Epatopatia medicamentosa R. Bertoli Caso della settimana 15 novembre 2006 Centro Regionale di Farmacovigilanza Ospedale Civico

Caso clinico

Uomo, 1928 Noto per cardiopatia ischemica, diabete mellito tipo II, ipotireosi, BPCO, dislipidemia, obeso 2.3.06: ricovero per nausea, vomito, anoressia, urine ipercromiche, feci acoliche, ittero da 2 sett sindrome influenzale con mialgia e febbre in peggioramento negli ultimi giorni Labor: bili 157.5umol/l, gGT 154U/L, ALAT 364U/L, ASAT 110U/L, FA 136U/L Sierologie virali: negative per epatite C, pregressa epatite B, sierologie per EBV e CMV negative Tac addome: fegato senza lesioni focali, vie biliari non dilatate Funzione tiroidea nella norma

Danno epatico d’origine medicamentosa? Terapia all’entrata del paziente: Glucovance (glibenclamide, metformina) Terapia da 1 anno, recente aumento del dosaggio Da anni sotto: Tenormin (atenololo), Fositen (fosinopril), Aspirina Cardio (acido acetilsalicilico), Plavix (clopidogrel), Euthyrox (levothyroxin) Nitrolingual (nitroglicerina) Stop Glucovance -> progressivo miglioramento test epatici, regressione nausea, feci e urine normocromiche, Dimesso l’8.3.06

stop aumento dosaggio

Glibenclamide - epatotossicità Rischio epatotossicità per le sulfoniluree varia da farmaco a farmaco e in funzione del dosaggio, in genere rara Glibenclamide: rialzo transitorio test epatici, epatite citolitica anitterica, ittero colestatico, epatiti granulomatose - Colestasi: INCIDENZA: Rara (meno del 0.1%) OUTCOME: Anche grave, casi di mortalità (Krivoy et al, 1996; Clarke et al, 1974) In genere però i pazienti si riprendono dopo sospensione del trattamento nel corso di alcune settimane (Tholakanahalli et al, 1998) SINTOMI ASSOCITI: stanchezza, malessere, nausea, ittero, urine scure, perdita peso, epatomegalia, .. ONSET: 4 sett - 4 anni CORRELAZIONE CON IL DOSAGGIO: si (Krivoy et al, 1996)

Glibenclamide - epatotossicità In alcuni casi la reazione si é sviluppata diversi anni dopo l‘inizio del trattamento con glibencalmide e si é manifestata dopo un aumento del dosaggio. (Tholakanahalli et al, 1998; Krivoy et al, 1996) MECCANISMO PROBABILE: Idiosincrasia (Tipo B) Il meccanismo non é chiaro (Tholakanahalli et al, 1998) Alcuni casi di ittero colestatico sono accompagnati da ipersensibilità generalizzata (rash, febbre, eosinofilia, ..) -> ciò suggerisce una componente immunoallergica Un allergia può essere responsabile del danno epatico da glibencalmide -> Reazioni crociate e farmaci sulfamidici ! L’itterizia colestatica sotto glibenclamide sembra di probabile origine allergica; anche se il rischio di allergia crociata tra gli antibiotici sulfonamidici e le altre classi di farmaci sulfamidici come le sulfoniluree sembra basso è comunque da tenere in considerazione

e gli altri farmaci? Metformina Anche per la metformina sono descritti rari problemi epatici, tuttavia dai dati sembra essere un danno indotto nelle settimane seguenti l’inizio della terapia Fosinopril Gli ACE-inibitori sono noti per causare danni epatici di tipo colestatico o misto, piu raramente epatocellulare. I tempi di latenza descritti variano da 5 giorni a 3 anni; non sembra trattarsi di un danno dose correlato. In alcuni reports il danno epatico era accompagnato da febbre, rash ed eosinofilia Acido acetilsalicilico I FANS sono noti per causare dei danni a livello epatico. In genere si tratta di un danno epatocellulare acuto, ma sono stati descritti anche casi simili a delle epatiti croniche; meno del 5% dei casi sono di tipo colestatico. In genere i pazienti si riprendono rapidamente dopo l’interruzione della terapia. Danni epatici indotti da Aspirina si manifestano soprattutto nei bambini. In genere si ha un rialzo delle aminotransaminasi reversibile dopo sospensione del farmaco, ma sono descritti anche gravi casi di necrosi epatiche. Sono stati pure riportati alcuni casi d’epatiti croniche. Clopidogrel Vengono descritti rari casi di rialzo della bilirubina, rialzo delle transaminasi e fegato grasso non meglio specificati Levotyhroxin, atenololo e nitroglicerina non sono stati descritti danni di questo tipo

e gli altri farmaci? Metformina Anche per la metformina sono descritti rari problemi epatici, tuttavia dai dati sembra essere un danno indotto nelle settimane seguenti l’inizio della terapia Fosinopril Gli ACE-inibitori sono noti per causare danni epatici di tipo colestatico o misto, piu raramente epatocellulare. I tempi di latenza descritti variano da 5 giorni a 3 anni; non sembra trattarsi di un danno dose correlato. In alcuni reports il danno epatico era accompagnato da febbre, rash ed eosinofilia Acido acetilsalicilico I FANS sono noti per causare dei danni a livello epatico. In genere si tratta di un danno epatocellulare acuto, ma sono stati descritti anche casi simili a delle epatiti croniche; meno del 5% dei casi sono di tipo colestatico. In genere i pazienti si riprendono rapidamente dopo l’interruzione della terapia. Danni epatici indotti da Aspirina si manifestano soprattutto nei bambini. In genere si ha un rialzo delle aminotransaminasi reversibile dopo sospensione del farmaco, ma sono descritti anche gravi casi di necrosi epatiche. Sono stati pure riportati alcuni casi d’epatiti croniche. Clopidogrel Vengono descritti rari casi di rialzo della bilirubina, rialzo delle transaminasi e fegato grasso non meglio specificati Levotyhroxin, atenololo e nitroglicerina non sono stati descritti danni di questo tipo -> Tuttavia la correlazione causale con questi farmaci é da giudicare improbabile visto il miglioramento dei parametri epatici malgrado che la terapia sia stata proseguita

Allergia ai sulfamidici Anamnesi d‘allergia ai sulfamidici in genere si usa per riferire un‘ipersensibilità agli antiinfettivi sulfamidici con amina aromatica al N4. Incidenza d‘allergia agli antiinfettivi sulfamidici: ca. 3% della popolazione in USA, mentre tra i pazientei HIV positivi é stimata al 60%. In genere i pazienti si presentano con febbre e rash maculo-papulare 7-14 giorni dopo l‘inizio della terapia. Reazioni piu gravi come sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica sono rare.

Reazioni crociate Farmaci sulfamidici È uno stato da reazione d‘ipersensibilità e quindi una predisposizione ad allergie di certi pazienti, il fattore più importante per la probabilità di nuove reazioni allergiche che non un analogia strutturale chimica -> Pazienti che hanno presentato reazioni allergiche ad antiinfettivi hanno un rischio di 10 volte maggiore di ripresentare una reazione ad un altro antibiotico anche chimicamente strutturalmente diverso ! Un allergia agli antiinfettivi sulfamidici non implica un allergia allo zolfo, solfati inorganici o sulfiti Fonti comuni di sulfiti nel cibo e bibite: avocado, birra, cocco, frutta secca, succo limone, lattuga, succo d‘uva,...

Reazioni crociate Farmaci sulfamidici SULFONAMIDE con amine aromatiche: Antiinfettivi (sulfacetamide, sulfadiazine, sulfamethoxazole, ...) SULFONAMIDE senza amine aromatiche: Inibitori anidrasi carbonica (es. acetazolamide, metazolamide) COX-2 inibitori (es. celecoxib) Diuretici (es. bumetanide, clortalidone, furosemide, idroclorotiazide) Agenti per malattie infiammatorie intestinali (es. sulfasalazine) Agonisti selettivi del recettore serotonina-1 (es. sumatriptano) Sulfonylurea (clorpropamide, glipizide, glibenclamide,..) Uricosurici (es. probenecide) Sembr ache sia l amina aromatica la responsabile delle allergia a sulfamidici

Reazioni crociate Farmaci sulfamidici L‘incidenza di reazioni crociate tra classi di sulfamidici é bassa, probabilmente per via delle differenze strutturali e delle differenze nel metabolismo delle diverse classi. -> Importante tener conto della bassa incidenza e bassa probabilità di reazioni crociate tra antiinfettivi sulfamidici e altre classi di sulfamidici e valutare il rischio/beneficio nel singolo caso prima di scartare un trattamento con un farmaco contenente un sulfonamide. -> Ricordarsi che pazienti con un anamnesi di allergia a farmaci presentano un rischio elevato di nuova allergia ad altri farmaci anche non sulfamidici. Strom BL; et al., N Engl J Med 2003 Oct 23;349(17):1628-35.

Epatotossicità da farmaci

Epatotossicità da farmaci 1 reazione avversa su 10 colpisce il fegato In USA > 50% delle insufficienze epatiche acute sono dovute a farmaci paracetamolo: il farmaco più implicato con un overdose intenzionale o non Incidenza generale 1:10’000 - 1:100’000 pazienti esposti Epatotossicità -> principale motivo del ritiro di farmaci dal mercato ricordate: troglitazone, ximelagatran, kava-kava, trovafloxacina.. Ostapowicz G, et al. J Gastroenterol Hepatol 2000;15:480–8 Larrey D, J Hepatol 2000;32:77-88

Bjornsson E, et al. Dig Liver Dis 2006;38(1):33-8 Top 10 farmaci riportati nella bancadati WHO associati con danno epatico letale (WHO databases 1968-2003) -Principali farmaci riportati nella bancadati OMS (1668-2003) con fatal liver injuy sono : Bjornsson E, et al. Dig Liver Dis 2006;38(1):33-8

Meccanismi di tossicità TIPO A: tossicità intrinseca prevedibile dose dipendente ad alta incidenza Necrosi epatocellulare, causata direttamente dal farmaco o da metaboliti per es. paracetamolo: formazione di un metabolita epatotossico reattivo, che a dosi terapeutiche il fegato riesce a detossificare, mentre a dosi elevate eccede la sua capacità di detossificazione In genere individuabili durante gli studi preclinici Paracetamolo tipicamente fa una necrosi centrilobulare Altri es etanolo, metotressato

Meccanismi di tossicità TIPO B: tossicità idiosincratica imprevedibile spesso indipendente dal dosaggio bassa incidenza, -> se l’incidenza é pari o superiore a 1:1000 difficilmente individuabili durante gli studi clinici nella fase pre-marketing Diversi quadri clinici: necrosi acuta epatocellulare, epatite acuta, steatosi, colestasi con o senza epatite, epatite cronica attiva, fibrosi e cirrosi, colestasi cronica, epatiti granulomatose, sindrome di budd-chiari e tumori epatici

Meccanismi di tossicità TIPO B, idiosincratica: Metabolica: formazione metabolita tossico Es. isoniazide, acido valproico Immunoallergica: spesso accompagnata da eosinofilia, rash e febbre, a volte anche da anticorpi contro proteine modificate dal farmaco Es. halotane, fenitoina

I danni farmaco indotti possono mimare tutto lo spettro delle malattie epatiche!

Tempo di latenza molto variabile tossicità può comparire anche dopo mesi o anche con farmaci già sospesi da qualche tempo (es epatite colestatica da Augmentin®, 14 giorni dopo sospensione)

Definizione del tipo di danno epatico medicamentoso Alterazione test epatici: aumento isolato dell ASAT, bilirubina o FA Danno epatocellulare: ALAT >2 x ULN (limite superiore della norma) oppure ALAT/FA >5 Danno colestatico: PA > 2 x ULN ALAT/FA <2 Danno misto: ALAT/FA >2 <5 e ALAT + PA > 2 x ULN Riconoscere il tipo di danno è importante poiché alcuni farmaci sono noti per un certo tipo di danno più che per un altro Danno acuto epatocellulare é il danno piu comune causato da farmaci (dovuto sia a sovradosaggio, a idiosincrasia o ipersensitivita. Ricordarsi i fitoterapiaci J Hepatol 1990; 11:272-276

(Navarro VJ et al., NEJM ,2006)

-> questo é dovuto alle buone capacità di rigenerazione del fegato Il danno epatico generalmente viene indicato con il rialzo delle transaminasi, ma questo rialzo, anche più di 3 volte il valore norma, non sempre é correlato con un danno epatico clinicamente rilevante -> questo é dovuto alle buone capacità di rigenerazione del fegato I test epatici non sempre sono utili per la prognosi del danno epatico e non sempre ne rappresentano la gravità D’aiuto possono essere: la bilirubina totale o coniugata che riflette le capacità del fegato di rimuovere la bilirubina dal plasma nella bile sintesi proteica, riflessa nella concentrazione dell’albumina e nel tempo di protrombina (INR)

Diagnosi d’esclusione Flow-chart per la diagnosi (Navarro VJ et al., NEJM ,2006) la comparsa di sintomi, da una anoressia aspecifica alla stanchezza o alla comparsa di ittero in un paziente che assume farmaci da prescrizione, da banco o anche erbe medicinali o supplementi dietetici, deve far sospettare una epatotossicità da farmaci importanza di un anamnesi medicamentosa dettagliata ! escludere una causa virale, ricerca di anticorpi IgM per epatite A, antigene di superficie per epatite B, anticorpi o RNA per epatite C escludere un’ostruzione o un’infezione biliare La diagnosi di danno epatico medicamentoso non sempre é chiara e facile da riconoscere. Non ci sono test specifici. I pazienti spesso prendono piu di un farmaco rendendo l’identificazione del farmaco responsabile difficile. Uno dei criteri piu importanti per la diagnostica é l’esclusione di altre cause e il miglioramento dopo aver interotto il farmaco sospetto.

Diagnosi d’esclusione (2) escludere una tossicità epatica etilica escludere una malattia autoimmune, sospettata se la tossicità epatica insorge in associazione ad anticorpi antinucleari, anti-muscolo liscio o ad aumento delle gammaglobuline accertarsi che il paziente non abbia disordini genetici o metabolici che possano aver causato l’epatotossicità: innalzamento dei livelli di ferritina e di ferro, livelli bassi di ceruloplasmina o di alfa-1 antitripsina escludere cause emodinamiche: ipotensione, shock, insufficienza cardiaca

Fattori di rischio età: incidenza più elevata negli anziani e le reazioni sono più gravi sesso: donne più suscettibili dell'uomo fattori genetici interazioni tra farmaci: es. rifampicina e isoniazide patologie concomitanti: insufficienza renale, diabete, HIV/AIDS,.. alcol: tossicità epatica da paracetamolo, metotrexate e isoniazide aumenta negli alcoolisti cronici stato nutrizionale: maggior rischio di epatotossicità negli obesi patologia epatica pre-esistente -> Le malattie epatiche pre-esistenti possono contribuire maggiormente sull’abilità del paziente di riprendersi dal danno epatico che non sulla probabilità di svilupparlo risk of hepatotoxicity may be increased in some patients. The pharmacokinetics of the individual agents do not appear to be affected.3,7 The mechanism of this interaction is unknown. A suggestion is that rifampin increases the metabolism of isoniazid to form hydrazine, an hepatotoxic metabolite

Trattamento Nella maggior parte dei casi non esiste un trattamento efficace se non quello di sospendere la terapia con il farmaco sospettato ed effettuare una terapia generale di supporto Eccezioni: - N-acetilcisteina nell'overdose da paracetamolo - Somministrazione endovenosa di carnitina nel danno mitocondriale da valproato Corticosteroidi per la maggiorparte dei danni non hanno effetto, anche se sembra possano però giocare un ruolo nelle reazioni d’ipersensitività

Concludendo Se un paziente in trattamento con un farmaco lamenta sintomi vaghi quali nausea, anoressia, malessere, affaticamento e dolore addominale nel quadrante superiore dx, ma anche sintomi specifici quali prurito e ittero pensare all‘epatotossicità -> effettuare i test di funzionalità epatica Importanza di un’anamnesi dettagliata sull’uso di farmaci da prescrizione e da banco, erbe medicinali, specificando le date di somministrazione Navarro VJ et al., NEJM ,2006

Concludendo Sospendere la terapia con i prodotti sospettati, in particolar modo se ci sono sintomi o se la bilirubina o il tempo di protrombina sono elevati L’ittero che compare in seguito a danno epatico di tipo epatocellulare suggerisce che si è di fronte ad un problema epatico grave e potenzialmente fatale ! Segnalare la reazione ai centri di farmacovigilanza Navarro VJ et al., NEJM ,2006

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