Supplementazione con Acido Folico Aggiornamento Giugno 2014 Prof Pierpaolo Mastroiacovo Professore di Pediatria Direttore ICBD – Alessandra Lisi International Centre on Birth Defects and Prematurity; Centro Collaborativo OMS, Roma

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Raccomandazione Prescrivere a tutte le donne in età fertile, che nel futuro possono avere un figlio o altri figli, una dose giornaliera di 400 mcg (0,4 mg) della vitamina acido folico per ridurre del 72% il rischio dei difetti del tubo neurale (DTN), e possibilmente di altre malformazioni e di altri esiti avversi della riproduzione. Accompagnare la prescrizione con adeguate informazioni, anche scritte. Mastroiacovo – Acido Folico | 3

La donna in età fertile è esattamente il target della raccomandazione diffusa sin dal 1992 negli Stati Uniti dal US Publich Health Services Mastroiacovo – Acido Folico | 4

Raccomandazione, precisazioni Una dose superiore (massimo 4-5 mg/die) va prescritta a donne che hanno avuto in precedenza un nato affetto da difetto del tubo neurale, siano esse stesse affette da spina bifida, da diabete o siano in trattamento con antiepilettici. Va anche presa in considerazione all’inizio del trattamento e per un mese soltanto per donne che possono rimanere incinta nel mese successivo. Tale dosaggio non è indicato in altre situazioni di ipotetici rischi di carenza, genetici o non. L’assunzione dell’acido folico deve essere continuata per tutto il primo trimestre di gravidanza. C. La prescrizione, a gravidanza iniziata, non è efficace per ridurre il rischio di difetti congeniti. Mastroiacovo – Acido Folico | 5

La supplemetazione di 400 mcg (0,4 gr) di acido folico riduce il rischio di difetti del tubo neurale (anencefalia, spina bifida) del 72% UK RCT on NTD recurrence, FA = 4.0 mg 3/483 8/234 11/243 – 83% Lancet 1991 Jama 1995 Metanalisi di RCT Cochrane review 2012 Risk reduction 72 % (CI 48-85%) RCT Hungary FA 800 μg + Vit ( 0/2471) (6/2391) Frequency per 1.000 births NEJM 1992 p=0.02 – 93% Frequency per 1.000 births – 85% – 40% NEJM 1999 Cohort study, China, 400 μg Riferimenti bibliografici Prevention of neural tube defects: results of the Medical Research Council Vitamin Study. MRC Vitamin Study Research Group. Lancet. 1991 Jul 20;338(8760):131-7. Czeizel AE, Dudás I. Prevention of the first occurrence of neural-tube defects by periconceptional vitamin supplementation. N Engl J Med. 1992 Dec 24;327(26):1832-5. Daly LE, Kirke PN, Molloy A, Weir DG, Scott JM. Folate levels and neural tube defects. Implications for prevention. JAMA. 1995 Dec 6;274(21):1698-702. Berry RJ, Li Z, Erickson JD, Li S, Moore CA, Wang H, Mulinare J, Zhao P, Wong LY, Gindler J, Hong SX, Correa A. Prevention of neural-tube defects with folic acid in China. China-U.S. Collaborative Project for Neural Tube Defect Prevention. N Engl J Med. 1999 Nov 11;341(20):1485-90. De-Regil LM, Fernández-Gaxiola AC, Dowswell T, Peña-Rosas JP. Effects and safety of periconceptional folate supplementation for preventing birth defects. Cochrane Database Syst Rev. 2010 Oct 6;(10):CD007950. Mastroiacovo – Acido Folico | 6

Heart septation complete Il target per la supplementazione non è la donna in gravidanza: la prima visita prenatale è tardiva Gestational age 3 4 9 7 5 6 8 Organogenesis Neural tube closed 28 d Epigenetic Re-programming 1-3 d First heart beat 22 d Primary palate closed 43 d 0 7 14 21 28 35 42 49 Starts to develop Placenta 7-8 d Upper limb bud 28 d Upper digital rays 35 d Heart septation complete 47 d Last menstrual period 2 1 Conception First prenatal visit Mastroiacovo – Acido Folico | 7

Il target non è la coppia che programma la gravidanza: all’incirca il 50% delle gravidanze non è programmato Gravidanze non programmate IVG (2) Gravidanze Programmate (1) Gravidanze non programmate, comunque accettate e giunte a termine (1) Dati Indagine 7 ospedali. (2) Dati IVG 2011 Rapporto Ministero Salute 8-10-2012 Mastroiacovo – Acido Folico | 8

Perché è necessario insistare sulle “donne in età fertile”? La regolare supplementazione con 400 mcg (0,4 mg) di acido folico durante tutto l’arco dell’età fertile assicura a tutte le donne il livello ottimale di folatemia al momento del concepimento, programmato o no. Mastroiacovo – Acido Folico | 9

Il livello ottimale di folatemia Folati GR, nmol/L Le cellule riproduttive e dell’embrione hanno più bisogno di acido folico delle altre cellule del nostro organismo 1300 Livello ottimale per la riproduzione > 906 1200 600 Livello sufficiente per prevenire anemia, insufficiente per la riproduzione 1100 1000 900 800 Non si tratta di “curare” la donna ma offrire all’embrione ciò che gli serve 700 600 340 Carenza, anemia 500 400 300 200 100 Mastroiacovo – Acido Folico | 10

Per assicurare a tutte le donne in età fertile un “sufficiente” livello di folatemia al momento del loro concepimento, in moltissimi paesi, oltre alla raccomandazione della supplementazione, è stata scelta la politica della fortificazione obbligatoria con acido folico degli alimenti più comunemente consumati giornalmente. Mastroiacovo – Acido Folico | 11

Questo significa che: ogni donna Questo significa che: ogni donna *, ogni uomo, ogni bambino, ogni anziano, assume una quantità aggiuntiva ( 200 – 400 mcg) di acido folico ogni giorno. Dal 1998 negli Stati Uniti e Canada. * alcune di esse (40-60% in USA e Canada) assumono anche la supplementazione di 400 mcg Mastroiacovo – Acido Folico | 12

Il livello ottimale di folatemia Folati GR, nmol/L 1300 Livello ottimale per la riproduzione 1200 600 Livello sufficiente per prevenire l’anemia, insufficiente per la riproduzione 1.193 50° centile Colapinto, 2011 1100 1000 > 906 1.060 50° centile Pfeiffer, 2012 900 800 700 600 340 Carenza, anemia 500 400 300 Riferimenti bibliografici Pfeiffer CM, Hughes JP, Lacher DA, Bailey RL, Berry RJ, Zhang M, Yetley EA, Rader JI, Sempos CT, Johnson CL. Estimation of trends in serum and RBC folate in the U.S. population from pre- to postfortification using assay-adjusted data from the NHANES 1988-2010. J Nutr. 2012 May;142(5):886-93. Colapinto CK, O'Connor DL, Tremblay MS. Folate status of the population in the Canadian Health Measures Survey. CMAJ. 2011 Feb 8;183(2):E100-6. 200 100 Mastroiacovo – Acido Folico | 13

Per comunicare in modo chiaro ed efficace che il vero target per la supplementazione con acido folico è la donna in età fertile (15-44 anni) Evitare le trappole Non richiamare “la gravidanza” Non richiamare “la programmazione della gravidanza” Non richiamare “un limite temporale” per l’assunzione prima del concepimento (1 mese o 3 mesi prima) Non preoccuparsi del contenuto di acido folico degli alimenti: l’alimentazione non è sufficiente Mastroiacovo – Acido Folico | 14

Perché non è sufficiente l’alimentazione ricca di alimenti ad alto contenuto di folati? L’alimentazione ricca di alimenti ad alto contenuto di folati non viene e non può essere mantenuta per lunghi periodi. I livelli di folatemia che si ottengono con l’alimentazione, anche ricca di alimenti ad alto contenuto di folati, non sono sufficienti a ridurre del 72% i difetti del tubo neurale e altri esiti avversi della riproduzione in tutte le fasce di popolazione. L’alimentazione mediterranea è comunque essenziale per altri motivi poichè, fornisce un equilibrato apporto di vitamine, oligoelementi e micronutrienti. Mastroiacovo – Acido Folico | 15

Un paio di precisazioni Mastroiacovo – Acido Folico | 16

La dose giornaliera e il tipo di acido folico La dose giornaliera raccomandata è 400 mcg (0,4 mg). Nelle gravidanze che hanno avuto un esito in un feto/nato con difetto del tubo neurale il dosaggio raccomandato è di 4,0 mg al giorno, ma solo poco prima della gravidanza. Acido folinico o 5-metil-tetraidrofolato (MTH) non sono raccomandati. Un multivitaminico contenente anche altre vitamine, in particolare B6 e B12 non sono sconsigliate, di tanto in tanto. Mastroiacovo – Acido Folico | 17

Altre malformazioni Labio  palatoschisi: una recente metanalisi individuale, la più robusta delle varie metanalisi disponibili, indica riduzione del 22%. Palatoschisi: dati contrastanti nelle varie metanalisi Cardiopatie congenite: vari studi, tra cui un RCT, suggeriscono una riduzione intorno al 20-25% di tutti i difetti cardiaci evidenti nel primo anno di vita. Tutte le malformazioni: vari studi, tra cui un RCT, suggeriscono una sensibile riduzione di varie malformazioni, anche nel loro insieme. Stima riduzione = 20 % che significa invece di circa 16.000 all’anno (3%) se ne potrebbero avere 13.000 circa, 3.000 in meno Riferimenti bibliografici Butali A, Little J, Chevrier C, Cordier S, Steegers-Theunissen R, Jugessur A, Oladugba B, Mossey PA. Folic acid supplementation use and the MTHFR C677T polymorphism in orofacial clefts etiology: An individual participant data pooled-analysis. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2013 Aug;97(8):509-14. van Beynum IM, Kapusta L, Bakker MK, den Heijer M, Blom HJ, de Walle HE. Protective effect of periconceptional folic acid supplements on the risk of congenital heart defects: a registry-based case-control study in the northern Netherlands. Eur Heart J. 2010 Feb;31(4):464-71. Mastroiacovo – Acido Folico | 18

Altri esiti avversi della riproduzione Prematurità: tre studi di cui due su ampie coorti nazionali in Danimarca e Norvegia, e uno di correlazione con folatemia sierica suggeriscono una lieve riduzione del rischio (ampia se si considera l’elevata frequenza della prematurità). Peso neonatale: 2 metanalisi di studi randomizzati o semi-randomizzati suggeriscono un lieve aumento del peso neonatale Autismo: 1 studio di coorte norvegese, di ottima qualità e uno studio in California suggeriscono la possibilità di riduzione sensibile Ritardo del linguaggio: 1 studio di coorte norvegese , di ottima qualità e convincente suggerisce la possibilità di riduzione sensibile Riferimenti bibliografici Surén P et al. Association between maternal use of folic acid supplements and risk of autism spectrum disorders in children. JAMA. 2013 Feb 13;309(6):570-7. Schmidt RJ et al. Prenatal vitamins, one-carbon metabolism gene variants, and risk for autism. Epidemiology. 2011 Jul;22(4):476-85. doi: Roth C et al. Folic acid supplements in pregnancy and severe language delay in children. JAMA. 2011 Oct 12;306(14):1566-73. Mastroiacovo – Acido Folico | 19

E… gli effetti collaterali? Distinguere: Fortificazione Supplementazione Dosaggio Acido folico soltanto o con altre vitamine Ampia discussione sull’incremento di tumori del colon, e in generale, associato alla fortificazione Mastroiacovo – Acido Folico | 20

suggerito controllo medico Effetti collaterali ipotizzati per la supplementazione con 400 mcg (0,4 gr) di acido folico nelle donne in età fertile Possibili, rari, di modestissima entità. Presenti in tutti i farmaci Fenomeni allergici o di intolleranza Mascheramento del deficit di Vitamina B12 Incremento di aborti e crisi convulsive Incremento di parti gemellari Incremento di asma e/o atopia nei bambini Nei vegani, raro, suggerito controllo medico Vecchie ipotesi, mai più confermate Solo se non si tiene conto del fattore confondente: stimolazione ovulazione Riferimenti bibliografici Gindler J, Li Z, Berry RJ, Zheng J, Correa A, Sun X, Wong L, Cheng L, Erickson JD, Wang Y, Tong Q; Jiaxing City Collaborative Project on Neural Tube Defect Prevention. Folic acid supplements during pregnancy and risk of miscarriage. Lancet. 2001 Sep 8;358(9284):796-800. Berry RJ, Kihlberg R. Folic acid supplementation is not associated with an increase in dizygotic twinning. Early Hum Dev. 2005 May;81(5):465-7; author reply 469-70. Crider KS, Cordero AM, Qi YP, Mulinare J, Dowling NF, Berry RJ. Prenatal folic acid and risk of asthma in children: a systematic review and meta-analysis. Am J Clin Nutr. 2013 Nov;98(5):1272-81. 4 – Sett – 2013 Am J Clin Nutr Meta-analisi negativa Mastroiacovo – Acido Folico | 21

Il problema dei tumori Ampio dibattito in letteratura, comprese varie metanalisi, infine: Nel 2013 si è resa disponibile sul Lancet (25 Gennaio) la più ampia e robusta metanalisi. Autori: 23 esperti di 7 nazioni (Australia, Canada, Francia, Norvegia, Olanda, UK , US). E’ stata analizzata l’incidenza di vari tumori in 13 RCT, su un totale di circa 50.000 persone. I 13 RCT erano stati eseguiti per valutare l’ipotisi di efficacia della supplementazione con acido folico a varie dosi (mediana 2,0 mg/die per 5,2 anni) nella ricorrenza di adenoma colorettale o di evento cardiovascolare. Riferimento bibliografico Vollset SE, Clarke R, Lewington S, Ebbing M, Halsey J, Lonn E, Armitage J, Manson JE, Hankey GJ, Spence JD, Galan P, Bønaa KH, Jamison R, Gaziano JM, Guarino P, Baron JA, Logan RF, Giovannucci EL, den Heijer M, Ueland PM, Bennett D, Collins R, Peto R; B-Vitamin Treatment Trialists' Collaboration. Effects of folic acid supplementation on overall and site-specific cancer incidence during the randomised trials: meta-analyses of data on 50,000 individuals. Lancet. 2013 Mar 23;381(9871):1029-36. Mastroiacovo – Acido Folico | 22

Principali risultati della metanalisi pubblicata su Lancet 25 Gennaio 2013 Incremento nei trattati con acido folico della concentrazione plasmatica di folati: 57,3 nmol/L vs 13.5 nmol/L nel gruppo di controllo Assenza di decremento o incremento dell’incidenza di tumori: in totale (1.904 tumori su 24.799 soggetti vs 1.809 su 24.822 soggetti di controllo) RR=1.06 (0.99-1.13) per specifici tipi, tra cui del colon, della mammella, del polmone, e della prostata. Riferimento bibliografico Vollset SE, Clarke R, Lewington S, Ebbing M, Halsey J, Lonn E, Armitage J, Manson JE, Hankey GJ, Spence JD, Galan P, Bønaa KH, Jamison R, Gaziano JM, Guarino P, Baron JA, Logan RF, Giovannucci EL, den Heijer M, Ueland PM, Bennett D, Collins R, Peto R; B-Vitamin Treatment Trialists' Collaboration. Effects of folic acid supplementation on overall and site-specific cancer incidence during the randomised trials: meta-analyses of data on 50,000 individuals. Lancet. 2013 Mar 23;381(9871):1029-36. Mastroiacovo – Acido Folico | 23

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