Andreas Cerny Raffaela Bertoli Marco Bissig 22 giugno 2006 Fegato e Farmaci Andreas Cerny Raffaela Bertoli Marco Bissig 22 giugno 2006

Nozioni di base Come valutare il fegato Esempi pratici Fegato e farmaci Nozioni di base Come valutare il fegato Esempi pratici

Percorso di un farmaco Applicazione Liberazione Assorbimento Interazioni farmaceutiche Liberazione Assorbimento Distribuzione Metabolismo Eliminazione Interazioni farmacocinetiche Interazioni farmacodinamiche Effetto

Eliminazione di un farmaco Farmaci Corpo idrofili lipofili

Bioavailability Biodisponibilità Definizione: frazione del farmaco somministrato che raggiunge il circolo sistemico Importanza: per dosaggio farmaci con alta estrazione epatica Contents of stomach and intestine Gut wall Liver Dissolved drug Absorbed drug Drug in portal vein Drug in tablet Bioavailable dose fraction (F) Undissolved drug Non-absorbed drug Loss during first liver passage Bioavailability losses (1-F)

Biodisponibilità: i.v. verso p.o. Bioavailability Biodisponibilità: i.v. verso p.o. Ev schema piu bello?

Farmaci con importante effetto “first pass” Betabloccanti: Labetalolo, Metoprololo (Beloc®), Propranololo (Inderal®) Calcio-antagonisti: Diltiazem (Dilzem®), Felodipine (Plendil®), Isradipine, Nicardipine, Nifedipine (Adalat®), Nimodipine, Nitrendipine, Verapamil (Isoptin®) Farmaci psichiatrici: Desipramine, Doxepin, Imipramine(Tofranil®), Sulpiride (Dogmatil®) Sedativi/Ipnotici: Clometiazolo (Distraneurin®), Midazolam (Dormicum®), Triazolam Oppiacei/Antagonisti: Morfina, Naltrexon, Pentazocina Altri: Bromocriptina (Parlodel®), Propafenone (Rythmonorm®) Ev nomi di qq farmaco

Influsso delle disfunzioni epatiche sulla farmacocinetica

Percorso di un farmaco Applicazione Liberazione Assorbimento Interazioni farmaceutiche Liberazione Assorbimento Distribuzione Metabolismo Eliminazione Interazioni farmacocinetiche Interazioni farmacodinamiche Effetto

Metabolismo: aspetti enzimatici Fase I Fase II sostanza attiva metabolita primario metabolita secondario coniugato lipofilo Fase III eliminazione biliare idrofilo eliminazione renale

Il sistema citocromo P450 (CYP450) Formato da enzimi di 400-500 aminoacidi, contenenti un gruppo eme Mediatore del metabolismo ossidativo Nomenclatura: CY = citocromo P = pigmento 450 = picco di assorbimento dei raggi UV a 450nm del complesso CYP450-CO

CYP clinicamente più importanti CYP 3A4 CYP 2D6 CYP 2C9 metabolizzano il 80 – 90 % dei medicamenti CYP 1A2 CYP2C19 CYP 2E1 ruolo significativo per alcune classi di medicamenti Smith et al, Xenobiotica, 28:1095, 1998

CYP 3A: interazioni principali Haefeli, Klin Pharmakol und Pharmacoedipedmiol, Heidelberg, 2001

Percorso di un farmaco Applicazione Liberazione Assorbimento Interazioni farmaceutiche Liberazione Assorbimento Distribuzione Metabolismo Eliminazione Interazioni farmacocinetiche Interazioni farmacodinamiche Effetto

Nozioni di base Come valutare il fegato Esempi pratici Fegato e farmaci Nozioni di base Come valutare il fegato Esempi pratici

Principali funzioni del fegato Funzioni metaboliche e di sintesi Metabolismo dei carboidrati Metabolismo dei grassi Metabolismo degli aminoacidi Detossificazione, inattivazione, eliminazione di sostanze endogene ed esogene Formazione urea e ammoniaca Trasformazione dell‘emoglobina ed eliminazione come bilirubina Trasformazione di sostanze esogene, come farmaci, in sostanze solubili in acqua cosi da poter essere eliminate dai reni o dalla bile Funzione di secrezione Secrezione della bile per la digestione dei grassi e l‘eliminazione per es. della bilirubina e farmaci escreti con la bile. Circolo enteroepatico

Test per valutare il fegato Sintesi: albumina, Q, colinesterasi Detossificazione: bilirubina, ammoniaca Citolisi: ASAT, ALAT Colestasi: P-alcalina, acidi biliari Marcatori di fibrosi: ac. ialuronico, procollagene Test specifici: capacita d‘eliminazione del galattosio aminopirina „breath test“

Sintomi di una disfunzione epatica - astenia 60-80% - meteorismo, dispepsia 50-70% - stanchezza, disturbi del sonno 50% - perdita della libido 25-70% - anoressia, calo ponderale 30-40% - ematomi 10-20% - prurito, ascite, edemi sintomi tardivi

Quali cause conducono ad una cirrosi?

Child Pugh Score Score: 5-6 =A, 7-9=B, 10-15=C Sopravvivenza ad 1 anno (cirrosi etilica) A: 100%, B: 84%, C: 36%

Disfunzione epatica: effetto su FC/FD Farmacocinetica Assorbimento Biodisponibilità: first pass effect Legame proteico Distribuzione Metabolismo Eliminazione Farmacodinamica Sensibilità alterata degli organi bersaglio

Quantità di CYPs nei cirrotici Hepatology 1995;21:120-128

Non esiste un test globale per il fegato! =

Nozioni di base Come valutare il fegato Esempi pratici Fegato e farmaci Nozioni di base Come valutare il fegato Esempi pratici

Uomo di 79 anni Recente diagnosi di cirrosi epatica su epatite C cronica Ad eccezione di saltuari valori di glucosio elevati, nessuna malattia di rilievo in anamnesi remota Status: alcuni angiomi stellari, clinicamente niente ascite, splenomegalia Labor: Hb 9.0, Tc 94000, Alb 36, Q 80 ECG: SR, 78/min, altrimenti normale

Uomo di 79 anni (2) Decorso: La sonografia mostra un fegato cirrotico con forma micronodulare ed una splenomegalia, segni per ipertensione portale con flusso ridotto della vena porta, leggera ascite La biopsia epatica mostra una cirrosi con segni per un epatite leggermente attiva e sovraccarico di ferro

Uomo di 79 anni (3) L‘esofago-gastroduodenoscopia mostra varici esofagee di II grado Al trattamento con lactulosio e spironolactone viene aggiunto propanololo 3x20mg 2 ore dopo la prima assunzione il paziente presenta vertigini e viene portato in ospedale Diagnosi: bradicardia sinusale con un blocco AV di II. grado -> Possibile problema legato ad un farmaco?

Cinetica del propranololo nei pazienti cirrotici

Cinetica del propranololo nei pazienti cirrotici

Cave: iniziare con piccole dosi! Farmaci con importante effetto “first pass” Betabloccanti: Labetalolo, Metoprololo (Beloc®), Propranololo (Inderal®) Calcio-antagonisti: Diltiazem (Dilzem®), Felodipine (Plendil®), Isradipine, Nicardipine, Nifedipine (Adalat®), Nimodipine, Nitrendipine, Verapamil (Isoptin®) Farmaci psichiatrici: Desipramine, Doxepin, Imipramine(Tofranil®), Sulpiride (Dogmatil®) Sedativi/Ipnotici: Clomethiazol (Distraneurin®), Midazolam (Dormicum®), Triazolam Oppiacei/Antagonisti: Morfina, Naltrexon, Pentazocina Altri: Bromocriptina (Parlodel®), Propafenone (Rythmonorm®) Cave: iniziare con piccole dosi!

Uomo di 46 anni Ospedalizzato per spondilodiscite TH 8-9 Noto per una cirrosi epatica Child C su epatitie C cronica e pregresso abuso etilico, ipertensione arteriosa, dislipidemia Status: segni d‘epatopatia cronica, clinicamente ascite, edemi declivi, encefalopatia di I grado (Number Connection Test 45 secondi) Labor: Hb 10.0, Leuc 16000, Ammoniaca 60, Tc 67000, Alb 28, Na 128, Bili 46, Creat 130, Q 60%, PCR 140

Uomo di 46 anni (2) Decorso: Biopsia ossea (gram e cultura) non ha mostrato germi Trattamento con Duphalac, Spironolactone, Vancomycin 2x1g, Ciprofloxacina 2x750mg, Metronidazolo 4x500mg Dopo l‘inizio del trattamento il paziente si presenta confuso, aggressivo, agitato Status neurologico senza altri problemi, i parametri epatici stabili (ammoniaca addirittura scesa a 38) ->Problema legato ad un dosaggio di un farmaco?

Ciprofloxacina e SNC Studio su 4189 pazienti -> 29 pazienti hanno presentato reazioni avverse (RA) di tipo psicopatologico RA: delirio, stato paranoide, depressione, sindrome maniacale, agitazione, disturbi del sonno, stato soporoso, stupore Differenza significativa riguardo all‘età dei pazienti e il tipo di reazione avversa osservata: gli anziani (eta media 61.1 anni) hanno presentato per la maggior parte dei casi delirio e paranoia; i giovani (età media 44.6 anni) hanno sviluppato per la maggior parte disturbi affettivi (p meno di 0.05) Fattori di predisposizione: polimorbidità, malattie renali o epatiche, uso concomitante di altri antibiotici o immunosuppressivi, precedenti malattie psichiatriche o stress psicosociale (Hollweg et al, 1997)

Ciprofloxacina Ciprofloxacina: metabolizzata dal fegato in almeno 4 metaboliti, 3 dei quali hanno attivita microbiologica „First-pass effect“ dimostrato: in caso di insufficienza epatica si può avere un aumento della concentrazione Escrezione per la maggior parte renale Conclusioni: Diversi fattori possono contribuire alle reazioni avverse del SNC: -> insufficienza epatica e diminuita estrazione epatica (PK) -> insufficienza renale e escrezione diminuita (PK) -> aumento della suscettibilità del SNC in caso d’encefalopatia portosistemica subclinica

Uomo di 76 anni Ospedalizzato per una polmonite Noto per una cirrosi epatica Child B su epatite C cronica, cardiopatia coronarica, st da bypass femoro-popliteale , 70 py Status: segni d‘insufficienza epatica, clinicamente assenza ascite, encefalopatia di I grado (Number Connection Test 50sec) Labor: Hb 10.0, Leuc 22000, Tc 90000, Alb 34, Q 60%, PCR 120

Uomo di 76 anni (2) Decorso: RX torace: polmonite del lobo medio -> inizio trattamento con amoxicillina/acido clavulanico i.v. 3x1,2g, claritromicina 2x500mg; la sera il paziente non riesce dormire e riceve 15mg midazolam (Dormicum) Il giorno seguente il paziente é comatoso (GSC 6) -> Possibile problema legato ad un farmaco?

Interazione + aumentata suscettibilità = catastrofe Cosa é successo? Claritromicina Interazione + aumentata suscettibilità = catastrofe Midazolam

Donna di 73 anni Nota per una cirrosi epatica Child C 11 su HCV con ipertensione spleno-portale, insufficienza venosa cronica, osteoporosi Terapia continua con Lasilacton, Duphalac, Motilium, Magnesium Diasporal, Doxium, Co-Dafalgan La paziente presenta uno stato confusionale e soporoso ingravescente con astenia -> ricovero Status: soporosa ma risveglaibile, auscultazione cardiopolmonare s.p, st. neurologico difficilmente valutabile ma apparentemente assenza segni focali

Donna di 73 anni (2) Labor: indici epatici in peggioramento, iperammoniemia a 55, 8 umol/l, alb 27,1 g/l, bilir tot 65,7 umol/L, g-GT 128 U/l, GOT 233 U/L, GPT 172 U/L, FA 292 U/L, CRP 14,2 mg/l, Q 60% La terapia con Duphalac viene potenziata e introdotto Neomicina e Isocolan, terapia con Co-Dafalgan interrotta Rapido miglioramento dello stato cognitivo e dell‘iperammoniemia che si normalizza -> Possibile problema legato alla terapia medicamentosa?

Oppiacei e sostanze oppioidi endogene possono essere coinvolte nell‘encefalopatia epatica Oppiacei rallentano il tratto intestinale e questo puo favorire un encefalopatia portosistemica

Donna 56 anni Paziente nota per una cirrosi Child A su HCV cronica Inizia terapia con Brufen 200mg x 3 per dolori alla colonna lombare 10 giorni fa La paziente presenta uno scompenso ascitico e insufficienza renale -> ricovero -> Possibile problema legato ad un farmaco?

Effetto dell‘acido salicilico sulla funzione renale nei cirrotici control cirrhosis Drugs 1992;43:316-332

Clearance renale nei cirrotici Cave: una Crea normale non esclude un IR Creatinina nel siero spesso é ridotta sintesi , massa muscolare Clearance della creatinina può sovrastimare la filtrazione glomerulare Secrezione tubulare della creatinina = Predire un dosaggio é difficile CAVE con farmaci che hanno un indice terapeutico stretto e un‘eliminazione renale ! aminoglicosidi, fluorochinoloni fluconazolo litio H2-antagonisti ACE-inibitori

Cave: FANS (incl. Cox 2) sono da evitare Infusione di 1 litro di NaCl 0,9% in 1 ora Cave: FANS (incl. Cox 2) sono da evitare

Magnus et al, Klin Pharmakol USZ, 2002 Donna 45 anni Da anni beve ca. 1 l di vino al giorno Da 5 giorni influenza, inappetenza, cefalea, dolori articolari Inizio terapia con paracetamolo 4 x 1000 mg Attualmente: nausea e vomito Labor: rialzo delle transaminasi Paracetamolo  substrato CYP 2E1 Etanolo induttore CYP 2E1 Magnus et al, Klin Pharmakol USZ, 2002

Metabolismo del paracetamolo Eliminazione 50% 40% 4% renale inalterato CYP 2E1 N-Acetil-p-benzo chinone-imina Acido mercapturico + GSSH Prodotto intermedio tossico 6% N-Acetilcisteina Legame covalente a proteine intracellulari  epatotossicità Zed et al, AJHSP, 56: 1081-1092, 1999

Antidolorifici e antiinfiammari nel paziente epatopatico Paracetamolo: attenzione nel paziente etilista, non oltre 3 grammi/dì Codeina, Tramadolo: richiede biotrasformazione epatica, effetto difficilmente prevedibile, iniziare con dosaggi bassi Morfina: eliminazione ritardata, tendenza all‘accumulo Metadone: FC inalterata, buona scelta

Antidolorifici e antiinfiammari nel paziente epatopatico (2) Cortisone: permesso, seguire ritenzione di sodio, insulino-resistenza e aumento del rischio infettivo FANS: cave insuffizienze renale, sanguinamenti GI (trombopenia), scompenso ascitico Cox 2: pochi dati, ritenzione di sodio e insufficienza renale Colchicina: permesso a dosaggi ridotti

CONCLUSIONE Farmacoterapia nel paziente epatopatico Il metabolismo e l‘eliminazione di molti farmaci sono compromessi Grosse differenze interindividuali, difficile fare predizioni Ridurre il dosaggio iniziale e di mantenimento dei farmaci con bassa biodisponibilità

CONCLUSIONE Farmacoterapia nel paziente epatopatico (2) Clearance renale puo essere compromessa malgrado una creatinina bassa Evitare farmaci con alto potenziale d‘interazioni (CYP450) Valutare la sensibilità degli organi bersaglio, in particolare SNC e reni Sostanze problematiche: FANS, MTX, INH, oppiacei, chemioterapici, benzodiazepine, betabloccanti e antiretrovirali

Grazie per la vostra attenzione!!