Clown in Corsia

IL DOLORE Il dolore è un’esperienza sensoriale un’esperienza sensoriale ed emozionale spiacevole, ed emozionale spiacevole, correlata con un danno tissutale correlata con un danno tissutale attuale, potenziale attuale, potenziale o descritta in tali termini o descritta in tali termini IASP (International Association for the Study of Pain), 1979

COMPONENTI del DOLORE Componente sensorio-discriminativa Componente affettivo-emozionale Componente cognitiva Componente comportamentale

COMPONENTI del DOLORE  Componente sensorio- discriminativa: meccanismi neurofisiologici che permettono la decodificazione della qualità, della durata, dell’intensità e della localizzazione dei messaggi nocicettivi

 Componente affettivo- emozionale: fa parte integrante dell’esperienza dolorosa e le conferisce la sua tonalità spiacevole, aggressiva, penosa, difficilmente sopportabile

 Componente cognitiva: insieme di processi mentali suscettibili di influenzare una percezione (dolore) e le reazioni comportamentali che esso determina  processo di attenzione e di distrazione, interpretazioni e valori attribuiti al dolore, anticipazioni, raffronti con esperienze dolorose pregresse personali o osservate

 Componente comportamentale: insieme delle manifestazioni verbali e non verbali osservate nella persona che soffre (pianto, mimica, posture antalgiche, impossibilità a mantenere un comportamento normale…)

IL DOLORE NON E’ SOLO NOCICEZIONE

Nocicezione Tra la sede del danno tissutale e la percezione del dolore come esperienza sensoriale si interpongono una serie di eventi fisiologici detti nocicezione

Nocicezione attivazione del nocicettore, per cui uno stimolo nocicettivo (chimico, meccanico o termico) viene convertito in un impulso nervoso (elettrochimico) 1. Trasduzione: attivazione del nocicettore, per cui uno stimolo nocicettivo (chimico, meccanico o termico) viene convertito in un impulso nervoso (elettrochimico) 2. Trasmissione: l'informazione (sotto forma di potenziali d'azione) viene trasmessa alle strutture del SNC deputate all'elaborazione della sensazione di dolore

Il dolore proviene da 4 siti fondamentali: 1. Cute 2. Muscoli, ossa 3. Visceri 4. Dolore posizionale

DOLORE NOCICETTIVO cutaneo Dolore che deriva da lesioni superficiali della cute, di solito nella sede di incisione chirurgica Avvertito come un dolore continuo, uniforme, di tipo urente, puntorio Sempre ben localizzato

DOLORE NOCICETTIVO somatico Dolore che deriva dal coinvolgimento di strutture somatiche profonde, quali ossa, muscoli, articolazioni E’ generalmente ben localizzato, descritto come martellante, trafittivo, a pugnalata. Può essere continuo o intermittente, aggravato dal carico o dal movimento

DOLORE NOCICETTIVO viscerale Dolore che deriva dal coinvolgimento di un viscere solido o cavo. Diffuso, mal localizzato, crampiforme (se è coinvolto un viscere cavo), gravativo tipo pugnalata (se è coinvolto un viscere solido) Associato spesso a segni di ipertono simpatico: ipertensione, tachicardia, nausea, vomito, sudorazione, pallore, ansia Può essere presente dolore riferito

DOLORE NOCICETTIVO Neurogenico (posizionale) Dolore per compressione o stiramento ab estrinseco di tronchi nervosi o radici spinali intatte Causato dalla posizione obbligata sul letto operatorio, particolarmente accentuato nei pz già affetti da lombalgia, sciatalgia, periartrite scapolo-omerale etc.

Il dolore nell'uomo viene trasmesso da due differenti classi di fibre afferenti nocicettive: fibre Aδ: mieliniche, di piccolo diametro, a rapida velocità di conduzione (5-30 m/sec), conducono il primo dolore “pungente”, inducono il riflesso di fuga fibre Aδ: mieliniche, di piccolo diametro, a rapida velocità di conduzione (5-30 m/sec), conducono il primo dolore “pungente”, inducono il riflesso di fuga fibre C: amieliniche, di piccolo diametro, a lenta conduzione (0.5-2 m/sec), responsabili del secondo dolore “sordo fibre C: amieliniche, di piccolo diametro, a lenta conduzione (0.5-2 m/sec), responsabili del secondo dolore “sordo“

I NOCICETTORI Sono rappresentati dalle terminazioni periferiche libere di neuroni sensitivi primari, i cui corpi cellulari sono localizzati nei gangli delle radici dorsali o nei gangli trigeminali

I NOCICETTORI Sono presenti in gran numero nella pelle, ma sono anche nel muscolo, nel periostio, nella capsula degli organi interni e sulle parete dei vasi e degli organi cavi Polimodali, eccitati da vari tipi di stimoli (termici, meccanici e chimici)

Le fibre Aδ e C e formano sinapsi con i neuroni delle corna dorsali (neuroni di II°ordine), cedendo alcuni rami collaterali che salgono e scendono per alcuni segmenti Le fibre Aδ e C raggiungono il midollo spinale attraverso le radici dorsali e formano sinapsi con i neuroni delle corna dorsali (neuroni di II°ordine), cedendo alcuni rami collaterali che salgono e scendono per alcuni segmenti

Elaborazione e trasmissione del dolore nel midollo spinale La conduzione del dolore da parte delle fibre Aδ e C raggiunge il midollo spinale attraverso le radici dorsali. Nel midollo spinale avviene la trasmissione ad un neurone di II ordine I neuroni di II ordine si portano nella parte contro-laterale del midollo e giungono al cervello attraverso il tratto talamico laterale del midollo spinale

Elaborazione e trasmissione del dolore nel midollo spinale N.B.  lo stimolo può essere modulato ad ogni giunzione o sinapsi prima che i neuroni di II° ordine si portino controlateralmente fanno sinapsi con il tratto efferente motorio che provoca “il riflesso di fuga” allo stesso tempo si attivano i circuiti riflessi simpatici  vasocostrizione

Vie ascendenti di trasmissione del dolore nel midollo spinale Lo stimolo doloroso induce il rilascio di neurotrasmettitori eccitatori nel midollo spinale a livello pre-sinaptico

MIDOLLO SPINALE I neurotrasmettitori possono facilitare o inibire lo stimolo doloroso Neurotrasmettitori eccitatori Neurotrasmettitori inibitori Aminoacidi GlutammatoGABA Neuropeptidi Sostanza P Neurokinina A Peptide correlato al gene della calcitonina Β-endorfina Leu- encefalina Dinorfina Monoamine Serotonina Noradrenalina

Vie ascendenti di trasmissione del dolore nel midollo spinale I neurotrasmettitori post-sinaptici inducono l’insorgenza di un potenziale di azione, che determina un’ ulteriore trasmissione del dolore

MODULAZIONE del DOLORE Midollo spinale MODULAZIONE del DOLORE Midollo spinale A livello del midollo spinale sono stati descritti due sistemi di modulazione del dolore: 1. sistema delle vie inibitorie discendenti 2. sistema del “Gate Control” (Melzack e Wall, 1965)

Inibizione discendente del dolore a livello spinale I meccanismi inibitori centrali sono attivati per modulare il dolore a livello spinale attraverso le vie discendenti I neurotrasmettitori sono la noradrenalina, la serotonina, le endorfine

Inibizione discendente del dolore a livello spinale Anche le Endorfine sono rilasciate dagli interneuroni spinali e sovraspinali durante l’evento nocivo Si legano ai recettori per gli oppiacei pre e post-sinaptici, quindi inibiscono il rilascio di neurotrasmettitori e la trasmissione del dolore, aumentando la stabilità delle membrane post- sinaptiche

GATE CONTROL THEORY Melzack e Wall 1965 La trasmissione degli impulsi nervosi dalle fibre afferenti alle cellule T dei gangli del midollo, è modulata da un meccanismo spinale di controllo all’ingresso nel corno dorsale Il meccanismo di controllo d’ingresso (cancello) è influenzato dall’attività delle fibre di grande e piccolo diametro:

- l’attività delle grosse fibre tende ad inibire la trasmissione (chiude il cancello) - l’attività delle fibre piccole facilità la trasmissione (apre il cancello) L’inibizione è ottenuta anche dalla stimolazione dei cordoni posteriori Tale meccanismo è alla base di stimolazioni analgesiche periferiche o midollari utilizzate in clinica

VIE DI PROIEZIONE MIDOLLO-ENCEFALICHE La principale via di proiezione dell'impulso nocicettivo ai centri superiori è il Tratto Spinotalamico che origina da neuroni localizzati nelle lamine I, V, VII Esso è composto dagli assoni dei neuroni di II°ordine che, dopo aver decussato a livello midollare, risalgono nel quadrante anterolaterale terminando nel talamo

VIE DI PROIEZIONE MIDOLLO-ENCEFALICHE Esistono anche delle vie di proiezione nocicettive accessorie: Tratto Spinoreticolare Tratto Spinoreticolare Tratto Spinomesencefalico Tratto Spinomesencefalico Tratto Spinocervicale Tratto Spinocervicale Colonne Posteriori Colonne Posteriori

CENTRI TALAMICI Le afferenze nocicettive vengono veicolate a due principali gruppi di nuclei talamici: Gruppo nucleare laterale Gruppo nucleare laterale Gruppo nucleare mediale Gruppo nucleare mediale

Elaborazione cerebrale del dolore Lo stimolo doloroso raggiunge varie strutture sovraspinali coinvolte nell’elaborazione del dolore (formazione reticolare, midollo allungato, talamo, ipotalamo, ipofisi, sist. limbico, corteccia cerebrale) Non c’è un centro del dolore ben definito

Elaborazione cerebrale del dolore  Sostanza reticolare: influenza la coscienza (un dolore lieve può aumentare l’attenzione, un dolore severo può causare perdita di coscienza)  Midollo allungato: stimola i centri respiratorio e cardiovascolare  Talamo: stazione di collegamento, distribuzione dei segnali alle varie aree cerebrali, inclusa la corteccia  Ipotalamo e Ipofisi: risposta endocrina e ormonale  Sist. Limbico: regola la soglia del dolore e le reazioni emozionali  Corteccia cerebrale: Area corticale somestesica e Aree Associative ( lobo paritetale e lobi frontali) percezione dello stimolo come dolore

 periferiche : liberazione o sintesi di sostanze chimiche algogene:  segmentarie : risposte motorie ( contrattura) e vegetative ( ipertono noradreneregico)  sovrasegmentarie : risposta neuroendocrina  corticali e ipotalamiche : percezione del dolore e ansia/paura L’attivazione del sistema nocicettivo determina l’insorgenza di risposte riflesse

RISPOSTA ORMONALE  ASSE SIMPATICO-SURRENALE attivazione dei due sistemi di produzione catecolaminica  ASSE IPOTALAMO-IPOFISI- CORTICOSURRENALE rilascio CRH (corticotropin releasing hormone) e ADH (antidiuretic hormone; vasopressina)

Gli impulsi dolorosi condotti dai fasci spinotalamici giungono fino alla corteccia somato-sensoriale dove determinano una risposta corticale RISPOSTE CORTICALI PERCEZIONE DEL DOLORE ANSIA PAURA ATTIVAZIONE IPOTALAMICA

‘PLACEBO’ IS LATIN FOR “I WILL PLEASE,” AND THE PLACEBO EFFECT IS WHEN A TREATMENT THAT DOESN’T BY ITSELF CAUSE ANY IMPROVEMENT LEADS TO POSITIVE EXPECTATIONS IN THE PATIENT THAT CAUSE IMPROVEMENT. ‘NOCEBO’ MEANS “I WILL HARM,” AND THE NOCEBO EFFECT IS WHEN AN INACTIVE TREATMENT CAUSES HARM, BECAUSE WE BELIEVE THAT IT WILL. Placebo / Nocebo

History of Placebos = History of Medicine Medicine kills, nature heals  Paracelsus, 15th century The art of medicine is to amuse the patient while nature cures the illness.  Voltaire, 17th century Until the early 20 th century, most treatments were placebo

Placebo Lasagna, 1986 J All Clin Imm Used in early Christianity “Placebo Domino in regione vivorum” or “I shall be pleasing to the lord in the land of the living.” Likely a mistranslation from “I shall walk” Definitions include an indifferent or inert substance in the form of a medication or substance Some definitions include “given for the moral or suggestive effect.”

Types of Placebos A substance in the form of a medicine as tablets or capsules  Typically manufactured by company testing product  Can also encapsulate pills  Contain “inert” substances Active placebos contain an agent to induce effects, mimicking known side effects of the medication being tested  Examples: vitamins, inactive oil or agent to color urine

Why Placebos Are Methodologically Necessary Demonstrates that physiological effects of intervention are responsible rather than:  Natural fluctuations in disease  Mode of administration  Psychosomatic effects from participant expectation Invasive procedures have larger placebo effect  Including iv vs. oral therapies vs. surgical interventions Blinding not possible if one arm does not receive an intervention

Placebo Effect = desirable physiological or psychological effects attributable to the use of “inert” medications Even when objective outcome measures are used, an effect can be measured due to exposure to placebos

A Placebo-controlled Trial Can Be Ethically Justified If: Horng & Miller, 2003 There is a valuable, clinically relevant question to be answered by the research The placebo control is methodologically necessary to test the study hypothesis The risk of the placebo control itself has been minimized  Debatable in more invasive controls The risk of a placebo control does not exceed a threshold of acceptable research risk  Concern re: withholding treatment  Acceptable example: placebo in a trial of nausea medication

Additional Justifications The risk of the placebo control is justified by valuable knowledge to be gained The misleading involved in the administration of a placebo control is adequately disclosed and authorized during the informed consent process  Patients must be fully informed about the risks of entering a trial  If they still agree to participate, then there is no reason to prevent them from doing so.  Places burden patients  Reduces maternalistic medicine

Declaration of Helsinki The benefits, risks, burdens and effectiveness of a new method should be tested against those of the best current prophylactic, diagnostic, and therapeutic methods Condemns the use of placebos except:  when ‘no proven prophylactic, diagnostic or therapeutic method exists’ or  for ‘placebo-controlled trials that entail only minor risks’  An escape clause: placebo control is acceptable ‘when active control would not yield reliable results’

Are Placebos Ethical? How can subjects be randomized to treatments that may be inferior? Can delaying intervention be harmful? Are researchers deluding themselves into thinking that there is equipoise and it matters?  If there is no good basis for a choice between two or more options that may benefit a patient, there is a state of clinical equipoise  It is on this basis that clinical trials can be initiated and continued

Are many drug effects simply placebo effects? Placebo effects were discovered in the 1950s  Administering a simple sugar pill or water alleviated symptoms or even cured some diseases However, it’s a minority view that it’s all placebo Nonetheless, some placebo effects may be present in all drug effects  How do you dissociate placebo from other effects?

Nocebo (“I will harm”) (Walter Kennedy, 1961) A nocebo response occurs when a drug-trial's subject's symptoms are worsened by the administration of a placebo. If the patient believes a substance is harmful it can cause negative effects.

The Nocebo Effect Emotional state, depression, anxiety, anger, hopelessness Negative health care provider No love in the family Cynicism, suspicion and pessimistic expectations Medical students disease (hypochondriasis) Cardiac neurosis is a nocebo – 75% of chest pain is due to anxiety.

Nocebo Effect Approximately ¼ of patients receiving a placebo voluntarily report adverse side effects When prompted, between 27% and 71% report adverse side effects Usually general complaints (difficulty concentrating, nausea, fatigue)

Placebo/Nocebo Evidence Based Medicine All drugs and procedures need to be tested against the placebo/nocebo effect, as high as 70% in most medications and operations. Treatment benefit = therapeutic gain + natural history of illness + placebo effect-nocebo effect

Note that if the nocebo effect is greater than the therapeutic gain and the natural history of the disease, the treatment will make the patient worse. The evil eye – voodoo – witchcraft

Dealing with Placebo and Nocebo Effects in Experiments Study Designs (randomly assigned to experimental/placebo arms; passive vs active placebos) Blinded Study- Participant doesn’t know if they are receiving treatment or placebo Double-Blinded Study- Participant and Experimenter do not know if treatment or placebo is being given Double-Blind, Crossover Study- Same as double-blinded, except participants get treatment and placebo in random order (controls for Ss variability)

Ethics of Clinical Studies Is placebo ethical? Is prescribing placebos deceitful or unethical? Sometimes standard therapies are found to be dangerous

Why the high responsiveness to expectation of pain relief? Evidence that expectation of pain relief activates mu- opioid neurotransmitter system (“endorphins”) Zubieta et al - Placebo Effects Mediated by Endogenous Opioid Activity on µ-Opioid Receptors (2005) Red & orange indicate regions of heightened mu- opioid activity when P reports positive effect of placebo

Placebo effects Placebo induced activation of regional opioid receptor mediated neurotrasmission

Other factors involved in the placebo effect (cont) Natural disease progression may be cyclical  gets worse then gets better Enrolling in a clinical trial or seeing a doctor gives some individuals a greater sense of control over the illness Feelings of concern and caring from nurses, doctors, and researchers  A healing environment Difficult to measure some illnesses/diseases  Scales for measuring pain/anxiety/depression are not clear cut and tend to be somewhat labile Poor patient selection (no test for susceptibility to placebo)

Bibliografia “Placebo Effects: Biological, Clinical and Ethical Advances” Damien G Finniss, Ted J. Kaptchuk, Franlin Miller and Fabrizio Benedetti, Lancet February 20; “Reframing Placebo in Research and Practice” Wayne B. Jonas, Philosophical Transactions of the Royal Society 2011

More on the German studies Positive expectations influenced analgesic responses, doubling the likelihood of positive outcomes. Results lasted one year.

Other interesting findings: The larger the pill, the stronger the placebo effect Two pills are better than one Brand name pills are better than generics Capsules are more effective than pills Injections produce more pronounced effect that capsules or pills

More interesting findings: Colored pills are more likely to relieve pain than white pills Blue pills help people sleep better than red pills Green capsules work best for anxiety medication

Summary A patient’s expectations, beliefs, conditioning and anxiety can strongly effect treatment efficacy As practitioners, we can strongly affect those expectations through our words, and behavior. We can use the evidence from placebo research in a way that is ethically acceptable and effective.

Working definitions Placebo: “ An intervention designed to simulate medical therapy that at the time of use is believed not to be a specific therapy for the condition for which it is offered. Placebo Effect: “ A change in a patient ’ s illness attributable to the symbolic import of a treatment rather than a specific pharmacologic or physiologic property.  Brody H. Placebos and the Philosophy of Medicine. Clinical, Conceptual, and Ethical Issues. Chicago: University of Chicago Press, 1980

How does the placebo effect occur? Psychological mechanisms which contribute:  Expectations  Conditioning  Therapeutic and Social Relationships  Motivation Neuro-biological mechanisms  Endorphin release  Brain changes

Endorfine

Gelotologia Originally, this facial feedback phenomenon was studied by Laird (1974) who conducted 2 experiments in which he manipulated participants’ facial expressions without their knowledge while they viewed cartoons. He attached surface electrodes to participants between their eyebrows, at the corners of their mouths, and on their jaws. Then a set of the electrodes was touched and participants were asked to contract their muscles at these specific points. This experiment tested the hypothesis that if an individual’s mouth is manipulated into the form of a smile it would change his or her perception of a humorous video clip.Laird (1974)

Gelotologia A later study—the one I am always eager to improvise in my office because I'm shameless and it’s fun to look stupid when trying to make a good point—was conducted by Strack, et al in Participants were told to hold a pencil between their teeth while performing a task that involved rating the degree of humor in cartoons. Holding the pencil in the mouth this way forced the individuals to smile. Try it, you’ll see. The pencil can be lengthwise between the teeth, or hanging down from the tip between your teeth. Either way, you get the forced smile. Other participants were instructed to hold the pencil between their lips without touching the pencil with their teeth and this forces the muscles to contract resulting in a frown. The authors hypothesized that participants who were led to smile would judge the cartoons as funnier than participants who were led to frown.Strack, et alhumor