Il trapianto di cellule staminali ematopoietiche Modulo 1 Il trapianto di cellule staminali ematopoietiche

Obiettivi di apprendimento Comprendere la differenza fra l'HSCT allogenico e autologo Comprendere i tipi e i motivi alla base dei diversi regimi di condizionamento per l'HSCT Riconoscere le potenziali complicanze associate all'HSCT Comprendere gli aspetti più comuni della terapia di supporto e attuarli nella pratica clinica HSCT, trapianto di cellule staminali ematopoietiche

Il trapianto di cellule staminali ematopoietiche Trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) In precedenza veniva chiamato trapianto di midollo osseo (TMO) Trapianto di cellule staminali ematopoietiche pluripotenti, ottenute di norma dal midollo osseo, dal sangue periferico o dal sangue del cordone ombelicale Trapiantate per ristabilire la funzionalità ematopoietica nei pazienti con sistema ematopoietico compromesso o deficitario I pazienti con neoplasie maligne richiedono un HSCT per salvare il proprio midollo osseo dagli effetti tossici delle chemioterapie L'obiettivo dell'HSCT nei pazienti con patologie non maligne consiste nel sostituire il midollo non funzionale o compromesso L'HSCT è classificato in base all'identità del donatore Autologo: dal midollo osseo del paziente stesso Allogenico: da una persona diversa, consanguinea o meno, selezionata in quanto HLA-compatibile L'HSCT consiste nell'infusione di cellule staminali derivate dal midollo osseo, con l'obiettivo di ristabilire la funzionalità ematopoietica nei pazienti con sistema ematopoietico compromesso o deficitario Nei pazienti con neoplasie maligne, l'obiettivo dell'HSCT consiste nel salvare il midollo dagli effetti tossici delle chemioterapie, con o senza irradiazione corporea totale (TBI), consentendo la somministrazione di dosi chemioterapiche più elevate e potenzialmente più curative Di contro, nei pazienti con patologie non maligne l'obiettivo dell'HSCT è sostituire il midollo non funzionale o compromesso I donatori allogenici possono essere persone HLA-identiche, donatori non familiari identici, donatori familiari non identici (aploidentici), oppure le banche di sangue cordonale L'HSCT autologo è indicato in patologie maligne come: Morbo di Hodgkin Linfoma non-Hodgkin Mieloma multiplo Neuroblastoma Sarcoma Tumore delle cellule germinali L'HSCT allogenico è indicato in patologie maligne come: Leucemia linfocitica acuta Leucemia mieloide acuta e cronica Sindrome mielodisplasica Inoltre, l'HSCT allogenico è indicato in patologie non maligne di natura ematologica, immunodeficitaria e genetica, come: Anemia aplastica grave, anemia di Fanconi, talassemia, anemia falciforme, anemia di Diamond-Blackfan, sindrome di Chediak-Higashi, malattia granulomatosa cronica, neutropenia congenita Malattia da immunodeficienza combinata grave, sindrome di Wiskott–Aldrich, malattia dei linfociti T funzionali Adrenoleucodistrofia, leucodistrofia metacromatica, sindrome di Hurler, malattia di Hunter Fonti bibliografiche Saria MG et al. Clin J Oncol Nurs 2007;11:53–63 HLA, antigene umano leucocitario; EV, endovenoso; SCID, immunodeficienza combinata grave Saria MG et al. Clin J Oncol Nurs 2007;11:53–63

Differenze fra l'HSCT autologo e allogenico Trapianto autologo Trapianto allogenico Definizione Cellule staminali ottenute dal sangue o dal midollo osseo del paziente stesso Cellule staminali fornite da un donatore HLA-identico, consanguineo oppure estraneo Indicazioni Leucemie, linfomi, mieloma multiplo Alcuni tipi di leucemie, linfomi e altri disturbi del midollo osseo Vantaggi Nessun rischio di rigetto Le cellule del donatore possono attaccare le cellule cancerose residue (effetto del trapianto contro il cancro - graft-versus-cancer) Svantaggi - Cellule cancerose possono venire raccolte contemporaneamente alle cellule staminali - Le cellule cancerose possono aggirare le difese immunitarie - Rischio di rigetto - Le cellule del donatore possono attaccare l'organismo del paziente (malattia del trapianto contro l'ospite - graft-versus-host) - Aumento del rischio di infezione Usi Compensare il fallimento ematopoietico durante i cicli chemioterapici ad alte dosi, per il trattamento dei tumori del sistema ematopoietico Sostituire il sistema ematopoietico dei pazienti con insufficienza acquisita o congenita e, più di frequente, sfruttare l'effetto del trapianto contro il tumore, o graft-vs-tumour L'HSCT autologo utilizza cellule derivate dal midollo osseo del paziente stesso, mentre l'HSCT allogenico usa cellule provenienti da un donatore1 Nell'HSCT allogenico, la compatibilità in termini di HLA riveste maggiore importanza rispetto al trapianto d'organo, in quanto si verifica rigetto non solo da parte dell'ospite contro il trapianto, ma anche sotto forma di malattia del trapianto contro l'ospite (graft versus host)2 Circa 15-30% dei pazienti riferiti per un HCT allogenico hanno almeno un donatore familiare idoneo HLA-identico. Per i pazienti privi di un donatore familiare idoneo, si ricerca un donatore estraneo HLA-identico2 Per i pazienti privi di un donatore HLA-identico, un'opzione possibile è rappresentata da un donatore aploidentico (ad es. un genitore)2 I problemi associati alla compatibilità parziale includono rigetto del trapianto, infezione e recidiva di malattia a causa della ridotta attività del trapianto contro l'ospite (graft-versus-host) dopo deplezione dei linfociti del donatore e scarsa ricostituzione immunitaria2 Gli effetti del trapianto contro l'ospite in seguito a un HSCT aploidentico si affidano in parte all'alloreattività delle cellule natural killer (NK). Le cellule NK interagiscono con le cellule bersaglio mediante un complesso sistema di segnali di attivazione e di inibizione2 Il massimo rischio di infezione dopo un trapianto allogenico deriva dalle infezioni avute in precedenza dal paziente. Spesso tali infezioni emergono dopo il trapianto allogenico, per via dei farmaci immunosoppressori somministrati al paziente. Un rischio più limitato di infezione è rappresentato dal donatore, che viene testato prima della donazione delle cellule staminali3 Fonti bibliografiche Saria MG et al. Clin J Oncol Nurs 2007;11:53–63 Passweg JR et al. Swiss Med Wkly 2012;142:w13696 American Cancer Society - Stem Cell Transplants. Disponibile su http://www.cancer.org/treatment/treatmentsandsideeffects/treatmenttypes/bonemarrowandperipheralbloodstemcelltransplant/stem-cell-transplant-types-of-transplant, data di accesso febbraio 2014 Saria MG et al. Clin J Oncol Nurs 2007;11:53–63; Passweg JR et al. Swiss Med Wkly 2012;142:w13696; American Cancer Society - Stem Cell Transplants. Disponibile su http://www.cancer.org/treatment/treatmentsandsideeffects/treatmenttypes/bonemarrowandperipheralbloodstemcelltransplant/stem-cell-transplant-types-of-transplant, data di accesso febbraio 2014

Il condizionamento è un requisito per l'HSCT Prima di un HSCT, i pazienti ricevono regimi di condizionamento, sotto forma di chemioterapia con o senza radioterapia Nel caso dell'HSCT autologo, l'obiettivo dei regimi di condizionamento è l'eradicazione della malattia Nell'HSCT allogenico, il condizionamento è necessario per: Eradicare la malattia Fornire immunosoppressione al destinatario, per evitare il rigetto per via della reazione trapianto-ospite (graft-versus-host) Creare una nicchia di cellule staminali nel midollo osseo, per consentire l’attecchimento delle cellule del donatore I regimi preparatori nell'HSCT autologo hanno la finalità di somministrare tossine chemioterapiche al tumore, senza alcun compromesso in termini di tossicità midollare, preservando tuttavia la funzionalità degli organi non ematopoietici1 Il traguardo fondamentale dei regimi di condizionamento è il controllo a lungo termine della malattia. Questo è l'obiettivo principale per i pazienti con patologie maligne, ma è essenziale anche nel caso delle malattie caratterizzate da midollo iperplastico, come la talassemia2 L'HSCT ha come scopo ripristinare la funzionalità del midollo osseo e abbreviare l'aplasia1 Nell'HSCT allogenico, il fabbisogno di immunosoppressione aumenta proporzionalmente con la disparità nell'HLA2 Fonti bibliografiche Passweg JR et al. Swiss Med Wkly 2012;142:w13696 Gratwohl A & Carreras E. Principles of conditioning. In: Apperley J, Carreras E, Gluckman E Masszi T eds. ESH-EBMT Handbook on Haematopoietic Stem Cell Transplantation. Genova: Forum Service Editore, 2012 pp 122–37 Sezione istologica di midollo osseo Saria MG et al. Clin J Oncol Nurs 2007;11:53–63; Passweg JR et al. Swiss Med Wkly 2012;142:13696; Gratwohl A & Carreras E. Principles of conditioning. In: Apperley J, Carreras E, Gluckman E Masszi T eds. ESH-EBMT Handbook on Haematopoietic Stem Cell Transplantation. Genova: Forum Service Editore, 2012 pp 122–37

Tipi di regimi di condizionamento I regimi di condizionamento assolvono un ruolo cruciale nell'HSCT e sono necessari per il controllo a lungo termine della malattia Tradizionalmente, per l'HSCT sono stati usati regimi di condizionamento mieloablativi I regimi mieloablativi distruggono il midollo osseo e comprendono: Irradiazione corporea totale a dosi elevate (8-10 Gy) Chemioterapia con busulfano e ciclofosfamide Tuttavia, tali regimi sono associati a morbidità e mortalità significative Questo ha portato allo sviluppo di regimi non mieloablativi e a intensità ridotta L'irradiazione corporea totale a dosi elevate non è ben tollerata ed è associata a grave tossicità, con la conseguenza di polmonite interstiziale e forte nausea/vomito. Dinanzi a questi effetti, sono stati sviluppati frazionamenti e riduzioni delle dosi. La chemioterapia con bisulfan e ciclofosfamide è il regime mieloablativo usato più diffusamente, senza l'inclusione di un'irradiazione corporea totale. Tuttavia, i prodotti metabolici di questi agenti chemioterapici sono associati a un aumento della mortalità I notevoli livelli di morbosità e mortalità di tali regimi mieloablativi hanno portato a limitarne l’uso nei pazienti giovani (di età inferiore a 50 anni) privi di morbosità concomitanti Fonti bibliografiche Shi M et al. Blood Lymphat Cancer 2013;3:1–9 Paziente sottoposto a radioterapia Gy, Gray (unità di radiazioni) Shi M et al. Blood Lymphat Cancer 2013;3:1–9

Regimi a intensità ridotta e non mieloablativi Questi regimi di condizionamento sono stati sviluppati per ridurre i tassi di morbidità e di mortalità Irradiazione corporea totale a basse dosi (2-3 Gy) con o senza fludarabina Altri farmaci chemioterapici, come busulfano o citarabina e idarubicina in associazione con fludarabina Treosulfano come sostituto del busulfan Nuovi regimi: Irradiazione linfoide totale Anticorpi monoclonali Radioimmunoterapia La sola irradiazione corporea totale a basse dosi è facile e comoda. La fludarabina, un farmaco chemioterapico, viene aggiunta per ridurre il rischio di rigetto del trapianto. L'irradiazione a basse dosi con fludarabina è uno dei regimi di condizionamento più usati Il FAI è un regime che associa fludarabina agli agenti alchilanti citarabina e idarubicina. Gli agenti alchilanti legano un gruppo alchilante al DNA, provocando danni. La fludarabina viene anche usata in associazione con busulfan e somministrata a basse dosi. Il treosulfan è stato usato come sostituto del busulfan nei pazienti fragili, grazie alla tossicità e agli effetti indesiderati più limitati L'irradiazione linfoide totale (in cui i linfonodi, il timo e la milza vengono esposti a radiazioni) è usata per ridurre la tossicità e proteggere gli organi critici Anticorpi monoclonali mirati alle proteine sulla superficie delle cellule hanno evidenziato effetti positivi; l'alemtuzumab (Campath) ha dimostrato efficacia e sicurezza nei regimi di condizionamento a intensità ridotta, mentre il rituximab (Rituxan/MabThera) è utilizzato in regimi sia mieloablativi sia a intensità ridotta La radioimmunoterapia comporta la coniugazione di anticorpi con un isotopo radioattivo, somministrabile direttamente alla superficie delle cellule tumorali bersaglio, per un'irradiazione continua di basse dosi senza alcun aumento della tossicità Fonti bibliografiche Shi M et al. Blood Lymphat Cancer 2013;3:1–9 Shi M et al. Blood Lymphat Cancer 2013;3:1–9

L'HSCT è associato a molteplici complicanze Batteri gram-negativi Tossicità dei regimi di condizionamento Cistite emorragica Sindrome da attecchimento Emorragia alveolare diffusa Cardiomiopatia emorragica Fase pre-attecchimento Fase precoce post-attecchimento Fase tardiva post-attecchimento Batteri gram-positivi Aspergillus, Candida Infezioni da citomegalovirus Virus varicella-zoster GvHD cronica Sindrome da polmonite idiopatica Insufficienza renale acuta (Giorno 0 = trapianto) (Giorno 30) (Giorno 100) Settimane dopo il trapianto Bronchiolite obliterante Malattia veno-occlusiva epatica Malattia del trapianto contro l'ospite (GvHD) acuta -1 1 2 3 4 5 8 12 16 20 Cronologia delle complicanze del trapianto di cellule staminali ematopoietiche Solitamente i pazienti sottoposti ad HSCT richiedono monitoraggio in terapia intensiva, o un supporto avanzato. Le complicanze correlate all'HSCT sono classificabili in base alla fase di esordio: Fase pre-attecchimento, dal Giorno 0 al Giorno 30 dopo il trapianto Fase precoce post-attecchimento, dal Giorno 30 al Giorno 100 dopo il trapianto Fase tardiva post-attecchimento, più di 100 giorni dopo il trapianto Inoltre, le complicanze correlate all'HSCT possono essere classificate in base alla causa: Tossicità correlata al condizionamento Immunosoppressione Tossicità mediata dalle cellule del donatore Tossicità mediata dalle cellule del destinatario Recidiva della patologia maligna di fondo Fonti bibliografiche Saria MG et al. Clin J Oncol Nurs 2007;11:53–63 Adattato da Saria MG et al. Clin J Oncol Nurs 2007;11:53–63

Neutropenia, GvHD e infezione sono importanti complicanze che richiedono un intervento Le complicanze associate all'HSCT richiedono profilassi o trattamento: Fattori di crescita (per es. GSCF) Neutropenia Farmaci immunosoppressori (per es. corticosteroidi, ciclosporina) GvHD Poiché l'obiettivo dei regimi di condizionamento è sopprimere il midollo osseo, si prevede una riduzione dei conteggi dei globuli bianchi. Spesso si osserva neutropenia (bassi livelli di neutrofili). Viene raccomandato il fattore di crescita per migliorare i tempi di recupero ematopoietico, ridurre le percentuali di infezione, abbreviare i periodi di degenza ospedaliera e ridurre potenzialmente i costi del trattamento.1,2 La GvHD è una grave complicanza dell'HSCT allogenico, in cui le cellule immunitarie del donatore attaccano il tessuto dell'ospite. Viene somministrata terapia immunosoppressiva a un livello tale da sopprimere parzialmente l'immunità e prevenire la GvHD, ma anche da massimizzare il beneficio derivabile dall'effetto del trapianto contro il cancro (graft-versus-cancer). Corticosteroidi, ciclosporina, tacrolimus, micofenolato mofetile e metotrexato sono gli immunosoppressori usati più di frequente. Variazioni nelle formulazioni, nella biodisponibilità, nei livelli terapeutici, abbinati alle interazioni farmacologiche possono causare un aumento della tossicità. Il fallimento del trapianto può essere causato anche da una dose terapeutica insufficiente.2 Lo stato immunocompromesso dei pazienti sottoposti ad HSCT li rende suscettibili a gravi infezioni, che rappresentano circa il 20% dei casi di decesso in seguito ad HSCT, soprattutto nei primi 100 giorni dopo il trapianto. Per le infezioni batteriche, che insorgono più comunemente nella fase neutropenica dopo il condizionamento, viene somministrata una profilassi con antibiotici. Gli antimicotici sono usati con finalità profilattiche (prevenzione generale), empiriche (per es. nei pazienti neutropenici con negatività degli esiti clinici/di laboratorio) e di prevenzione (per es. nei pazienti ad alto rischio di malattie potenzialmente letali prima del riconoscimento clinico). La profilassi contro la polmonite protozoica causata da Pneumocystis carinii, mediante somministrazione di trimetoprim-sulfametoxazolo, è raccomandata per tutti i pazienti sottoposti ad HSCT allogenico. Si raccomandano agenti profilattici o di prevenzione per i soggetti ad alto rischio o positivi per virus come citomegalovirus, virus di Epstein–Barr, virus dell'herpes simplex, virus varicella-zoster, e tutti i virus respiratori.2 Fonti bibliografiche Masszi T & Mank A. Supportive Care. In: Apperley J, Carreras E, Gluckman E Masszi T eds. ESH-EBMT Handbook on Haematopoietic Stem Cell Transplantation. Genova: Forum Service Editore, 2012 pp 156-74 Saria MG et al. Clin J Oncol Nurs 2007;11:53–63 Antimicrobici (per es. antibiotici, antimicotici) Infezione GCSF, fattore stimolante le colonie granulocitiche; GvHD, malattia del trapianto contro l'ospite (graft-versus-host) Saria MG et al. Clin J Oncol Nurs 2007;11:53–63; Masszi T & Mank A. Supportive Care. In: Apperley J, Carreras E, Gluckman E Masszi T eds. ESH-EBMT Handbook on Haematopoietic Stem Cell Transplantation. Genova: Forum Service Editore, 2012 pp 156-74

HSCT post-chemioterapia – richiede una terapia di supporto Spesso, molti problemi di natura clinica che insorgono dopo un HSCT richiedono terapie di supporto Stato nutrizionale compromesso Mucosite Terapia di supporto Uno stato nutrizionale compromesso è un fattore prognostico negativo Dopo un HSCT, si somministra comunemente una nutrizione endovenosa, per finalità profilattiche Le complicanze più comuni del supporto nutrizionale sono correlate al catetere venoso centrale, ad es. infezione, tromboembolia, occlusione, distacco e perdite La mucosite è tuttora un problema clinico di rilievo ed è associato al rischio di infezione sistemica Molti pazienti richiedono analgesici narcotici I pazienti devono usare uno spazzolino da denti con setole morbide Le evidenze a sostegno di un beneficio da parte dei prodotti per il rivestimento mucosale sono deboli La nausea continua a esercitare forte impatto sulla qualità della vita successivamente al condizionamento chemioterapico È l'effetto indesiderato più temuto Gli antagonisti dei recettori della serotonina e il desametasone rappresentano la profilassi standard Fonti bibliografiche Masszi T & Mank A. Supportive Care. In: Apperley J, Carreras E, Gluckman E Masszi T eds. ESH-EBMT Handbook on Haematopoietic Stem Cell Transplantation. Genova: Forum Service Editore, 2012 pp 156–74 http://www.ebmt.org/Contents/Resources/Library/Slidebank/EBMT2013SlideBank/Documents/Nurses/N1239.pdf Nausea Masszi T & Mank A. Supportive Care. In: Apperley J, Carreras E, Gluckman E Masszi T eds. ESH-EBMT Handbook on Haematopoietic Stem Cell Transplantation. Genova: Forum Service Editore, 2012 pp 156–74; Chemotherapy Induced Nausea & Vomiting; A Nurse’s Perspective. Disponibile su http://www.ebmt.org/Contents/Resources/Library/Slidebank/EBMT2013SlideBank/Documents/Nurses/N1239.pdf, data di accesso febbraio 2014

Riepilogo dell'HSCT L'HSCT autologo utilizza cellule staminali derivate dal midollo osseo del paziente stesso; l'HSCT allogenico usa cellule staminali di un donatore consanguineo o estraneo L'HSCT autologo non presenta rischi di rigetto, tuttavia vi è la possibilità che assieme alle cellule staminali vengano trapiantate anche cellule cancerose L'HSCT allogenico può portare a un effetto del trapianto contro il cancro (graft-versus-cancer) benefico, sebbene comporti anche il rischio di rigetto e di GvHD Il condizionamento prima dell'HSCT è necessario per eradicare la malattia, prevenire il rigetto, oppure facilitare l‘attecchimento I regimi di condizionamento a intensità ridotta mirano a ridurre la morbidità e la mortalità L'HSCT e il condizionamento sono associati a molteplici complicanze, come neutropenia, mucosite e nausea, che richiedono trattamento e terapia di supporto

Domande di autovalutazione Quale dei seguenti non è un rischio dell'HSCT autologo? Raccolta di cellule cancerose Malattia del trapianto contro l'ospite (graft-versus-host) Evasione delle cellule trapiantate da parte del cancro Risposte: La malattia del trapianto contro l'ospite (graft-versus-host) non è un rischio associato all'HSCT autologo

Domande di autovalutazione Quali sono i tre motivi per cui sono necessari regimi di condizionamento prima di un HSCT? Risposte: I regimi di condizionamento pre-HSCT sono necessari per eradicare la malattia, sopprimere il midollo osseo, o per prevenire il rigetto delle cellule del donatore

Domande di autovalutazione Qual è la differenza tra i regimi di condizionamento mieloablativi e i regimi non mieloablativi? Risposte: I regimi ad intensità ridotta o non mieloablativi sono meno aggressivi dei regimi mieloablativi, che distruggono il midollo osseo

Domande di autovalutazione Per gestire quale disturbo legato all'HSCT sono somministrati farmaci immunosoppressori, come i corticosteroidi? Neutropenia Malattia del trapianto contro l'ospite (graft-versus-host) Infezione Risposte: Farmaci immunosoppressori, come i corticosteroidi, sono somministrati per gestire la malattia del trapianto contro l'ospite (graft-versus-host), in cui un trapianto allogenico attacca il tessuto dell'ospite

Domande di autovalutazione Di questi tre problemi che insorgono dopo un HSCT, qual è quello più temuto dai pazienti? Stato nutrizionale compromesso Nausea Mucosite Risposte: La nausea è l'effetto più temuto dai pazienti e ha un impatto significativo sulla qualità della vita