RANOLAZINA NEL PAZIENTE DIABETICO NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE Dr.ssa Laura Casalino Gentili Colleghi, signori moderatori. Come Voi tutti ben sapete, per chi gestisce ogni giorno AMBULATORIALMENTE i propri pazienti è fondamentale avere a disposizioni presidi farmacologici sempre nuovi e più efficaci, anche in quelle categorie di pazienti più impegnativi…ecco perché oggi , nella mia relazione, parleremo proprio di questo, cioè di un farmaco relativamente nuovo, la Ranolazina, applicato ai pazienti affetti da DM2. V CONGRESSO REGIONALE ARCA Genova 15 Marzo 2014 Palazzo San Giorgio- Sala del Capitano

A chi è rivolta la terapia con RANOLAZINA TUTTI i pazienti con SINTOMI ANGINOSI che persistono nonostante la TERAPIA ANTIANGINOSA STANDARD ANGINA, ENTRAMBI I SESSI, DIABETICI E NON, GIOVANI E ANZIANI, RIVASCOLARIZZATI E NON

I RISULTATI IN SINTESI… MARISA, 2004 A. S. / R. monoterapia vs Placebo Diversi dosaggi (500mgx2, 1000mgx2, 1500mgx2) 4 settimane Nell’A.S. migliora signifcativamente rispetto al placebodurata esercizio, tempo all’esordio dell’angina, tempo al sottolivellamento di 1 mm, maniera dose dipendente Sicuro e ben tollerato anche emodinamicamente CARISA, 2004 A.S.; durata 12 settimane 750mgx2, 1000mgx2 On Top su tp antianginosa riduce significativamente attacchi da angina, e uso dei NTS sl. Stabilità emodinamica (non alterazioni PA ed FC) Aumenta il picco e il tempo di lavoro totale alla soglia

I RISULTATI IN SINTESI… MERLIN-TIMI 36, 2007 Efficacia e Sicurezza su 6560 pazienti con SCA, in aggiunta a terapia standard, durata 11 mesi R. e.v. --> 1000mg x2 p.o. R. ha ridotto l’end-point primario combinato (Morte CV, AMI, ischemia ricorrente) ma senza raggiungere la significatività Analisi aggiuntive  13% rischio di ischemia ricorrente Sottogruppo di pazienti con angina cronica (3565)  significativa del 22% di ischemia ricorrente Risultati molto buoni per sicurezza (allungamento QT) R. ridotto il peggioramento d’angina e l’aumento della tp antianginosa Prolunga la durata d’esercizio, il tempo all’insorgenza dell’angina, il sottolivellamento ST a 8 mesi  effetto anti-ischemico costante. Miglioramento dello stato di salute e QOL score

RANOLAZINA più potente inibitore dei canali lenti del Na Inibizione Selettiva della Corrente T Na Effetto antiischemico Effetto antianginoso E quindi arriviamo al cuore del problema..cos’è la R? noi sappiamo che ad oggi la R è il più potente inibitore SELETTIVO dei canali lenti del sodio e proprio attraverso l’inibizione della corrente tardiva del sodio svolge la sua azione di antiischemico e antianginoso.

FOCUS SU… I canali Lenti del Sodio… questi sconosciuti! Ranolazina e Diabete. Studi Clinici e Sperimentali Fatte queste premesse io vorrei ,richiamare la vs attenzione, nei prox 15 minuti di relazione che mi rimangono, su tre aspetti principalii: I canali lenti del sodio… loro sono il bersaglio della R e quindi bisogna capirene il ruolo durante ischemia. Il cuore della relazione..R e diabte lo stato dell’arte sia dal punto di vista sperimentale che clinico. Ed infine, senza dilungarmi troppo, termineò gettando un po’ di luce sul futuro della R..perchè nei prox anni, questo farmaco, troverà spazio anche in altre patologie cardiache che non sia l’ischemia. Promesse della Ranolazina. Speculazioni sperimentali

Canali Lenti del Na

Canali Lenti del Na durante ischemia Na i.c. (-> fase precoce ischemia) ISCH/RIP.->metaboliti Sovraccarico i.c. di Calcio

Canali Lenti del Na ..oltre all’ischemia (ipossia, AMI) CMI SCOMPENSO C. DIABETE Calmodulina Kinasi II  induce l’iperespressione dei canali lenti del sodio ed è presente nella cardiomiopatia ipertrofica e nello scompenso cardiaco. Altre situazioni patologiche dove i canali lenti del Sodio sono aumentati sono l’ipossia, l’ischemia/riperfusione (attraverso i radicali liberi o2), e l’infarto miocardico.

Spiego il doppio meccanismo di azione della R nell’ischemia e cioè: 1) riducendo la tensione diastolica permette un amigliore perfusione microvascolare e 2) “risparmia” consumo di O2

RANOLAZINA più potente inibitore dei canali lenti del Na Inibizione Selettiva della Corrente T Na Effetto antiischemico Effetto antianginoso EFFETTI PROMETTENTI DIABETE SCOMPENSO ARITMIE Ma non ci si ferma qui…oltre all’azione antiischemica la R sta svelando effetti davvero promettenti anche in setting di altre patologie come …

Ranolazina e Diabete La malattia coronarica nei diabetici è più estesa Il diabete è una comorbidità comune nella CAD Il diabetico ha un rischio di di evento C-V > 2-4 volte Diabetici>65 aa -> 68% muore per CAD Ecco perché c’è sempre stato un forte interesse ad individuare e sviluppare nuove terapie in grado di tenere sotto controllo il profilo glicemico specialmente nei pazienti con patologia coronarica.

Ranolazina e Diabete Associazione ANGINA + DMT2 -> pz impegnativi 1) malattia coronarica più estesa 2) carico anginoso maggiore Analisi post-hoc di trials precedenti avevano suggerito un effetto benefico della R. su pazienti affetti da DM2 Ecco perché c’è sempre stato un forte interesse ad individuare e sviluppare nuove terapie in grado di tenere sotto controllo il profilo glicemico specialmente nei pazienti con patologia coronarica.

…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete… ratti, cavie, cellule umane (vitro e vivo) R. -> isole pancreatiche più sane cellule apoptotiche ridotte nei pancreas dei topi trattati con R. R. Stimola la secrezione insulinica dalle isole (umane e cavie) in modo dose dipendente Meccanismo non ancora chiarito

…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…

…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete… Human, in vivo R -> HbA1C (p< 0.001) Pazienti con R. raggiungevano più facilmente HbA1C <7% Pazienti con R. incremento >=1% l’HbA1C era ridotto (p< 0,001) R. non determinava ipoglicemia Human, in vivo, diabetics Pazienti con HbA1C 8-10%-> absolute reduction of HbA1

“Studi precedenti evidenziato miglioramento glicata e beneficio nei DM, ma non c’era nessun studio prospettico” TERISA

TERISA Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With Chronic Stable Angina Randomizzato Doppio cieco Placebo-controllato Angina cronica colpisce 8 milioni di persone in USA Associata a peggior QOL/ ospedalizzazioni/ aumento costi sanitari Pazienti diabetici con angina più impegnativi perché 1) malattia coronarica più estesa 2) più angina

Pazienti con ANGINA + T2DM TERISA Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With Chronic Stable Angina Placebo o Ranolazina 2vv/die per 8 settimane Pazienti con ANGINA + T2DM Pazienti con angina e DM 2 son stati randomizzati a placebo o R due volte al giorno per 8 settimane 14 Paesi (Russia, EU, North America)

TERISA Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With Chronic Stable Angina Valutare l’efficacia R. sulla riduzione della frequenza settimanale di Angina END-POINT primario Pazienti con angina e DM 2 son stati randomizzati a placebo o R due volte al giorno per 8 settimane Valutare l’efficacia R. sulla riduzione della frequenza settimanale di assunzione di NTS sl END-POINT secondario

TERISA Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With Chronic Stable Angina Storia documentata CAD + T2DM A. Stabile da almeno 3 mesi 3) In tp con 1 o 2 farmaci antianginosi a dosi stabili per almeno due settimane (B-blocc; Ca-Ant; NTS) Pazienti ELEGGIBILI Pazienti con angina e DM 2 son stati randomizzati a placebo o R due volte al giorno per 8 settimane

TERISA Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With Chronic Stable Angina NYHA classe 3/4 Sintomi Scompenso ACS <2 mesi STROKE/TIA<6mesi Rivascolarizzazione pianificata nel periodo dello studio Ipertensione n.c. Disfunzione epatica Dialisi Precedente terapia con R. Pazienti ESLUSI Pazienti con angina e DM 2 son stati randomizzati a placebo o R due volte al giorno per 8 settimane

Placebo o Ranolazina 500mg x2, la prima settimana 1185 949 RUN IN PERIOD (4 W) 1)Aderenza a diario elettr.>85% 2)1>Angina<28/settimanale 3)Aderenza placebo>80% Placebo o Ranolazina 500mg x2, la prima settimana Se tollerata->1000mg x2 Periodo totale 8 settimane RUN IN PERIOD: 4 settimane di single blind placebo, diario elettronico con programma per accesso giornaliero, ogni sera n° episodi angina o assunzione NTS. Per essere RANDOMIZZATI 1) aderenza al diario>85% 2) media settimanale di angina tra 1 e 28; almeno 1 a settimana 3) aderenza al placebo>80% NB: I PAZIENTI IN TP CON VERAPAMIL O DILTIAZEM VENIVANO MANENUTI A 500 mg

TERISA Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With Chronic Stable Angina POPOLAZIONE età 64 aa±8.5aa 61% maschi 99% caucasici 70% arruolati in Russia, Ucraina e Bielorussia ipertensione 96% dislipidemia 80% fumo 16% Pazienti con angina e DM 2 son stati randomizzati a placebo o R due volte al giorno per 8 settimane pregresso IMA 74% preg. rivasc. 51% durata media DM 7,5±6,8 aa HbA1C media 7,3±1,5

TERISA Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With Chronic Stable Angina POPOLAZIONE 93% Antidiabetici orali 19% + Insulina 56% 1 Antianginoso 44% 2 Antianginosi Pazienti con angina e DM 2 son stati randomizzati a placebo o R due volte al giorno per 8 settimane 90% beta-bloccante 34% NTS 20% calcio-antagonista

OUTCOME PRIMARIO OUTCOME PRIMARIO Alta aderenza alla compilazione diario (98%) in entrambi i gruppi nel periodo RUN-IN per numero episodi angina e assunzione NTS Durante il RUN-IN la media degli episodi di angina settimanali era sovrapponibile nei due gruppi Frequenza degli episodi anginosi settimanali, dalla 2 alla 8 settimana di trattatmento, è stata SIGNIFICATIVAMENTE più bassa nel gruppo RANOLAZINA. P=0.008 Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045

OUTCOME SECONDARI OUTCOME SECONDARI entrambi i gruppi nel periodo RUN-IN SOVRAPPONIBILI per numero assunzione NTS Frequenza assuzione NTS sl, dalla 2 alla 8 settimana di trattatmento, è stata SIGNIFICATIVAMENTE più bassa nel gruppo RANOLAZINA. P=0.003 Altri EP secondari: - l’SF-36 Physical component score e la riduzione di più del 50% episodi angina sono andati meglio nel gruppo R ma NON statisticamente significativi. - l’SF 36 mental e il Patients’ Global Impression Scale of chenge son rimasti invariati nei due gruppi. Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045

ANALISI DEI SOTTOGRUPPI RIASSUMENDO.. La R si è dimostrata superiore nel raggiungimento dell’EP primario (n° ep angina settimanale) e del secondario (n° assunzioni NTS sl) Tali risultati consistenti anche nei sottogruppi Beneficio maggiore nei pazienti dell’EU e North America e soprattutto con una maggiore HbA1C basale (meccanismo non ancora chiarito, esperimenti su cuori isolati di animali diabetici->up-regolazione CaMKII-> Kinasi che aumenta l’espressione dei Canali Lenti del Sodio) R. farmaco sicuro (non SAE) e ben tollerato (capogiri, nausea) La randomizzazione dei pazienti è stata stratificata in base: alla regione geografica Numero di antianginosi (1 o 2) Numero di episodi di angina settimanale durante il run-in period Il valore della GLICATA Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045

Promesse della Ranolazina. Ranolazina e disfunzione sistolica Ranolazina e disfunzione diastolica Ranolazina e aritmie ventricolari Ranolazina e aritmie atriali Bene, per finire diamo uno sguardo al futuro, rapido ma doveroso. Tutti gli studi che finora abbiamo visto, dal Marisa al Terisa, hanno aperto degli spiragli davvero interessanti ed entusiasmanti sulle possibilità terapeutiche della R in diverse patologie cardiache…

Ranolazina e disfunzione sistolica Dogs, in vivo Human, in vivo Prevenuto la progressiva disfunzione contrattile vn sx, riducendo il volume tele- diastolico e tele-sistolico Ha ridotto il rimodellamento cellulare miocardico + enalapril o metoprololo ha aumentato la funzione vnsx Non ha ridotto significativamente l’insorgenza di scompenso cardiaco Io vorrei fare una breve carrellata di quello che sappiamo ad oggi della R in relazione a queste situazioni patologiche..

Ranolazina e disfunzione diastolica Human failing hearts, in vitro No effetto inotropo negativo R migliora significativamente la disfunzione diastolica freq-dip. Inibisce late INa e riduce [Na+]i Riduce la [Ca]i diastolica Migliora la funzione NCX Human, ischemic CM in vivo Aumento del rilasciamento durante il picco di riempimento dei segmenti ischemici

Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 1 Effetti della R sul ventricolo, studi EF Canine, in vitro Inibito in modo rilevante Ikr oltre ai tardivi INa Riduce la dispersione transmurale nella ripolarizzazione Nonostante un prolungamento dell’intervallo QT previene attività extrasistolica o torsione di punta Soppressione EADs Pigs, in vivo Lieve aumento del QTc Allungamento periodo refrattario Innalzamento soglia per extrasistoli ripetute Innalzamento soglia per FV R. non altera la soglia per la defibrillazione R e aritmie…non dimentichiamoci che in fin dei conti la R va ad agire su canali dove agiscono i f. antiaritmici quindi èda aspettarsi che prima o poi salti fuori un ruolo nel trattamento delle aritmie stesse…

Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 2 Rats, in vivo (ischemia/reperfusion model) 9% VF nei ratti trattati vs 75% nei non trattati Nessuna VTs nel gruppo ranolazina, 42%VTs nei non trattati Ridotta mortalità 17% vs 42 % Riduzione significativa di Incidenza di VF Dogs, in vitro (chronic heart failure model) Riduzione APD (concentrazione-dip) Previene EADs e dispersione dell’APDs Blocca late INa ma anche i canali di picco INa

Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 3 MERLIN TIMI-36 Human, in vivo Riduzione TVNS (p<0.001) Riduzione TVS (p<0,001)

Samuel Sossalla , Lars S. Maier Role of ranolazine in angina, heart failure, arrhythmias, and diabetes Pharmacology & Therapeutics, Volume 133, Issue 3, 2012, 311 - 323

Ranolazina e Aritmie Atriali. Associazione con amiodar/droned->soppressione FA 90% (modello canino, in vitro) MERLIN TIMI-36 trial->TPSV (p<0,05) Miles & Murdock, 2010-> evidenze preliminari che la R prevenga AF post-chirurgica 2014 EUROPACE, R. enhances the efficacy of amiodarone for conversion of recent-onset atrial fibrillation. Tsu LV, Lee S, 2014 Feb-> Use of R in the prevention and treatment of postoperative Atrial Fibrillation in patients undergoing cardiac surgery

CONCLUSIONI “I Prigioni” Michelangelo Ranolazina ci ha dato e ci sta dando molto ma sicuramente, lavorandoci, potrà “SPRIGIONARE” tutte le sue potenzialità che sembrano andare ben oltre la patologia ischemica in senso stretto. proprietà intrinseche in modo da poterla sfruttare a pieno da sfruttare nella nostra pratica clinica quotidiana

CONCLUSIONI

Studi Clinici. CARISA. Primo trial a dimostrare un miglior controllo glicemico nei pazienti trattati con R. (Analisi Posthoc 0.48±0.18; 0.70±0.18) MERLIN TIMI36. beneficio maggiore in pazienti T2DM