Il tromboembolismo venoso Gualtiero Palareti Dept. Angiology & Blood Coagulation University Hospital S. Orsola-Malpighi Bologna, Italy

TROMBOEMBOLIA VENOSA (TEV) Comprendente: Trombosi venosa profonda (TVP) Disordine caratterizzato dalla formazione di trombi in qualsiasi segmento del sistema venoso profondo Embolia polmonare (EP) Dislocazione di un pezzo di trombo nelle arterie polmonari

Vene profonde delle gambe

Inquadramento della patologia trombotica venosa Trombosi venosa profonda degli arti - Arti Inferiori a) Prossimale b) Distale - Arti Superiori Trombosi venosa in sedi inusuali Viscerali, Seni venosi cerebrali Trombosi venosa superficiale Varicoflebiti

trombosi venosa profonda Arto aumentato di volume. Colorito eritematoso, talvolta cianotico. Cute “lucida”, calda. Segno della fovea. Dolore spontano o dopo stiramento Muscolare.

Tromboflebite superficiale

VARICO FLEBITE

Venous Thromboembolism

Tromboembolia venosa: epidemiologia Paz. Ambulatoriali: - numerosi sintomatici = 4-5 /1000 abitanti - ma 1 solo con vera TVP Paz. Ricoverati: - incidenza varia secondo condizione clinica (circa 16%) - spesso silenti (senza segni clinici) - prima manifestazione può essere fatale - diagnosi difficile (CUS bassa sensibilità, ecocolordoppler = operatore-dipendente)

Incidenza di TEV in pazienti ospedalizzati e nelle popolazione generale ( Heit et al. Mayo Clin Proc 2001;76:1102) Studio retrospettivo (1980-1990) nella contea di Olmsted (Minnesota) 1° TEV registrata in 911 soggetti 253 ricoverati 658 ambulatoriali Incidenza annuale (aggiustata per età/sesso) 96,05/ 1000 persone anno nei ricoverati 0,71/ 1000 persone anno negli ambulatoriali 100 volte maggiore l’incidenza tra i ricoverati

TVP E TRIADE DI VIRCHOV (1856) Stasi venosa Ipercoagulabilità (Danno parietale)

TVP E STASI VENOSA Tutti i casi con insufficienza della pompa muscolare del polpaccio Età Obesità Ridotta mobilità (allettamento prolungato, stroke, IMA, insuff. card. cong., chir. ortop.) Ingessature (fratture, distorsioni) Vene varicose – Insuff. venosa Traumi Sindrome della classe economica

Età e TVP (from Anderson et al. Arch Intern Med 1991)

TVP E IPERCOAGULABILITA’ Età Chirurgia Trombofilia Cancro Pillola – Ter. Orm. Sost. Gravidanza - Puerperio Policitemia – Iperviscosità Malattie flogistiche

La prevenzione Profilassi antitromboembolica

Tromboembolie venose (TEV) a insorgenza ospedaliera Chir. generale 25% Chir. ortopedica 50-70% Chir. per tumore 50% Chir. a rapida dimissione non trascurabile Paz. medici acuti 16% Stroke (arto colpito) 60% Politrauma >60%

Livelli di rischio trombotico in chirurgia generae BASSO se chir. maggiore, < 40 a, no altri fattori minore, < 60 a, no altri fattori MODERATO se chir. maggiore, 40-60 a, no altri fattori maggiore, < 40 a, pillola minore, > 60 a, minore, < 60 a, + altri fattori ALTO se chir. maggiore, > 60 a maggiore + altri fattori

Inquadramento delle TVP = Cause Idiopatiche (senza causa apparente) Secondarie= associate a fattore non-rimuovibile (tumore, mal ematologiche, mal infiammatorie intestinali, mal del connettivo, LAC, ecc) Secondarie= associate a fattore rimuovibile (chirurgia, allettamento, trauma, gessi, pillola)

TVP: Segni e Sintomi Dolore Edema Iperestesia Alterazione colorito cutaneo Reticolo venoso superficiale Dolore dorsiflessione piede

Diagnosi di TVP Impossibile una diagnosi solo su base clinica I segni e i sintomi non sono specifici L’esame obiettivo e la storia non consentono una diagnosi di sicurezza (individuano solo la probabilità clinica) Occorre una documentazione oggettiva per trattare con anticoagulanti solo le vere TVP

Condizioni che simulano la TVP lacerazione del m. gastrocnemio rottura di cisti di Baker ematoma del polpaccio linfedema con cellulite ischemia arteriosa acuta ostruzione estrinseca nella pelvi fratture patologiche flebiti superficiali, periflebiti artrite acuta patologia del ginocchio flogosi tendine d'Achille edema generalizzato

Mezzi ottimali per la diagnosi di TVP Non invasivi Di rapida esecuzione Applicabili ad un alto numero di casi Sicuri nell’escludere la TVP

Strumenti diagnostici per sospetta TVP Strategia diagnostica validata:   Probabilità clinica pre-test Ecodoppler con valutazione della comprimibilità delle vene profonde (CUS) Determinazione dei D-dimeri

Probabilità clinica pre-test (Wells et al. Lancet 1997, modificato) Cancro in atto [1] Paralisi, paresi o immobilizzazione arto inf. [1] Allettamento > 3 gg o chir. maggiore (1 m.) [1] Dolorabilità lungo il sistema venoso profondo [1] Edema di tutto l’arto [1] Gonfiore del polpaccio (diff. ³ 3 cm) [1] Edema improntabile (arto sintomatico) [1] Circolo collaterale superf. (non vene varicose) [1] Diagnosi alternativa [- 2] Probabilità: Alta = 3 (75% TVP); Media = 1 o 2 (17%); Bassa = 0 (3%.)

D-dimer in suspected PE From Bounameaux et al. Lancet 1991

Il test dei D-dimeri per la diagnosi di TVP Possibili cause di falsi negativi: Insufficiente sensibilità del metodo Erroneo valore di cut off Sintomi da > 7-10 gg Trattamento anticoagulante già avviato

Il trattamento della TVP è basato su: Immediata anticoagulazione con ENF e.v. o EBPM s.c. Embricata con TAO (2.0-3.0 INR) per almeno 3-6 mesi (o più secondo condizioni) Calze elastiche, camminare

Terapia della TVP ENF e.v (bolo 5000 UI seguito da infusione continua per mantenere APTT 1,5-2,5) OPPURE EBPM s.c., 100 UI / kg / 12 ore per almeno 5 giorni Anticoagulanti orali (warfarin o acenocumarolo) dal primo giorno, per almeno 3-6 mesi Sospendere ENF o EBPM dopo almeno 2 gg con INR > 2.0 (range terapeutico = 2.0-3.0)

Fanno parte della condotta terapeutica Calze elastiche (classe 2) Camminare Controllo eco-doppler al momento di sospendere la terapia anticoagulante Ricerca di possibili cause (trombofilia, neoplasie)

NON fanno parte della terapia Allettamento Antibiotici FANS Farmaci di non provata efficacia Allarmismo verso paziente e familiari

Embolia polmonare

L’embolia polmonare (EP) è l'ostruzione acuta, completa o parziale, di uno o più rami dell'arteria polmonare da parte di materiale trombotico più spesso proveniente dalla circolazione venosa sistemica.

Come si può presentare una tromboembolia venosa TVP isolata TVP + Embolia polmonare sintomatica TVP + embolia polmonare asintomatica Embolia polmonare (isolata) Embolia polmonare con TVP sintomatica Embolia polmonare con TVP aisntomatica

STRATIFICAZIONE PROGNOSTICA IN BASE AL RISCHIO DI MORTALITA’ PRECOCE MARKERS DI RISCHIO (ESC 2008) MORTALITA’ PRECOCE (intraosp e 30 gg) CLINICO (IPOTENSIONE O SHOCK) DISFUNZIONE VN DX NECROSI MIOCAR-DICA IMPLICAZIONI PER IL TRATTAMENTO ALTA > 15% + (+) TROMBOLISI O EMBOLECTOMIA NON ALTA INTERME-DIA 3-15% _ RICOVERO OSPEDALIERO BASSA < 1% DIMISSIONE PRECOCE O TRATTAMENTO DOMICILIARE 39

Terapia dell’E.P. E.P. massiva emodinamica trombolisi E.P. sub-massiva con disfunzione Vent. Dx discussa; meglio eparina E.P. non-massiva eparina (non frazionata o EBPM)

Fase acuta: Immediata anticoagulazione QUANDO Appena fatta la diagnosi di TVP/EP Anche in attesa di diagnosi se alta probabilità clinica Dopo aver escluso controindicazioni assolute agli anticoagulanti

Sintomi Dispnea 80% Dolore toracico pleuritico 52% Tosse 20% Sincope 19% Dolore retrosternale 12% Emottisi 11% ESC Guidelines 43

Segni clinici Tachipnea (≥ 20/min) 70% Tachicardia (> 100/min) 26% Segni di TVP 15% Cianosi 11% Febbre (> 38.5°C) 7% 44

Diagnosi di embolia polmonare Probabilità clinica D-dimeri Imaging

D-dimeri

DIAGNOSI DELL’EMBOLIA POLMONARE Angio TC polmonare iniezione mdc per e.v. periferica (100mL a 3-4 mL/s) e visualizzazione circolo arterioso polmonare (art. principali, lobari e segmentarie, subsegmentarie) sensibilità e specificità per EP: variabile in relazione alla evoluzione tecnologica caratteristiche tecniche utile per art. centrali

DIAGNOSI DELL’EMBOLIA POLMONARE Angio TC polmonare migliorata risoluzione spaziale, ridotto tempo di acquisizione (apnea 0.4-0.5 sec) e imaging multislice. Con collimazione sottile ( fino a 1 mm): sensibilità 94-96% e specificità 94-100% Valutazione di art.polmonari subsegmentali: controversa

Scintigrafia polmonare ventilation and perfusion phases of a V/Q lung are performed together and may include a chest x-ray defect to be indicative of embolism. The perfusion phase of the test involves the intravenous injection of radioactive technetium macro aggregated albumin (Tc99m-MAA). A gamma camera acquires the images for both phases of the study.with positron emission tomography (PET) rather than conventional gamma camera scintigraphy.

normal matching ventilation and perfusion scans. Ventilation (Technegas).                                                                                                                                   normal matching ventilation and perfusion scans. Pulmonary embolism is excluded

No mismatch is seen to suggest pulmonary embolic disease No mismatch is seen to suggest pulmonary embolic disease. CONCLUSION: Low suspicion

Trombosi venose cerebrali

(from Gosk et al., Neurology 2006)

(from Gosk et al., Neurology 2006)

TVC: CLINICA SEGNI E SINTOMI CEFALEA = 80% PAPILLEDEMA = 50% sintomo più frequente all’esordio progressiva nella > parte dei casi a volte acuta e severa (~ESA) diffusa/localizzata simulante un attacco di emicrania CEFALEA = 80% PAPILLEDEMA = 50% CRISI COMIZIALI = 40% SEGNI NEUROLOGICI FOCALI = 30-80% ALTERAZIONE STATO DI COSCIENZA = 43% alterazione visus paralisi VI° nc nausea/vomito parziali/generalizzate anche all’esordio paresi di Todds Molte pazienti sono emicraniche !! Ma compare una cefalea differente dai normali attacchi emicranici. emiparesi

TVC: FREQUENZA FR (ISCVT) International Study on Cerebral Vein Thrombosis (1998-2001) CO = 46% (delle donne) TROMBOFILIA = 27% GRAVIDANZA/PUERPERIO = 17% INFEZIONI = 17% NEOPLASIE = 8% VASCULITI = 8% DISORDINI SNC = 5% (fistole durali, MAV) altre patologie sistemiche = 14% 48% FR multipli 38% FR singolo 14% assenza di FR ISCVT= studio osservazionale prospettivo di 624 casi di TVC riscontrate in 89 centri in 21 paesi del mondo

TVC: DIAGNOSI DIAGNOSI DIFFICILE: - PRESENZA DI NUMEROSI SEGNI E SINTOMI ASPECIFICI SOSPETTO CLINICO: DONNE GIOVANI ASSUNZIONE DI CO GRAVIDANZA/PUERPERIO ASSENZA DI FR VASCOLARI (diabete, ipertensione, dislipidemie..) CEFALEA INGRAVESCENTE SEGNI DI IPERTENSIONE ENDOCRANICA ASSENZA DI IMPORTANTI DEFICIT NEUROLOGICI CRISI COMIZIALI ALL’ESORDIO - Normalmente non si pensa a TVC

TVC : DIAGNOSI TC CEREBRALE 1° esame effettuato utile per diagnosi differenziale (ESA, neoplasie cerebrali, ascessi) NEGATIVA = 30% SEGNI DIRETTI (rari) = SEGNI INDIRETTI = FALSI POSITIVI: - ipoplasia seno - duplicazioni SSS - età del trombo… segno del “ DELTA” (SSS) segno della “corda” - Se è negativa in presenza di sospetto clinico richiede approfondimento con altre indagini. Soprattutto segni indiretti. Dopo MDC: DELTA VUOTO, immagini ad anello nelle aree infartuate, aumentata intensità della falce e del tentorio per accumulo di contrasto nelle vene. diminuzione dimensione dei ventricoli (ipertensione endocranica) infarti venosi emorragie cerebrali (> bilaterali)

TVC : DIAGNOSI RM/Angio-RM modalità di scelta per diagnosi e follow-up (ISCVT): - sensibilità al flusso - esplorazione dei 3 piani spaziali - assenza artefatti dovuti a strutture ossee nel visualizzare i seni venosi Angio-RM: - alta sensibilità al flusso - assenza di flusso (trombosi) RM: - capacità di discriminare ipoplasia - diretta visualizzazione trombo LIMITI: - età trombo (fasi molto precoci e tardive) - artefatti legati al flusso (flusso molto rallentato) Se un seno non è visibile all’Angio-RM ma è visibile alla RM, indicando che non si tratta di un’ipoplasia, vuol dire che è trombizzato.

TVC : DIAGNOSI RM: trombosi della vena di Galeno e del seno retto Scansione sul piano sagittale.

TVC : Terapia fase acuta TRATTAMENTO TROMBOSI: Fase iniziale TERAPIA EPARINICA: - sicurezza anche in presenza di infarti emorragici - beneficio “clinicamente importante in termini di efficacia, sicurezza maneggevolezza” (M.G. Bousser ’99) (limita l’accrescimento del trombo e ne promuove la dissoluzione) ENF: bolo iniziale e.v. di 5000 UI (70 UI/kg in un un pz di 70 kg) seguito da infusione continua in pompa 1000 U/h, PTT = 1,5-2 - Tp con eparina a lungo dibattuta, dubbi >> per rischio emorragico in pz con infarti emorragici, ma giustificato dai meccanismi fisiopatologici di base. - Solo due studi caso-controllo randomizzati in cui NON si sono raggiunti risultati statisticamente significativi (evidenza scientifica di efficacia) LMWH: dosi anticoagulanti, 2 somm. die

TVC : Terapia fase acuta Prosecuzione del trattamento TERAPIA EPARINICA: proseguire fino a segnali di miglioramento e remissione della fase acuta WARFARIN: da imbricare non subito (a differenza dalle altre TVP), in 4^- 5^giornata (valutando la clinica), - Tp con eparina a lungo dibattuta, dubbi >> per rischio emorragico in pz con infarti emorragici, ma giustificato dai meccanismi fisiopatologici di base. - Solo due studi caso-controllo randomizzati in cui NON si sono raggiunti risultati statisticamente significativi (evidenza scientifica di efficacia)