Dipartimento di Fisiologia Umana e Farmacologia Insegnamento di Fisiologia 6. PSICOFISIOLOGIA DI APPRENDIMENTO E MEMORIA Claudio Babiloni Dipartimento di Fisiologia Umana e Farmacologia Università di Roma “La Sapienza”

Notizie utili Testo consigliato: Carlson N., Fondamenti di Psicologia Fisiologica, V edizione, ed. it. a cura di L. Petrosini, L. De Gennaro e C. Guariglia, Casa Editrice Piccin 2003. Figure di questa lezione prese dal testo consigliato. Copie dei lucidi disponibili su sito WEB; http://hreeg.ifu.uniroma1.it/Education2/Materiale_didattico.htm Indirizzo email: claudio.babiloni@uniroma1.it

Apprendimento e plasticità dei neuroni ippocampali Apprendimento: produce dei cambiamenti nel modo in cui percepiamo, agiamo, pensiamo e sentiamo. Ciò si realizza mediante cambiamenti nei circuiti neurali che servono tali funzioni. Apprendimento percettivo: consiste principalmente in cambiamenti del sistema percettivo che ci permettono di riconoscere gli stimoli, in modo che possiamo rispondere appropriatamente. L’apprendimento stimolo-risposta: consiste di connessioni tra il sistema percettivo e quello motorio. Le forme più importanti sono il condizionamento classico e quello operante. Il condizionamento classico: si verifica quando uno stimolo neutrale è seguito da uno stimolo incondizionato (SI), il quale induce naturalmente una risposta incondizionata (RI). Dopo questa associazione, lo stimolo neutrale diviene stimolo condizionato (SC). Lo SC stimola da sé la produzione della risposta, che chiamiamo condizionata. Il condizionamento operante: si verifica quando una risposta è seguita da uno stimolo rinforzante (acqua, cibo, approvazione sociale) o dalla abolizione di uno stimolo disturbante (dolorifico o ansiogeno). Ciò aumenta la possibilità che lo stimolo induca la risposta rinforzata. L’apprendimento motorio: imparare a mettere in atto una risposta nuova. Si basa sul cambiamento di circuiti motori e sensitivi (schemi sensitivo-motori, quindi una forma di apprendimento stimolo-risposta). L’apprendimento associativo: implica la capacità di riconoscere gli oggetti attraverso più di una modalità sensoriale, riconoscere la posizione relativa degli oggetti nell’ambiente e ricordare la sequenza in cui gli eventi si verificano durante particolari episodi di vita. Apprendimento e plasticità sinaptica: stimolazioni ad alta frequenza di un circuito di neuroni nell’ippocampo rafforzano le sinapsi tra i neuroni. L’effetto è che la ripetizione dello stimolo determina potenziali post-sinaptici eccitatori più ampi che nella prima stimolazione, il fenomeno è chiamato potenziamento a lungo termine. Potenziamento a lungo termine nei neuroni ippocampali: i recettori NMDA (recettori del glutammato connessi a canali per il calcio) sulla membrana post-sinaptica sono sensibili al neurotrasmettitore eccitatorio glutammato emesso dal neurone pre-sinaptico. Tali recettori controllano i canali del calcio, ma possono aprirli soltanto se la membrana post-sinaptica è già depolarizzata. Quindi, la combinazione di depolarizzazione di membrana post-sinaptica e attivazione di recettori NMDA causa l’entrata di ioni calcio. L’aumento di calcio nel neurone post-sinaptico attiva enzimi calcio-dipendenti che causano l’inserimento di recettori AMPA (recettori del glutammato connessi a canali per il sodio) nella membrana post-sinaptica, rendendola più sensibile al neurotrasmettitore glutammato e facendo generare un potenziale post-sinaptico più ampio. Gli enzimi calcio-dipendenti possono attivare enzimi (NO sintetasi) che fanno diffondere ossido d’azoto fuori dalla membrana post-sinaptica, aumentando l’espulsione di neurotrasmettitore glutammato dal neurone pre-sinaptico. Depressione a lungo termine nei neuroni ippocampali: si verifica quando viene attivita una sinapsi nello stesso momento in cui la membrana post-sinaptica è inibita (iperpolarizzata).

Basi neurali dell’apprendimento percettivo e del condizionamento Basi neurali dell’apprendimento percettivo: le sinapsi della corteccia associativa sensoriale. Il riconoscimento visivo di oggetti dipende dalla corteccia temporale inferiore (via ventrale del sistema visivo). La sua lesione interferisce il riconoscimento. La valutazione visuo-spaziale degli oggetti dipende da aree corticali parietali posteriori (via dorsale del sistema visivo). La memoria visiva a breve termine: implica l’attivazione di neuroni nella corteccia associativa visiva. Neuroni nella corteccia temporale inferiore codificano le informazioni presentate durante il periodo in cui è presente l’oggetto e anche nel periodo in cui temporaneamente l’oggetto è nascosto prima di un successivo confronto tra stimoli. La corteccia prefrontale concorre a mantenere l’informazione sull’oggetto quando esso è nascosto e, inoltre, converte le informazioni sensoriali in piani di risposta comportamentale. Basi neurali del condizionamento classico: quando uno stimolo neutrale uditivo (SC) è seguito da uno stimolo incondizionato come la scossa ad una zampa (SI) i due tipi di informazione convergono nella porzione mediale del nucleo genicolato mediale del talamo e nell’amigdala laterale. L’amigdala laterale è connessa, mediante il nucleo basolaterale, al nucleo centrale, che è responsabile delle varie componenti della risposta emozionale. Le lesioni in un punto qualsiasi di questo circuito interrompono la risposta. L’apprendimento è mediato dal potenziamento a lungo termine dei neuroni del suddetto circuito, mediato dai recettori NMDA..Il potenziamento a lungo termine dei neuroni dell’amigdala laterale aumenta la riposta neurale agli stimoli uditivi (RC). Basi neurali del condizionamento operante: i gangli della base sono uno dei siti ove si rafforzano le sinapsi tra neuroni che codificano gli stimoli e quelli che controllano la risposta motoria automatica-abituale. I gangli della base ricevono dalla corteccia informazioni relative sia sensoriali sia riguardo la pianificazione dei movimenti. La loro lesione disturba il condizionamento operante. Una malattia dei gangli della base (morbo di Parkinson) disturba la produzione di risposte motorie automatiche e disturba l’apprendimento motorio. Rinforzo e dopamina:.la dopamina è un importante neurotrasmettitore collegato al rinforzo. I circuiti neurali del rinforzo: i neuroni dopaminergici originano dal mesencefalo (sostanza nera) e si connettono con gangli della base (nucleo accumbens), corteccia prefrontale e amigdala. La presenza di stimoli rinforzanti determina il rilascio di dopamina nel nucleo accumbens. Anche l’ipotalamo laterale è parte del circuito quando il rinforzo è il cibo o l’acqua in condizioni di deprivazione. La lesione dell’amigdala abolisce il rinforzo condizionato. La corteccia prefrontale rinforza i circuiti neurali dei piani che raggiungono l’obiettivo prefissato. Uomini e topi operano per assumere sostanze simili alla dopamina (anfetamina, cocaina).

Basi neurali dell’apprendimento associativo Amnesia anterograda: una lesione cerebrale (danno bilaterale dell’ippocampo e sindrome di Korsakoff) rende incapaci di ricordare a lungo termine eventi successivi alla lesione, anche se la memoria a breve termine (quella necessaria per ricordare le cose per pochi secondi) è del tutto integra. Apprendimento/memoria procedurale e dichiarativa: il deficit in questione non riguarda l’apprendimento e il richiamo (memoria procedurale o implicita) di eventi percettivi, di associazioni stimolo-risposta e di sequenze motorie. Esso riguarda l’apprendimento e la memoria dichiarativa o esplicita di eventi o episodi. Input e out dell’ippocampo: è una struttura nervosa della regione temporale mediale. Gli input all’ippocampo arrivano tramite stazioni di ritrasmissione nelle corteccie peririnali, paraippocampali ed entorinali. Le uscite dall’ippocampo seguono il percorso opposto. Gli input-output sotto-corticali dell’ippocampo viaggiano nel fornice. Lesione sperimentale dell’ippocampo: distrugge la capacità di apprendere relazioni spaziali e relazioni temporali tra eventi (ora rispetto a prima). L’ippocampo contiene neuroni che codificano la posizione dell’individuo rispetto agli stimoli ambientali (place cell). Tuttvia, l’ipoocampo è cruciale anche per l’apprendimento di relazioni non spaziali tra gli oggetti e nella discriminazione tra diversi eventi e contesti dell’apprendimento. Potenziamento a lungo termine nei neuroni ippocampali: i recettori NMDA sulla membrana post-sinaptica ippocampale sono responsabili dell’apprendimento spaziale, dato che un’alterazione genica che danneggia il recettore NMDA impedisce l’apprendimento spaziale.

I tipi di apprendimento “procedurali”, “impliciti”, “non dichiarativi” Apprendimento: produce dei cambiamenti nel modo in cui percepiamo, agiamo, pensiamo e sentiamo. Ciò si realizza mediante cambiamenti nei circuiti neurali che servono tali funzioni Apprendimento percettivo: consiste principalmente in cambiamenti del sistema percettivo che ci permettono di riconoscere gli stimoli, in modo che possiamo rispondere appropriatamente L’apprendimento motorio: imparare a mettere in atto una risposta nuova. Si basa sul cambiamento di circuiti motori e sensitivi (schemi sensitivo-motori, quindi una forma di apprendimento stimolo-risposta) Apprendimento stimolo-risposta: consiste di connessioni tra il sistema percettivo e quello motorio. Le forme più importanti sono il condizionamento classico e quello operante Fig. 12.3 di Carlson, Psicologia fisiologica, Piccin, 2003

Basi neurali dell’apprendimento percettivo Apprendimento percettivo: dipende dal rafforzamento di sinapsi della corteccia associativa posteriore (sensoriale) e frontale Via ventrale del sistema visivo: il riconoscimento visivo di oggetti dipende dalla corteccia temporale inferiore. La sua lesione interferisce il riconoscimento di oggetti Via dorsale del sistema visivo: la valutazione visuo-spaziale degli oggetti dipende da aree corticali parietali posteriori Fig. 12.6 di Carlson, Psicologia fisiologica, Piccin, 2003

Il modello neurale semplificato del condizionamento classico Il condizionamento classico: si verifica quando uno stimolo neutrale è seguito da uno stimolo incondizionato (SI), il quale induce naturalmente una risposta incondizionata (RI). Dopo questa associazione, lo stimolo neutrale diviene stimolo condizionato (SC). Lo SC stimola da sé la produzione della risposta, che chiamiamo condizionata Legge di Hebb: illustra un possibile modello neurale del condizionamento classico. Tale modello si base sull’ipotesi di Hebb che l’apprendimento coinvolga il rafforzamento di una sinapsi che viene attivata ripetutamente quando il neurone post-sinaptico è attivo Fig. 12.1 di Carlson, Psicologia fisiologica, Piccin, 2003

Circuiti nervosi implicati nel condizionamento classico Fig. 12.18 di Carlson, Psicologia fisiologica, Piccin, 2003 I circuiti nervosi: quando uno stimolo neutrale uditivo (SC) è seguito da uno stimolo incondizionato come la scossa ad una zampa (SI), i due tipi di informazione convergono nella porzione mediale del nucleo genicolato mediale del talamo e nell’amigdala laterale Amigdala laterale: è connessa mediante il nucleo basolaterale al nucleo centrale, che è responsabile delle varie componenti della risposta emozionale. Le lesioni in un punto qualsiasi di questo circuito interrompono la risposta Effetti del condizionamento: il potenziamento a lungo termine dei neuroni dell’amigdala laterale aumenta la riposta neurale agli stimoli uditivi (RC) Fig. 12.19 di Carlson, Psicologia fisiologica, Piccin, 2003

Il modello neurale semplificato del condizionamento operante Il condizionamento operante o apprendimento strumentale: si verifica quando una risposta emessa in una certa situazione (stimolo ambientale) è seguita da uno stimolo rinforzante (acqua, cibo, approvazione sociale) o dalla abolizione di uno stimolo disturbante o punitivo (dolorifico o ansiogeno). Ciò aumenta la possibilità che lo stimolo ambientale induca la risposta rinforzata in futuro Fig. 12.2 di Carlson, Psicologia fisiologica, Piccin, 2003

Circuiti nervosi implicati nel condizionamento operante I gangli della base: si rafforzano le sinapsi tra neuroni che codificano gli stimoli e quelli che controllano la risposta motoria automatica-abituale Connessioni anatomiche: i gangli della base ricevono dalla corteccia informazioni relative sia sensoriali sia riguardo la pianificazione dei movimenti Lesione dei gangli della base: disturba il condizionamento operante. Una malattia dei gangli della base (morbo di Parkinson) disturba la produzione di risposte motorie automatiche e disturba l’apprendimento motorio Fig. 12.20 di Carlson, Psicologia fisiologica, Piccin, 2003

Lo stimolo di rinforzo e il neurotrasmettitore dopamina Stimolo di rinforzo e dopamina: la dopamina è un importante neurotrasmettitore collegato al rinforzo I circuiti neurali del rinforzo: i neuroni dopaminergici originano dal mesencefalo (sostanza nera) e si connettono con gangli della base (nucleo accumbens), corteccia prefrontale e amigdala Fig. 12.21 di Carlson, Psicologia fisiologica, Piccin, 2003

Lo stimolo di rinforzo e il neurotrasmettitore dopamina Stimolazione rinforzante (premio): determina il rilascio di dopamina nel nucleo accumbens dei gangli della base. Anche l’ipotalamo laterale è parte del circuito quando il rinforzo è il cibo o l’acqua in condizioni di deprivazione La lesione dell’amigdala: abolisce il rinforzo condizionato La corteccia prefrontale: rinforza i circuiti neurali dei piani che raggiungono l’obiettivo prefissato. Uomini e topi operano per assumere sostanze simili alla dopamina (anfetamina, cocaina) Fig. 12.22 di Carlson, Psicologia fisiologica, Piccin, 2003

Apprendimento e plasticità neurale L’apprendimento associativo: implica la capacità di riconoscere gli oggetti attraverso più di una modalità sensoriale, riconoscere la posizione spaziale relativa degli oggetti nell’ambiente e ricordare la sequenza in cui gli eventi si verificano durante particolari episodi di vita Apprendimento e plasticità sinaptica: stimolazioni ad alta frequenza di un circuito di neuroni nell’ippocampo (in figura) rafforzano le sinapsi tra i neuroni. L’effetto è che la ripetizione dello stimolo determina potenziali post-sinaptici eccitatori più ampi che nella prima stimolazione, il fenomeno è chiamato potenziamento a lungo termine Fig. 12.4 di Carlson, Psicologia fisiologica, Piccin, 2003

Potenziamento a lungo termine nei neuroni ippocampali I recettori NMDA: sulla membrana post-sinaptica sono sensibili al neurotrasmettitore eccitatorio glutammato emesso dal neurone pre-sinaptico ippocampale e controllano canali del calcio. Possono aprirli soltanto se la membrana post-sinaptica è già depolarizzata. Quindi, la combinazione di depolarizzazione di membrana post-sinaptica e attivazione di recettori NMDA causa l’entrata di ioni calcio Enzimi calcio-dipendenti: all’entrata di calcio, causano l’inserimento di recettori AMPA (recettori del glutammato connessi a canali per il sodio) nella membrana post-sinaptica, rendendola più sensibile al neurotrasmettitore glutammato e facendo generare un potenziale post-sinaptico più ampio Influenze sul neurone pre-sinaptico: gli enzimi calcio-dipendenti possono attivare enzimi (NO sintetasi) che fanno diffondere ossido d’azoto fuori dalla membrana post-sinaptica, aumentando l’espulsione di neurotrasmettitore glutammato dal neurone pre-sinaptico Fig. 12.7 di Carlson, Psicologia fisiologica, Piccin, 2003

Modelli di potenziamento a lungo termine nei neuroni ippocampali (I) Fig. 12.8 di Carlson, Psicologia fisiologica, Piccin, 2003

Modelli di potenziamento a lungo termine nei neuroni ippocampali (II) Fig. 12.9 di Carlson, Psicologia fisiologica, Piccin, 2003

Modelli di potenziamento a lungo termine nei neuroni ippocampali (III) Fig. 12.12 di Carlson, Psicologia fisiologica, Piccin, 2003

Modelli di potenziamento a lungo termine nei neuroni ippocampali (IV) CAM-KII: è una chinasi calcio-calmodulina di tipo II, un enzima attivato dal calcio. Può svolgere un ruolo nel consolidamento del potenziamento a lungo termine Enzimi calcio-dipendenti: possono attivare enzimi (ossido d’azoto sintetasi, NO sintetasi) che fanno diffondere ossido d’azoto fuori dalla membrana post-sinaptica, aumentando l’espulsione di neurotrasmettitore glutammato dal neurone pre-sinaptico Depressione a lungo termine nei neuroni ippocampali: una diminuzione a lungo termine della eccitabilità di un neurone per un particolare input sinaptico, la quale è causata dalla stimolazione del bottone terminale mentre la membrana post-sinaptica è iperpolarizzata o debolmente depolarizzata Fig. 12.13 di Carlson, Psicologia fisiologica, Piccin, 2003

Il mantenimento in memoria dell’informazione La memoria visiva a breve termine: implica l’attivazione di neuroni nella corteccia associativa visiva Corteccia temporale inferiore: codificano le informazioni presentate durante il periodo in cui è presente l’oggetto e anche nel periodo in cui temporaneamente l’oggetto è nascosto prima di un successivo confronto tra stimoli (risposta ritardata) Corteccia prefrontale: concorre a mantenere l’informazione sull’oggetto quando esso è nascosto e, inoltre, converte le informazioni sensoriali in piani di risposta comportamentale Fig. 12.17 di Carlson, Psicologia fisiologica, Piccin, 2003

Tipi di amnesia (dimenticanza) Amnesia anterograda: una lesione cerebrale (danno bilaterale dell’ippocampo; sindrome di Korsakoff, vale a dire danno dei nuclei mammillari del talamo) rende incapaci di ricordare a lungo termine eventi successivi al danno cerebrale, anche se la memoria a breve termine (quella necessaria per ricordare le cose per pochi secondi) è del tutto integra Amnesia retrograda: rigurda la dimenticanza degli eventi che precedono un danno cerebrale, come un trauma cranico o una forte stimolazione elettrica o magnetica cerebrale (esempio: elettroshock) Fig. 12.23 di Carlson, Psicologia fisiologica, Piccin, 2003

Ippocampo e apprendimento associativo Apprendimento/memoria procedurale e dichiarativa: il deficit in questione non riguarda l’apprendimento e il richiamo (memoria procedurale o implicita) di eventi percettivi, di associazioni stimolo-risposta e di sequenze motorie. Esso riguarda l’apprendimento e la memoria dichiarativa o esplicita di eventi o episodi del passato Tabella. 12.1 di Carlson, Psicologia fisiologica, Piccin, 2003

Connessioni anatomiche dell’ippocampo Input e out dell’ippocampo: è una struttura nervosa della regione temporale mediale Gli input all’ippocampo: arrivano tramite stazioni di ritrasmissione nelle corteccie peririnali, paraippocampali ed entorinali Le uscite dall’ippocampo: seguono il percorso opposto. Gli input-output sotto-corticali dell’ippocampo viaggiano nel fornice Fig. 12.28 di Carlson, Psicologia fisiologica, Piccin, 2003

Ippocampo e apprendimento associativo Lesione sperimentale dell’ippocampo: distrugge la capacità di apprendere relazioni spaziali e relazioni temporali tra eventi (ora rispetto a prima) Caratteristiche spaziali dei neuroni ippocampali: codificano la posizione dell’individuo rispetto agli stimoli ambientali (place cell). I recettori NMDA sulla membrana post-sinaptica ippocampale sono responsabili dell’apprendimento spaziale per potenziamento a lungo termine Caratteristiche non spaziali dei neuroni ippocampali: l’ipoocampo è cruciale anche per l’apprendimento di relazioni non spaziali tra gli oggetti e nella discriminazione tra diversi eventi e contesti dell’apprendimento Fig. 12.30 di Carlson, Psicologia fisiologica, Piccin, 2003

AUTOVALUTAZIONE APPRENDIMENTO E PLASTICITÀ DEI NEURONI IPPOCAMPALI Definizione di apprendimento e di apprendimento percettivo I due principali tipi di apprendimento stimolo-risposta: il condizionamento Definizione dell’apprendimento motorio Definizione dell’apprendimento associativo Esempio di plasticità sinaptica di neuroni dell’ippocampo (potenziamento a lungo termine e depressione a lungo termine) BASI NEURALI DELL’APPRENDIMENTO PERCETTIVO E DEL CONDIZIONAMENTO Basi neurali dell’apprendimento percettivo e della memoria visiva a breve termine Basi neurali del condizionamento classico Basi neurali del condizionamento operante Relazione tra stimolo di rinforzo e circuiti dopaminergici BASI NEURALI DELL’APPRENDIMENTO ASSOCIATIVO Definizione di amnesia anterograda e retrograda Definizione di apprendimento/memoria procedurale rispetto a quella dichiarativa e relazioni con l’ippocampo