ISOLA DI PONZA – AULA MUSEALE “LA CHEMIOTERAPIA OGGI. DAI NUOVI FARMACI ALLE NUOVE TOSSICITÀ “ Dr.ssa Marina Minozzi ISOLA DI PONZA – AULA MUSEALE Università «Sapienza»-Roma Polo Pontino 24-25 MAGGIO 2013

DALLA BIOLOGIA ALLA BIOTECNOLOGIA AI NUOVI FARMACI umab Second messanger ……….inib Transcription Translation Proteolysis I I From JB Gibbs, 2000, modified

VERY COMMON (>10%) AND COMMON (1-10%) TOXICITIES Numerosi, taluni “nuovi”, diversi per frequenza e gravità in base al meccanismo d’azione del farmaco COMUNI: FATIGUE TOSSICITÀ CARDIOLOGICA TOSSICITÀ GASTROINTESTINALE TOSSICITÀ DERMATOLOGICA MOF

FATIGUE Sintomo frequente, spesso associato ad ipotiroidismo TRATTAMENTO l’apporto nutrizionale è importante: monitoraggio del peso corporeo i pazienti dovrebbero mantenere quanto più possibile le consuete attività quotidiane, tanto lavorative che sociali utile il ricorso ad anabolizzanti progestinici (MAP) e/o steroidi nei casi più gravi interruzione del trattamento o riduzione del dosaggio. Wood SL. Commun Oncol 2006; 3:558

ESOFAGITE – GASTRITE - MUCOSITE ORALE Disfagia, odinofagia frequenti nei pazienti trattati con MKIs, possono peggiorare un quadro coesistente di anoressia/cachessia Stomatite, difficoltà nella masticazione di cibi di consistenza elevata, odinofagia PATOGENESI Disturbo funzionale: le vie metaboliche del VEGF e delle MAP-kinasi regolano i processi di difesa e riparazione del danno mucoso indotto da secrezione acida L’inibizione del recettore del VEGF Inibisce la riparazione del danno indotto dalla secrezione di acido peptico TRATTAMENTO ESOFAGITE-GASTRITE: Strategie anti-reflusso (sollevare la testata del letto, evitare cibi e medicinali che possano peggiorare la sintomatologia, uso regolare di anti-acidi) Somministrare inibitori di pompa protonica, sebbene si tratti di una indicazione off-label MUCOSITE ORALE Anestetici topici ed agenti anti-infettivi Strategie di prevenzione possono permettere la prosecuzione della terapia con MKIs senza modifiche del dosaggio Porta C, et al.Clin Exp Med 2007:7:127

TOSSICITA’ GASTROINTESTINALE DIARREA SANGUINAMENTO E PERFORAZIONE GASTROINTESTINALE TOSSICITA’ EPATICA TOSSICITA’ PANCREATICA INCIDENZA : MoAb anti-EGFR: incidenza 20-28% dei pt, raramente severa (G3-G4 1-2% ) TKIs di EGFR: ncidenza 50-60%, spesso severa (G3-G4 > 5%) e dose limitante. PATOGENESI : EGFR espresso su mucosa colica regola secrezione HCL ed assorbimento Na+ Inibizione EGFR = Diarrea secretoria EGFR stimola produzione mucina e sintesi Prostaglandine. Inibizione EGFR = lesioni ulcerate tratto gastroenterico. CLINICA : Compare entro 2 settimane dall’inizio del trattamento. Dipende dalla dose e non dalla concentrazione plasmatica del farmaco. diarrea tipica, con Lapatinib tenesmo rettale, «evacuazione urgente», con Sorafenib e Sunitinib Sembra correlare alla risposta clinica. Porta C, et al.Clin Exp Med 2007:7:127

TOSSICITA’ GASTROINTESTINALE DIARREA SANGUINAMENTO E PERFORAZIONE GASTROINTESTINALE TOSSICITA’ EPATICA TOSSICITA’ PANCREATICA MISURE PREVENTIVE E TRATTAMENTO: Escludere alre cause: lassativi, pregressa chirurgia GI, Clostridium difficilis 90% risoluzione spontanea evt.Loperamide 2mg 5-10% riduzione dose (EGFR-TKIs per os) Assenza di risposta: Octreotide acetato 0,5mg sc/8ore, per 24-48 ore. Interrompere < 24 ore dalla risoluzione. Diarrea G4: Ospedalizzazione, reidratazione, elettroliti, evt. Antibioticoterapia. Wood LS, Manchen B.Clin Joncol Nurs 2007;11:649; Bhojani N.Eur Urol 2008; 53:917; Gruenwald V. Onkologie 2007; 30:519

TOSSICITA’ GASTROINTESTINALE DIARREA SANGUINAMENTO E PERFORAZIONE GASTROINTESTINALE TOSSICITA’ EPATICA TOSSICITA’ PANCREATICA INCIDENZA : Frequenza 5 volte maggiore nei pt trattati con Bevacizumab + CHT rispetto alla sola CHT Deiescenza della sutura nel 2- 4,5% dei pts se intervento chirurgico durante terapia. CAVEAT : Bevacizumab emivita circa 21 giorni Iniziare somministrazione non < 28 gg da chirurgia maggiore Interrompere somministrazione 28-42 gg prima intervento chirurgico. Porta C, et al.Clin Exp Med 2007:7:127

TOSSICITA’ CARDIOVASCOLARE Abituati alla tossicità cumulativa delle Antracicline, il problema dei farmaci a bersaglio molecolare è: Numero crescente di pazienti esposti al trattamento Meccanismo d’azione diverso tra loro, relativamente alle comorbidità del paziente ed al farmaco chemioterapico associato Carenza di raccomandazioni o Linee guida in merito Mi soffermerò sugli eventi avversi con maggiori implicazioni prognostiche sull’outcome clinico e/o sulla qualità di vita del paziente. Spostamento del loro utilizzo dal setting terapeutico a quello adiuvante IPERTENSIONE INSUFFICIENZA CARDIACA PROLUNGAMENTO DELL’INTERVALLO Q-T

IPERTENSIONE anti-EGRF; PROTEASOMA INIBITORI PATOGENESI: Comorbidità più frequente nei soggetti di età > ai 75 aa FARMACI COINVOLTI: anti-VEGF; anti-EGRF; PROTEASOMA INIBITORI PATOGENESI: - Riduzione di [NO] nelle cellule endoteliali delle pareti vasali > vasocostrizione > PA - Riduzione letto vascolare > delle resistenze vascolari periferiche - Stimolo barocettori delle pareti vasali > aumento del tono della parete Mi soffermerò sugli eventi avversi con maggiori implicazioni prognostiche sull’outcome clinico e/o sulla qualità di vita del paziente. - Riduzione escrezione renale di Na+ > del post-carico cardiaco - Danneggiamento endotelio capillari glomerulari - interferenza con meccanismi riparativi e ridotta neo-angiogenesi = ipertensione, insufficienza nefro-vascolare e proteinuria

IPERTENSIONE MISURE PREVENTIVE Distinguere crisi ipertensiva da aumento costante PA sistolica e/o diastolica (Ip. secondaria), Inquadrarne gravità sec. criteri WHO e/o CTCAE v 4.0 Stratificazione rischio cardiovascolare individuale, escludendo pz. ad alto rischio ed anamnesi pos. per evento cardiovascolare entro i 6-12 mesi precedenti. Monitoraggio pressorio settimanale durante 1° ciclo terapia, ogni 15-21 gg nelle successive settimane con target valori pressori: <140/90, o < 130/80 mmHg nei pz diabetici ed affetti da IRC. Introdurre, se necessario, terapia anti-ipertensiva Mi soffermerò sugli eventi avversi con maggiori implicazioni prognostiche sull’outcome clinico e/o sulla qualità di vita del paziente. Misure restrittive dietetiche(sale) e farmacologiche (NSAID, EPO, Steroidi simpaticominetici) CAVEAT: evidenza crescenti correlano ipertensione secondaria ed efficacia terapia antiangiogenetica (Bevacizumab, Axitinib, Sorafenib).

IPERTENSIONE TRATTAMENTO 2010 AHA guidelines Iniziare trattamento antipertensivo standard preferendo farmaci senza metabolismo epatico: ACE inibitorI (lisinopril, quinapril), Sartani (telmisartan, valsartan), Calcio Antagonisti, Diuretici Tiazidici (non utilizzare B-bloccanti in monoterapia) “American Diabetics Association”: ACE inibitori nei pz diabetici con proteinuria e/o microalbuminuria. SUNITINIB, SORAFENIB: ipertensione arteriosa sintomatica e non contollabile farmacologicamente: I’interruzione temporanea del trattamento o riduzione dose rapida riduzione valori PA BEVACIZUMAB, AFLIBERCEPT: emivita > 21 ore Non somministrare se PA 160/100 mmHg Terapia anti-ipertensiva Consulenza specialistica Mi soffermerò sugli eventi avversi con maggiori implicazioni prognostiche sull’outcome clinico e/o sulla qualità di vita del paziente. CAVEANT: storia di MI/CHF: ACE-inibitori Diabete: ACE inibitori/Sartani CAD e angina instabile:Beta bloccanti

INSUFFICIENZA CARDIACA BEVACIZUMAB: ridotta angiogenesi densità circoli collaterali disfunzione contrattile fibrosi Insufficienza cardiaca TRASTUZUMAB, LAPATINIB: inibizione di EGF type 2/HER 2 proliferazione, riparazione e sopravvivenza miociti perdita integrità mitocondriale deplezione di ATP disfunzione contrattile. - Danno miociti di tipo citotossico immunomediato BORTEZOMIB: Inibizione pathway Ubiquitina-Proteasoma sembra correlare con incidenza Cardiomiopatia dilatativa Ipertrofia ventricolare sinistra CAVEAT: attività proteasomica decresce con età capacità di risposta distress adattativo IMATINIB, SUNITINIB: perdita integrità mitocondriale deplezione di ATP Apoptosi disfunzione contrattile Mi soffermerò sugli eventi avversi con maggiori implicazioni prognostiche sull’outcome clinico e/o sulla qualità di vita del paziente. MISURE PREVENTIVE E TRATTAMENTO STRATIFICAZIONE DEL RISCHIO: Età Avanzata, DM, Obesità, Malattia coronarica, Malattia Valvolare, Aritmia. Anamnesi oncologica: CHT Antracicline, Radioterapia torace. MISURE PREVENTIVE: Monitoraggio basale FEV%; monitoraggio ecocardiografico e PA. Se indici di insufficienza contrattile: interrompere definitivamente trattamento

COMPLICANZE TROMBOEMBOLICHE ANTIANGIOGENETICI, sia moAb (Bevacizumab) che TKIs (Sorafenib, imatinib) : complicanze tromboemboliche arteriose (ATEs) e venose (VTEs) PATOGENESI BEVACIZUMAB - Riduzione VEGF: Capacità rigenerativa endoteliale esposizione collagene con TF Trombosi. Riduzione [NO] E Prostaciclina iperproduzione compensatoria di EPO Ht% e viscosità Ridotta capacità compensatoria nella cardiopatia ischemica. Mi soffermerò sugli eventi avversi con maggiori implicazioni prognostiche sull’outcome clinico e/o sulla qualità di vita del paziente. SORAFENIB – Inibizione TK : Inibizione pathway MAP Kinasi, responsabile resistenza miociti all’alcalosi metabolica in corso di cardiopatia ischemica «danno da riperfusione miocardica» Fibrosi

COMPLICANZE TROMBOEMBOLICHE ATEs : Ischemia cerebrale, IMA, Angina. Aggiunta di Bevacizumab alla CHT comporta RR di sviluppare ATEs di 4,4% rispetto all’1,9% della sola CHT . Mortalità BEVA+CHT 0,7% rispetto a 0,4 della sola CHT. Il rischio aumenta circa 5 volte dopo Stroke/IMA, di 3 volte se > 65 aa, di 2 volte se Ipertensione Arteriosa concomitante. MISURE PREVENTIVE E TRATTAMENTO: Se ATEs interruzione definitiva trattamento VTEs : Ischemia cerebrale, IMA, Angina. Aggiunta di Bevacizumab alla CHT comporta RR di sviluppare VTEs rispetto allA sola CHT .. Mi soffermerò sugli eventi avversi con maggiori implicazioni prognostiche sull’outcome clinico e/o sulla qualità di vita del paziente. MISURE PREVENTIVE E TRATTAMENTO: Se VTEs di Grado 3-4 (sec. CTC v4.0) interruzione per 21 gg e ripristino dopo stabilizzazione terapia anti-trombotica. Se EP interruzione definitiva trattamento CAVEAT: TALIDOMIDE E LENALIDOMITE necessitano profilassi antitrombotica

MISURE PREVENTIVE E TRATTAMENTO PROLUNGAMENTO Q-T DASATINIB, NILOTINIB, TRIOSSIDO DI ARSENICO: nausea, vomito ------- scompenso elettrolitico. Ridotta scambio ioni K+ ------disturbi ripolarizzazione cardiaca. Monitoraggio ECG: se QT > 500 msec------------- interruzione del trattamento Paziente sintomatico (sincope, tachicardia ------------- ospedalizzazione, reidratazione elettrolitica finchè QT < 450 msec. MISURE PREVENTIVE E TRATTAMENTO Mi soffermerò sugli eventi avversi con maggiori implicazioni prognostiche sull’outcome clinico e/o sulla qualità di vita del paziente.

TOSSICITA’ CUTANEA E FARMACI BIOLOGICI

MODIFICAZIONI CUTANEE INDOTTE DA anti-EGFR I Cheratinociti esprimono EGFR in alta concentrazione negli strati basale e sovrabasale. Lo strato basale ed il follicolo contengono stem cells che differenziano in cheraticnociti e migrano in superficie formando lo strato corneo. Il follicolo pilifero presenta un’alta concentrazione di cheratinociti. L’inibizione di EGFR nei cheratinociti basali induce arresto della crescita e prematura differenziazione. Il rilascio di fattori chemotattici (CXCLs, CCLs) ed il reclutamento di leucociti determinano apoptosi, danno tessutale e vasodilatazione. Riduzione dello strato corneo dell’epidermide.

MODIFICAZIONI CUTANEE INDOTTE DA anti-EGFR Gli eventi più significativi avvengono a livello del follicolo pilo sebaceo con comparsa di follicoliti e cambiamenti strutturali a livello dei peli. Si assiste ad una diminuzione significativa della costruzione della Funzione Barriera che si evidenzia con fenomeni di secchezza (xerosi) fino alla fissurazione. Infine anche la crescita dell’unghia subisce modificazioni che si manifestano con fenomeni di onicocriptosi e formazione, come conseguenza, di granuloma piogenico reattivo. Infine la cute diviene ipersensibile alla luce.

PARAMETRI PER LA QUANTIFICAZIONE DEL RASH CUTANEO Tipo Di Lesione Papule o pustole (grado A e B) Area Totale Di Superficie Corporea Interessata < 50% o > 50% Densità Delle Lesioni Numero di lesioni per area di superficie corporea interessata Sintomaticità Assenza o presenza di sintomi ed interferenza con le attività della vita quotidiana

STRATEGIE DI CONTROLLO DEL RASH CUTANEO GRADO 1 GRADO 2 GRADO 3 GRADO 4 Lesioni cutanee Eritema, papule/pustole minime in singola area Papule/Pustole < 50% della superficie corporea Papule/Pustole > 50% della superficie corporea Rash generalizzato Sintomi No Moderati. Assenza impatto su ADL Con impatto su ADL Gravi Riduzione dose mAB anti-EGFR Si SI Sospensione definitiva Trattamento topico Antibiotici Trattamento sistemico Si, se prevalenza papule. No, se prevalenza pustole Antibiotici os Corticosteroidi os Antibiotici im/ev Corticosteroidi im/ev Aniistaminici im/ev Idratazione Oltre alle misure igieniche e preventive raccomandate al paziente le strategie di controllo e trattamento del rash cutaneo elaborate nel 2009 da un gruppo di esperti italiani prevedono:

TERAPIA RASH CUTANEO TRATTAMENTO TOPICO Antibiotici: Clindamicina 1% gel, Eritromicina 3% crema/gel, Metronidazolo 0,75-1% crema/gel per 2/die, fino a regressione a Grado 1 Manifestazioni cuoio capelluto; Eritromicina 2% lozione. TRATTAMENTO SISTEMICO Antibiotici: Minomicina 100mg per os per 1/die, Doxicillina 100mg per os per 1/die. Durata: minimo 4 settimane, fino a risoluzione sintomi. Corticosteroidi os: Metilprednisolone 0,4mg/Kg, Prednisone 0,5mg/Kg, per massimo 10 gg. Corticosteroidi ev: Metilprednisolone, Desametasone. Antiistaminici im/ev: Clorfenamina Antibiotici ev: Amoxicillina/Ac. Clavulanico, Gentamicina.

MOF <<< FEV%

MOF

CHEMOTHERAPY TARGETED THERAPY