Roberta Celleno MODELLI di TERAPIA INSULINICA Città di Castello 19 novembre 2011

Targets di Controllo Glicemico A1c (%) Normal: 4-6% Fasting/Preprandial (mg/dL) (plasma equivalent) Postprandial (mg/dL) (2-hour) ACE <6.5 <110 <140 IDF <6.5 <100 <135 ADA <7.0* 90-130 <180** ** Peak American Diabetes Association. Clinical Practice Recommendations. Diabetes Care. 2004,27:S15-S35 The American Association of Clinical Endocrinologists. Medical Guidelines for the Management of Diabetes Mellitus. Endocr Pract. 2002; 8(Suppl. 1): 40-82

La maggioranza dei pazienti con DMT2 in US e in EU ha un inadeguato controllo glicemico 100 US1 100 EU2 80 80 69% 64% 60 60 Percentage of subjects Percentage of subjects 36% 31% 40 40 20 20 < 7%  7%  6.5% > 6.5% HbA1c (%) HbA1c (%) 1 Koro CE, et al. Diabetes Care 2004; 27:17–20. 2 Liebl A. Diabetologia 2002; 45:S23–S28.

ADA/EASD Consensus Guidelines Treatment Algorithm Diagnosis Lifestyle intervention + Metformin No Yes HbA1c 7% Add basal insulin (Most effective) Add sulfonylurea, glinidi (Least expensive) Add GLP-1 glitazone, DDP-IV (No hypoglycemia) Nathan DM et al. Diabetes Care 2006;29:1963-1972

TERAPIA INSULINICA nel DMT2 Quando iniziare?

Iniziare il trattamento insulinico quando i farmaci orali e l’intervento sullo stile di vita divengono inefficaci a mentenere il controllo glicemico al target consigliato

Iniziare il trattamento insulinico quando i farmaci orali e l’intervento sullo stile di vita divengono inefficaci a mentenere il controllo glicemico al target consigliato Iniziare la terapia insulinica prima che il controllo glicemico si deteriori, generalmente prima che l’HbA1c >7.5%, in terapia ipoglicemizzante orale in dosi massimali

Iniziare il trattamento insulinico quando i farmaci orali e l’intervento sullo stile di vita divengono inefficaci a mentenere il controllo glicemico al target consigliato Spiegare alla persone affette da diabete, sin dal momento della diagnosi, che l’insulina è comunque una delle possibili terapie e che può rivelarsi la migliore oppure l’unica per raggiungere o mantenere il controllo della glicemia Iniziare la terapia insulinica prima che il controllo glicemico si deteriori, generalmente prima che l’HbA1c >7.5%, in terapia ipoglicemizzante orale in dosi massimali

Fenotipizziamo i pazienti

Secrezione insulinica fisiologica nelle 24 ore 15 Secrezione insulinica fisiologica nelle 24 ore La secrezione insulinica nelle 24 ore è di 0.6 unità/kg I livelli di insulinemia basale sono il risultato dello stress, malattie intercorrenti, attività fisica e peso corporeo Normalmente la secrezione insulinica basale oraria è pari a 0.3 unità/Kg/24 Il fabbisogno insulinico ai pasti dipende dalla quantità dei carboidrati e dal momento del pasto. A parità di carboidrati a colazione viene prodotta più insulina dal momento che in contemporanea è presente un picco degli ormoni controregolatori Dal momento che le persone tendono ad essere meno attive di sera il fabbisogno insulinico tende ad essere leggermente più elevato dalle 18 alle 24 Il fabbisogno insulinico è minimo fra le 24 e le 4 Typically basal insulin secretion covers 50% of the 24-h total secretion and mealtime insulin the other 50%. References ADA. Practical insulin: a handbook for prescribing providers. 2nd edition. Alexandria: VA: 2007 CHO: carbohydrate ADA. Practical insulin: a handbook for prescribing providers. 2nd edition. Alexandria: VA: 2007 CHO: carbohydrate

Un’insulina basale ottimale dovrebbe avere un profilo insulinemico quasi costante o privo di picchi e di lunga durata di azione. Tale profilo dovrebbe efficacemente sopprimere la produzione epatica di glucosio notturna e fra i pasti. Insulina glargine non presenta picchi e ha una durata di azione di 24 ore.2-4 La flessibilità nella somministrazione e la semplicità nella titolazione contribuiscono alla qualità di vita del paziente e al grado di soddisfazione per il trattamento e, quindi, alla compliance al trattamento. L’uso dell’algoritmo di titolazione del dosaggio Treat-to-Target può permettere un miglior controllo glicemico5. Rosenstock J. Clin Cornerstone 2001;4:50–64. Dave JA, Delport SV. SA Fam Pract 2006;48:30–6. Mooradian A, et al. Ann Intern Med 2006;145:125–34. Levy P. Med Gen Med 2007;9:12. Riddle M. Diabetes Care 2003;26:3080-86.

Un’insulina prandiale ottimale deve avere un rapido inizio dell’azione e un picco netto dopo 1 ora.1 Poiché il picco insulinico coincide e corrisponde al picco glicemico postprandiale, sia l’iperglicemia postprandiale che la ipoglicemia saranno ridotte. La somministrazione appena prima o dopo il pasto, se conveniente, facilitano un’accurata conta dei carboidrati alimentari. Rosenstock J. Clin Cornerstone 2001;4:50–64.

Le insuline umane disponibili Tipo insulina Nome generico Nome commerciale Basale NPH Humulin I Protaphane Lispro-protamina Humalog Basal Prandiali HRI Humulin R Actrapid Premiscelate Humulin 30/70 Actraphane 30

Gli analoghi di insulina basale sono le insuline glargine (sanofi-aventis) e detemir (Novo Nordisk). Gli analoghi di insulina prandiale sono le insuline glulisine (sanofi-aventis), lispro (Eli Lilly and Company), e aspart (Novo Nordisk). Attualmente sono disponibili sul mercato 5 analoghi dell’insulina premiscelati: lispro 25/75 e 50/50 (Eli Lilly and Company), aspart 30/70, 50/50 e 70/30 (Novo Nordisk). Gli analoghi dell’insulina premiscelati aspart 70/30 e 50/50 sono stati sottoposti alla FDA e alle autorità regolatorie giapponesi. Aggiornamento luglio 2009.

Limiti dell’insulina umana regolare Fisiologia della secrezione insulinica troppo lenta Flessibilità  20 40 60 80 sottodosata Efficacia  troppo lunga Sicurezza  Conc. insulina [µU/ml] Troppo lenta: la SEA è necessaria, per cui la flessibilità si riduce Sottodosata: la concentrazione di insulina non raggiunge il livello necessario per essere efficace Troppo lunga: una durata dell’effetto <4 ore induce il rischio di un’iperglicemia più rapida sc. Insulina umana 2 4 6 8 10 Tempo dopo il pasto (ore) Modificata da Bolli GB. N Engl J Med 1984;310:1706. 21

Struttura dell’insulina umana e risposta fisiologica ai pasti Profilo farmacocinetico dell‘insulina umana solubile ipo-insulinizzazione iper-insulinizzazione Profilo insulinico fisiologico Insulina umana somministrata s.c. al pasto Si nota con la somministraz. di HI sottocute al momento del pasto un significativo tempo di latenza nell’insorgenza del picco insulinico, rispetto a quello fisiologico, ed una conseguente ipoinsulinizzazione (incapacità di coprire le escursioni della glicemia dopo il pasto) e successiva iperinsulinizzazione tardiva (con incremento del rischio di ipoglicemia). 7:00 9:00 11:00 13:00 15:00 17:00 19:00 21:00 23:00 1:00 3:00 7:00 5:00

Gli analoghi dell’insulina hanno un profilo d’azione più fisiologico delle insuline umane.1–3 Gli analoghi dell’insulina prandiale raggiungono picchi più elevati, hanno un più rapido inizio e una minore durata d’azione. Le insuline umane prandiali hanno una variabilità inter-intraindividuale3, che si riduce per gli analoghi delle insuline prandiali. Una più breve durata d’azione e una minore variabilità possono ridurre il rischio di ipoglicemia.1–3 I profili d’azione degli analoghi dell’insulina prandiale permettono una somministrazione più ravvicinata al pasto rispetto a quella possibile con le insuline prandiali umane. Questo facilita la conta carboidrati e determina una maggiore comodità della somministrazione e un miglior controllo della glicemia postprandiale.1,2 Choe C, et al. J Natl Med Assoc 2007;99:357–67. Tibaldi J and Rakel R. Int J Clin Pract 2007;61:633–44. Levy P. Med Gen Med 2007;9:12.

Aspart Farmacocinetica e Farmacodinamica Insulina Aspart: confronto PK e PD con l’insulina umana 5 ore 4 3 2 1 5 1.5 3.0 4.5 Glicemia (mM) IRI (10-10 M) Insulina aspart Insulina umana solubile Farmacocinetica (PK): l’insulina aspart è assorbita più velocemente dell’insulina umana e raggiunge concentrazioni plasmatiche più elevate in minor tempo Farmacodinamica (PD): l’insulina aspart riduce la glicemia plasmatica più velocemente dell’insulina umana ed ha una minore durata d’azione Al variare del dosaggio aumenta il picco ma non la durata d’azione, quindi posso aumentare la dose senza esporre ad un maggiore rischio ipoglicemico: Opportunità di regolare la dose in funzione del pasto consumato Presentation title Date Adattato da Brange J et al. Nature (1988)

TERAPIA INSULINICA nel DMT2 Come iniziare la terapia insulinica?

Aspart Tipo 2: efficacia e sicurezza in S.I.T. Diabete tipo 2 Variazione della HbA1c Insulina Umana Solubile p = 0,031 ASPART® p < 0,001 Dopo 11 mesi, nei pazienti che passano da HI a aspart l’HbA1c si riduce di 0.9%. Non si sono verificati eventi avversi. Nessuna variazione significativa in dosaggio, BMI e frequenza di ipoglicemie. -0.5% HbA1c media (%) -0.4% Studio clinico randomizzato, cross-over, in aperto. Inclusione: N=57 pazienti (+17 controllo) tipo 2, in trattamento con HI ai pasti. Durata 1 anno, con follow-up a 3 e 11 mesi. Design: Switch da HI a aspart con 3 somministrazioni in occasione dei pasti (supplementary insulin therapy, S.I.T.) con lo stesso numero di unità. Endpoint primario: variazione di HbA1c 3 11 tempo (mesi) Adattato da Chlup et al., Diab, Tech&Ther (2007)

Gli analoghi dell’insulina presentano un profilo di azione più fisiologico rispetto alle insuline umane.1–3 Gli analoghi dell’insulina basale hanno minori picchi e una più lunga durata di azione. L’insulina glargine, per esempio, da una copertura di 24 ore con una solo somministrazione giornaliera.3 Le insuline basali umane hanno una variabilità dell’assorbimento inter e intra paziente che può condurre a un meno prevedibile effetto ipoglicemizzante.1,3 Gli analoghi dell’insulina basale presentano una minore variabilità.1 Minori picchi di azione e ridotta variabilità possono ridurre il rischio di ipoglicemia.1–3 Gli analoghi dell’insulina basale si associano anche a un minor aumento ponderale rispetto alle insuline umane.1 Choe C, et al. J Natl Med Assoc 2007;99:357–67. Tibaldi J and Rakel R. Int J Clin Pract 2007;61:633–44. Levy P. Med Gen Med 2007;9:12.

Glargine Analogo dell’insulina ad azione lenta: Sostituzione dell’Asparagina con la Glicina in posizione 21 della catena A Aggiunta di due molecole di Arginina alla posizione 30 della catena B Il Punto Isoelettrico varia da 5,4 a 6,7

Glargine Analogo dell’insulina ad azione lenta: PUNTO ISOELETTRICO: pH al quale la molecola ha carica elettrica nulla e presenta la minima solubilità. QUINDI La molecola rimane solubile al pH acido della preparazione ma precipita ad un pH superiore a 6,7 Nel momento della iniezione, la preparazione “liquida” va in contatto con l’ambiente sottocutaneo a pH fisiologico (7,4) e si forma un microprecipitato.

Insulina Detemir LysB29(N-tetradecanoyl)des(B30)human insulin L’insulina detemir, è un analogo dell’insulina, solubile, formulato a pH neutro e ad azione prolungata acido grasso a 14 C (Acido miristico) Phe Phe Gly Arg Tyr Glu Thr Gly Pro Cys Lys Thr Val Lys A21 Asn Cys B29 (B30) Tyr Leu A1 Gly Asn Tyr Ile Glu Leu Val Leu Ala Glu Gln Glu La struttura dell’insulina detemir differisce dall’insulina umana per 2 caratteristiche: - la delezione (des-30) della treonina, l’aminoacido presente in posizione 30 della catena B della molecola dell’insulina umana (B30) - l’acilazione del residuo di lisina con legame covalente in posizione B29 con una catena di acido miristico, un acido grasso a 14 atomi di carbonio Di qui il nome dell’insulina detemir il prefisso “de” prima della “t” significa “senza la treonina” e “mir” sta per l’aggiunta dell’acido miristico l’insulina detemir è solubile e formulato a pH neutro: quindi non solo è solubile al pH neutro della sua formulazione (il che significa che si presenta in soluzione limpida) ma che rimane solubile anche nel sottocute dopo l’iniezione Gln Tyr Val Cys Leu Leu Cys Thr Ser Ile Cys Ser His Ser Gly Cys Gln Leu B1 Phe Val Asn His Detemir si presenta in soluzione limpida Detemir è solubile a pH fisiologico

Detemir: meccanismo d’azione Sottocute Circolo ematico Tess. bersaglio riassunto del meccanismo di azione di Detemir - autoassociazione - legame rev. all’albumina aumenta il tempo di permanenza nel sottocute passaggio in circolo lento e graduale - legame all’albumina assorbimento indip. da variazioni di flusso effetto “tampone“ verso eventuali variazioni di assorbimento -affinità per albumina vs affinità per recettore insulina prevale il legame con il recettore e quindi l’effetto sul tessuto bersaglio

Glucose Infusion Rate NPH Detemir e Glargine Time (hours) 4.0 24 3.0 sc insulin n=20 T1DM Mean ± SEM 4.0 3.0 2.0 1.0 24 20 16 12 8 4 NPH mol/Kg/min µ Detemir e Glargine mg/Kg/min 0 4 8 12 16 20 24 Time (hours) Lepore M. et al., Diabetes 49: 2142-8, 2000

Caratteristiche degli Analoghi Basali Copertura delle 24 ore con una singola somministrazione Bassa incidenza di ipoglicemie Assenza di picchi Riproducibilità d’azione Scarsa variabilità intra ed inter-individuale Controllo del peso corporeo Moghissi E.S., Curr Med Res Opin 2010, 26(3):589-98. 33

Effetto sul peso corporeo Mean weight gain was significantly less with insulin detemir compared with insulin glargine Insulin detemir Insulin glargine detemir glargine

Diabete e Peso Corporeo Differenze tra Detemir-Glargine-NPH

I LIMITI DELL’ INSULINA NPH Farmacocinetica inappropriata effetto picco ipoglicemia notturna breve durata iperglicemia a digiuno Variabilità dell’assorbimento sottocute ampie fluttuazioni glicemiche da un giorno all’altro

TERAPIA INSULINICA nel DMT2 Le insuline premiscelate…

Le Premix rappresentano un compromesso al trattamento ……. PROs Non fisiologiche Poco flessibili Di difficile titolazione per la componente fissa di insulina prandiale e basale nella miscela Rischio di inadeguata risospensione della miscela nelle penne CONs Percepite come convenienti Minor n° di iniezioni/die

TERAPIA INSULINICA nel DMT2 Come iniziare l’insulinizzazione?

Adapted from Polonsky et al, N Engl J Med 1988. Trattare l’iperglicemia a digiuno riduce il profilo glicemico delle 24 ore Slide 1-22 400 Diabetic T2 300 200 Carico iperglicemico dovuto all’incremento della glicemia a digiuno Glucose (mg/dL) Normal 100 24-Hour Plasma Glucose Curve: Normal and Type 2 Diabetic Subjects This study of 16 untreated type 2 diabetic patients versus 14 matched control subjects showed higher plasma glucose levels for diabetic patients both under fasting conditions and in response to meals. Both during fasting and in response to meals, the glucose levels were 2.5-fold to 3-fold higher in the diabetic patients than in the nondiabetic control subjects (P<0.0001). The 24-hour glucose level in the control subjects averaged about 110 mg/dL, compared with 282 mg/dL in patients with diabetes (P<0.0001). While the glucose level was significantly higher in diabetic patients, there was no significant difference between the diabetic patients and control subjects with regard to the basal and mean 24-hour insulin and C-peptide levels, as the next slide shows. In the diabetic patients, the pulses of insulin in response to glucose had significantly smaller amplitude and were less frequently in line with the glucose pulse, resulting in higher levels of plasma glucose. The sluggish and irregular insulin pulse response to glucose in these type 2 diabetic patients suggests that the pathology is primarily a disturbance in the amount and temporal coordination of beta-cell function. (Polonsky, 1988) 0600 1000 1400 1800 2200 0200 0600 Time of Day Adapted from Polonsky et al, N Engl J Med 1988.

L’uso dell’insulina basale nel DM T2 Iniziare il trattamento insulinico come dose singola di insulina serale long-acting, con l’obiettivo di normalizzare la glicemia a digiuno, in combinazione con i farmaci orali: Metformina quando possibile (2 g/die) e/o secretagoghi (SU, glinidi, GLP-1)

Terapia Combinata Bedtime insulin + Daytime AOD Rapid analog Bedtime insulin Circulating insulin  glucose uptake  hepatic glucose production HbA1c  fasting hyperglycemia  postprandial glucose

Il razionale della terapia combinata Insulina+AOD Riduce la glucotossicità sulla b-cellula, aumentando la diponibilità insulinica ai pasti Riduce la produzione epatica di glucosio Riduce il rischio ipoglicemico Riduce l’incremento ponderale Transizione allo schema basal-bolus

TERAPIA INSULINICA nel DMT2 Il target può essere raggiunto?

Disegno dello studio TITRATE™ study Detemir once daily Self-adjusted target FPG 70-90 mg/dl Main inclusion criteria: Type 2 diabetes, ≥3 months 7%≤HbA1c≤9% BMI ≤45 kg/m2 Age ≥18 years Insulin naïve Prior OAD therapy (n=122) Detemir once daily Self-adjusted target FPG 80-110 mg/dl Screening period (n=122) Detemir was initiated at 0.1 to 0.2 unit/kg or 10 units once daily at dinner or bedtime Dose titration was based on the PREDICTIVE® 303 patient-directed self-titration algorithm Patients continued on OAD therapy Study Design: Treat to Target This study was designed to prove that Levemir® can be successfully dosed once daily in Type 2 patient population and to investigate the use of the 303 algorithm using lower target fasting glucose levels 244 insulin-naïve patients with type 2 diabetes treated with OAD therapy (metformin± sulfonylurea ± glinides ± TZDs) were randomized to 1 of 2 FPG target–titration arms: 3.9-5.0 mmol/L or 4.4-6.1 mmol/L 1 Levemir 0.1 to 0.2 unit/kg or 10 units was used once daily at dinner or bedtime1 Patients continued their OAD use and self-titrated their insulin dose every 3 days according to the mean of self-measured FPG values the 3 previous days, using the forced titration algorithm described in the PREDICTIVE® (Predictable Results and Experience in Diabetes Through Intensification and Control to Target: An International Variability Evaluation) 303 study2 Blonde L et al. 2009; [manuscript under review]. 2. Meneghini L., Koenen C., Weng W., Selam J.L. The usage of a simplified self-titration dosing guideline (303 Algorithm) for Levemir in patients with type 2 diabetes - Results of the randomized, controlled PREDICTIVE 303 study. Diabestes obes metab 2007; 9:902-913. Blonde L et al., Diabetes Obesity & Metabolism. 11, 2009, 623-631. 46

Dose adjustment for each arm Algoritmo 303 Dose adjustment for each arm Patients who experienced hypoglycaemia reduced their daily dose by 3 units Titration at a once-daily dose FPG target range FPG <80 mg/dl FPG <70 mg/dl FPG >110 mg/dl FPG >90 mg/dl 3 Maintain dose Increase dose 3 units Decrease dose 70-90 mg/dL or 80-110 mg/dL Maintain dose no adjustment 303 Titration Algorithm Animation (on click) – 1. Question box 2. Patient titration In the original version of the 303 chart, the FPG titration target used by Meneghini et al (4.4-6.1 mmol/L ) is represented as the target range with titration instructions positioned to the right of “0 maintain dose.” In this newly adapted version, the dual FPG targets from the Blonde trial are included, if successful this will allow physicians to choose the target (3.9-5.0 mmol/L or 4.4-6.1 mmol/L ) to better customize therapy for each patient. Physicians can help their patients with type 2 diabetes get to goal with either FPG target. Titration changes were based on mean FPG values over 3 days. Blonde L et al., Diabetes Obesity & Metabolism. 11, 2009, 623-631. Reference Data on file. Novo Nordisk Inc., Princeton, NJ.

Vantaggi dell’ insulina detemir rispetto alla insulina NPH ed alle insuline premiscelate Riduce gli episodi ipoglicemici, in particolare quelli notturni Riduce l’incremento ponderale Può essere utilizzata più facilmente in regimi di trattamento aggressivi per portare un maggior numero di pazienti ai targets Aumenta la flessibilità e convenienza del trattamento Monosomministrazione giornaliera (efficacia indipendente dal timing) Non necessita di risospensione Necessita di un autocontrollo meno “stringente” Profilo di assorbimento indipendente dalla sede cutanea

…Quando l’insulina basale non basta più…. Se la glicemia a digiuno è normalizzata dall’insulina basale long-acting, ma l’ A1c è ancora >7.0%, Mantenere l’insulina basale, Aggiungere l’analogo ad azione rapida al pasto

Minor rischio di ipoglicemia post-prandiale tardiva 80 60 40 20 Miglior controllo post-prandiale Normal postprandial values (Mean±SD, n=23) S.c. injection of soluble insulin in diabetic subjects (Mean ± SEM, n=20) PLASMA INSULIN S.c. injection of lispro, aspart or glulisine in diabetic subjects (Mean ± SEM, n=10) Plasma Free Insulin (µU/ml) 0 2 4 6 8 10 12 Time After Insulin Injection or Meal Ingestion (Hrs) Minor rischio di ipoglicemia post-prandiale tardiva Bolli G.B., N.Engl.J.Med. 310:1706, 1984

Basal/plus Approach Levemir Lantus Analogo Novorapid Humalog Apidra Analogo Plasma insulin Levemir Lantus 4:00 8:00 12:00 16:00 20:00 24:00 4:00 8:00 Time Analogo: dose iniziale 0,05-0,1 UI/kg (5-10 UI)

Basal/Bolus Approach Levemir Lantus Analogo Novorapid Humalog Apidra Plasma insulin Levemir Lantus 4:00 8:00 12:00 16:00 20:00 24:00 4:00 8:00 Time Breakfast dose equivalente a ~ 20% del fabbisogno insulinico prandiale totale Pranzo ~ 30% Cena ~30-40%

Modern Insulin Therapy Targeted -Maintain near-normal glycaemia Physiological -Limit hyper and prevent hypo Flexible -Improve the quality of life easier and safer 2

Insulina umana Analoghi

- Buon controllo glicemico - Sicurezza Ottenere il giusto equilibrio per i nostri pazienti ! - Buon controllo glicemico - Sicurezza 55

GRAZIE PER L’ATTENZIONE 2