RAPPORTO DIALISATO/PLASMA PER I TAMPONI Bicarbonatemia 28.7 mmol/l Lattatemia 4 mmo/l 4 3 2 Bic 39 Bic 34 1 Lac 15 Bic 25

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DELLE SOLUZIONI BIOCOMPATIBILI Standard Unica Balance Bicavera Physioneal pH +++ ++/- +/- - Lattato + GDP’s ++

STUDI CLINICI SULLE SOLUZIONI BIOCOMPATIBILI Preservazione della membrana peritoneale Funzione renale residua Peritonite Markers surrogati riduzione AGE’s circolanti riduzione infiammazione Outcomes Sopravvivenza del paziente

RESIDUAL RENAL FUNCTION AND LOW GDP’s FLUIDS Relative contribution of residual renal function to PD survival Reference n 1 ml/min Reduction RR (%) Diaz-Buxo et al. 2686 CCr 12 Szeto et al. 270 GFR 35 Rocco et al. 1512 CCr 40 Bargman et al. 601 GFR 12 Termorshuizen et al. 413 GFR 12

PERCHE’ LA SOLUZIONE DIALITICA DOVREBBE RALLENTARE IL DECLINO DELLA RRF? - 3,4-DGE induces caspase dependent APOPTOSIS on neutrophils & monuclear cells renal cells Ortiz et al Curr Med Chem 2006 AGE’s increases glomerular volume, glomerular sclerosis and proteinuria Vissara et al Proc Natl Acad Sci USA 1994

SURROGATE MARKERS OF OXIDATION (AGE’s) AND LOW GDP’s FLUIDS TRIO (rand. cross-over) EUROBALANCE (rand. cross-over) Zeier et al Kidney Int 2003 Williams et al Kidney Int 2004 BICAVERA APD PEDIATRIC (rand. cross-over) Schmitt CP et al, NDT 2007;22:2038

STUDIO MULTICENTRICO CON BICARBONATO 34 mM: VARIAZIONI DELLA BICARBONATEMIA NEI PAZIENTI CON ACIDOSI METABOLICA BASALE * * Bicavera 34 mmol/L (25 pts) 4 2  HCO3 dal basale (mmol/liter) 6 12 18 24 -2 Lattato 35 mmol/L (26 pts) -4 Settimane Feriani et al, Kidney Int 1998

CROSS-OVER STUDY WITH BICAVERA IN APD (children) 7.46 3 2 7.44 1 7.42 Change in blood bicarbonate (mmol/L) * * Blood pH 7.40 -1 7.38 -2 1 2 3 1 2 3 Months on Treatment Months on Treatment Lactate Dialysate Oral bicarbonate: n=4 Bicarbonate Dialysate Oral bicarbonate: n=2 Haas et al, JASN 2003

RESIDUAL RENAL FUNCTION AND LOW GDP’s FLUIDS RRF might be preserved if a RRF exists The effect might be demonstrated if a true low GDP’s fluid is used Acid-base homeostasis is preserved Correctly powered study should be performed

RRF and BALANCE-TRIO Solutions Year 2004 2007 2008 Study Williams Szeto Haag Choi Type/Duration Rand Cross-over/Prevalent 6 months Rand Incident 1 year 18 months Rand Prevalent Pts 71 25/25 51/51 Diuresi SI NO RRF sBIC Aum Nd Stab 2009 Kim 48/43

RESIDUAL RENAL FUNCTION AND LOW GDP’s FLUIDS Prevalent patients BALANCE (randomized , 52/52 pts) Low GDP’s Conventional Low GDP’s Conventional Anuric 32/51 Anuric 34/51 Choi et al PDI 2008

RRF and BICAVERA Year 2007 2009 Study Montenegro Weiss Type/Duration Prospet non Rand Incident 3 years Rand Cross-over/Prevalent 6 months Pts 50/50 34 Diuresi SI RRF sBIC Aum

RRF and PHYSIONEAL Year 2000 2008 2009 Study Traneus Fan Pajek Type/Duration Rand Prevalent 6 months Rand Incident 1 year Rand Cross-over/Prevalent 3 months Pts 58/30 61/57 21 Diuresi nd NO RRF sBIC Stab Nd

BIOCOMPATIBILITA’ E ULTRAFILTRAZIONE/PERMEABILITA’ DELLA MP Pajek RXCT Physioneal vs Dianeal = = Davies SJ NDT 2009

RAPPORTO TRA IDRATAZIONE, RRF E ULTRAFILTRAZIONE Year 2004 2007 2008 2009 Study Williams Montenegro Kim Weiss UF ? Diuresi Totale nd Glucosio Peso PA Pajek

BIOCOMPATIBILITA’ PERMEABILITA’ DELLA MP Krediet et al PDI 2008 La Milia et al 2009

BIOCOMPATIBILITA’ PERMEABILITA’ DELLA MP IL PARADOSSO La permeabilità non cambia e l’ultrafiltrazione diminuisce 3 IPOTESI: Inaffidabilità dell’UF determinata dal paziente e overfill (La Milia) Differente ionizzazione pH dipendente (La Milia) Aumentato riassorbimento linfatico (Pajek)

CONCLUSIONI Gli studi su larga scala (Hemo study, MPO ecc..) non sono progettabili in PD (anche per la variabilità dei percorsi terapeutici tra i centri e la personalizzazione dei trattamenti individuali). Attualmente l’evidenza di alcuni benefici delle soluzioni biocompatibili c’è anche se, per i “puristi” della biostatistica e dell’EBM, è imperfetta. Quando arrivò l’evidenza che l’Y set avrebbe cambiato il panorama della PD, tutti noi lo sapevamo già. La soluzione convenzionale è ormai superata, se non ci fosse a nessuno verrebbe in mente di proporla. E’ anche possibile che l’uso sistematico delle soluzioni biocompatibili apra nuovi orizzonti, anche se dobbiamo essere sempre consci che il semplice miglioramento della soluzione non potrà incidere significativamente sui limiti “strutturali” della PD

IL CAMBIO DI SCENARIO:LA BIOCOMPATIBILITA’ Duwe et al: Effect of the composition of peritoneal dialysis fluid on chemiluminescence, phagocytosis and bacterial activity in vitro. Infect. Immunity Henderson et al: Potentially irritans glucose in unused CAPD fluid. Proc ISPD 1981 1984 Allobaidi et al: Host defense in CAPD: the effect of the dialysate on phagocityc function. NDT Gallimore et al: Cytotoxicity of commercial Peritoneal Dialysis solutions towards peritoneal cells of chronically uremic mice. Nephron Dobbie: Pathogenesis of peritoneal fibrosing syndromes (sclerosing peritonitis) in peritoneal dialysis. PDI 1986 1992 Wieslander et al: Are aldehydes in heat sterilized peritoneal dialysis fluid toxic? PDI Topley et al: Bio-compatibility of bicarbonate-buffered peritoneal dialysis fluids: influence on mesothelial cell and neutophil function. Kidney Int Jorres et al: In vitro biocompatibility of alternative CAPD fluid; comparison of bicarbonate buffered and glucose polymer based solutions NDT 1994 1995 Nakayama et al: Immunohistochemical detection of AGE’s in the peritoneum and its possible pathophysiolocical role in CAPD. Kidney Int 1997

RESIDUAL RENAL FUNCTION AND BICARBONATE PD BIOCOMPATIBILI CONVENZIONALI 5 Balance 4 Balance CAPD 23 CAPD 24 18 Physioneal 20 Dianeal 72% Extraneal APD 34 34 Physioneal APD 37 37 Dianeal 94% Extraneal Fan SLS Kidney Int 2007

BICARBONATO: LA BIOCOMPATIBILITA’ LA VASODILATAZIONE LATTATO BICARBONATO Di Paolo N personal comunication 1995

STUDI CLINICI SULLE SOLUZIONI BIOCOMPATIBILI Preservazione della membrana peritoneale Funzione renale residua Peritonite Markers surrogati riduzione AGE’s circolanti riduzione infiammazione Outcomes Sopravvivenza del paziente

SOPRAVVIVENZA DEL PAZIENTE 5 10 15 20 25 30 Survival (months) 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Cum Survival Intention (ITT) BAL SS Patient survival balance stay-safe First mortality outcome study on PD solutions 611 patients on balance and 551 on stay.safe After 28 months 15% more patients survived with balance (p=0032) than with stay-safe Lee et al Perit Dial Int 2005

SOPRAVVIVENZA DEL PAZIENTE Han SH et al AJKD 2009

BICARBONATO: LA BIOCOMPATIBILITA’ LA VASODILATAZIONE (intravital microscopy con analisi computerizzata) Lameire et al Montreal 2001

BICARBONATO: LA BIOCOMPATIBILITA’ LA VASODILATAZIONE Flow arterioles 250 * * 200 150 % of baseline value * * 100 50 X10 D10 D20 X20 acidic lactate 4.25% (n=6) bicarbonate 4.25% (n=6) pH neutralised 4.25% (n=6) EBSS (n=6) Mortier et al JASN 2002

ULTRAFILTRATION LESS VASODILATION = DECREASED P. M. PERMEABILITY COMPUTER SIMULATIONS= 100 ml increase 2800 “NEUTRAL” 2600 “ACIDIC” Drained volume (ml) 2400 2200 4.25% Glucose 2000 150 300 450 600 750 Time (min) Rippe B et al, P.D.I. 1997

BIOCOMPATIBILITA’ PERMEABILITA’ DELLA MP Haas et al JASN 2003