New Frontiers in Atrial Fibrillation PERCHÈ COME E A CHI DOBBIAMO PRESCRIVERE LA TERAPIA ANTITROMBOTICA NELLA FIBRILLAZIONE ATRIALE Dr Carlo Porta U.O. Cardiologia Ospedale di Pistoia

Mortalità cardiovascolare FA CONDIZIONE PRO-TROMBOTICA Eventi tromboembolici Riduzione della qualità della vita Mortalità cardiovascolare Tachicardiomiopatie \

FA CONDIZIONE PRO-TROMBOTICA Ritmo sinusale Fibrillazione atriale Loss of coordinated atrial activation Loss of atrial mechanical function EKG-replacement of P waves with fibrillatory waves Irregular and frequently rapid ventricular response 3 3

ICTUS CEREBRI

FIBRILLAZIONE ATRIALE: DIMENSIONE ATTUALE DEL PROBLEMA 1 % PREVALENZA NELLA POPOLAZIONE GENERALE 10% PREVALENZA DOPO 80 ANNI 4,5%/anno RISCHIO MEDIO DI STROKE ( 0.2 - 1.4 % NEI CONTROLLI) 12%/anno RISCHIO DI RECIDIVA DI STROKE 15% PERCENTUALE DI STROKE SECONDARI A FA 23% PERCENTUALE DI STROKE SECONDARI A FA DOPO 80 aa Antithrombotic and thrombolytic therapy 8th ed: ACCP Guidelines, CHEST 2008

FIBRILLAZIONE ATRIALE: DIMENSIONE ATTUALE DEL PROBLEMA 4,5%/anno Rischio Medio Di Stroke ( 0.2 - 1.4 % NEI CONTROLLI) 7 % Stroke + TIA >7 % Stroke, + TIA + Stroke Silenti SPAF INVESTIGATORS 1992

FIBRILLAZIONE ATRIALE: DIMENSIONE ATTUALE DEL PROBLEMA

CARATTERISTICHE DEGLI STROKE IN FUNZIONE PRESENZA /ASSENZA FA Results AF was associated with increased stroke severity (P=.048). Thirty-day mortality was greater in AF strokes than in non-AF strokes (25% versus 14%). The multivariate-adjusted odds ratio for 30-day mortality for AF subjects was 1.84 (95% confidence interval, 1.04 to 3.27). Since 1981, follow-up was available for 150 initial ischemic strokes, including 30 with AF. Compared with the non-AF group, the AF group had poorer survival and more recurrences during 1 year of follow-up. The AF subjects had lower mean Barthel index scores acutely (29.6 versus 58.6, P<.001) and at 3 months (P=.005), 6 months (P=.003), and 12 months (P=.130) after stroke among survivors. Conclusions Ischemic stroke associated with AF was nearly twice as likely to be fatal as non-AF stroke. Recurrence was more frequent, and functional deficits were more likely to be severe among survivors. Since stroke is usually the initial manifestation of embolism in AF, prevention is critical to reducing disability and mortality. Lin H et al. Stroke. 1996;27:1760-1764 Copyright © American Heart Association, Inc. All rights reserved.

STORIA NATURALE DELLA FA Parossistica A spontanea risoluzione Persistente Durata > 7 giorni Permanente Cardioversione inutile o non proponibile Inexorable progression: Paroxysmal – terminates spontaneously Persistent – sustained beyond 7 days Permanent – CV failed or has been forgone Paroxysmal AF is as likely to cause stroke as persistent or permanent AF RITMO SINUSALE FIBRILLAZIONE ATRIALE

Copyright © The American College of Cardiology. INCIDENZA DI STROKE IN FUNZIONE DEL TIPO DI FA (PAROSSISTICA/SOSTENUTA) J Am Coll Cardiol. 2000;35(1):183-187. doi:10.1016/S0735-1097(99)00489-1 Figure Legend: Observed rates of ischemic stroke according to risk category. Date of download: 02/21/2014 Copyright © The American College of Cardiology. All rights reserved.

GRAVITÀ DELL’ICTUS IN PAZIENTI CON FA Effetti del primo evento ischemico in patienti con FA (n=597) 60% 40% 0% 50% 30% 20% 10% % patienti In a recent study by Gladstone and colleagues of nearly 600 patients who were admitted to the hospital with a first ischemic stroke from AF, 60% were disabling and 20% were fatal. Invalidante Fatale Gladstone DJ et al. Stroke. 2009; 40:235-240

PERCHÈ LA TERAPIA ANTITROMBOTICA La FA comporta una condizione pro-trombotica Il rischio di ictus è lo stesso indipendentemente dal fatto che il paziente sia affetto da forma parossistica o persistente Lo stroke cardioembolico presenta una mortalità a 30 giorni del 25% L’ictus relato alla FA comporta una mortalità di ~50% a 1 anno Gli ictus in pazienti con fibrillazione atriale sono più disabilitanti e determinano più elevati tassi di mortalità 1. Wolf PA, et al. Stroke 1991;22:983-988; 2. Rosamond W et al. Circulation. 2008;117:e25–146; 3.Hart RG, et al. J Am Coll Cardiol 2000;35:183-187; 4. Lin H-J, et al. Stroke 1996; 27:1760-1764; 5. Marini C, et al. Stroke 2005;36:1115-1119. 12

TERAPIA ANTITROMBOTICA DELLA FA Inibitori della Vitamina K Aspirina Aspirina + Clopidogrel Nuovi Anticoagulanti Orali

PREVENZIONE DELLO STROKE NELLA FIBRILLAZIONE ATRIALE - 64 % Allora se guardate quest prima diapositiva vedet equalera lo stato dell arte della prevenzione 2.3 del tromboembolismo nel mondo e purtroppo fino a 2 mesi fa in italia. Voi vedete che il W è stato e continua ad essere un grande farmaco meno 64 % del rischio di eventi tromboembolici qauando testato verso placebo, netta superirità verso glia ntiaggreganti sia in mono ch duplice terapia laddove antiaggreganti hanno esercitato un beneficio molto marginale e per aspirina in particolare beneficio spesso soverchiato dal rischio emorragico. Allora la prima domanda che sorge spontanea è questa cera veramente bisogno di nuovi farmaca anticoagulanti quando abbiamo a disposiziopne un presidio terapeutico così importante, capace di determianre una riduzione del 64 % del rischio di eventiTE ?w Viene invece utilizzata in modo superiore al dovuto la terapia con aspirina, per la quale è molto debole l’evidenza di una effettiva prevenzione dell’ictus (13) e con rischio di sanguinamenti e di emorragia intracranica non significativamente differente dalla TAO, specialmente negli anziani Stroke risk reductions from randomized trials of antithrombotic agents in atrial fibrillation. Relative risk reduction on a scale with 10 strokes for no antithrombotic therapy (placebo) is shown. The 22% relative risk reduction of antiplatelet therapy vs placebo and the 64% relative risk reduction of warfarin vs placebo are from Hart et al (Ann Intern Med. 2007;146:857–867). The 28% relative risk reduction of clopidogrel vs aspirin is from Atrial Fibrillation Clopidogrel Trial With Irbesartan for Prevention of Vascular Events (ACTIVE-A) (N Engl J Med. 2009;360:2066–2078), the 43% relative risk reduction of warfarin vs clopidogrel (Clop) plus aspirin is from the Atrial Fibrillation Clopidogrel Trial With Irbesartan for Prevention of Vascular Events (ACTIVE-W) (Lancet. 2006;367:1903–1912), and the warfarin rate is reset to the 64% relative risk reduction compared with control from the overview (Ann Intern Med. 2007;146:857–867). The 36% relative risk reduction of dabigatran 150 mg (Dabi) vs warfarin is from Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulant Therapy (RE-LY) (N Engl J Med. 2009;361:1139–1151), the 12% relative risk reduction of rivaroxaban (Riva) vs warfarin is from the Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared With Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation (ROCKET-AF) (for stroke or systemic embolism) (N Engl J Med. 2011;365:883–891), and the 21% relative risk reduction of apixaban (Apix) vs warfarin is from Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation (ARISTOTLE) (N Engl J Med. 2011;365:981–992). Granger C B , and Armaganijan L V Circulation 2012;125:159-164 Copyright © American Heart Association

NUOVI ANTICOAGULANTI ORALI From: New Oral Anticoagulants in AtrFibrillation and Acute Coronary Syndromes: ESC Working Group on Thrombosis—Task Force on Anticoagulants in Heart Disease Position Paperial J Am Coll Cardiol. 2012;59(16):1413-1425. doi:10.1016/j.jacc.2012.02.008 Allora gli ACO che possiedono queste carateristiche appartengono a 2 famiglie. La I è quella dei gatrani, di cui il rappresentatnte è il dabigatran, inibitori diretti della trombina attivata, cioè del fattore Iia, l’altra famiglia è quella degli Xabani, inibitori diretti del fattore X attivato. Adifferenza antagonisti della vitamina K e dell’eparina che agiscono su diversi fattori cascata coagulativa Date of download: 02/21/2014 Copyright © The American College of Cardiology. All rights reserved.

- 23 % VS WARFARIN EFFICACIA Questi nuovi NOAC sono statistudiati estesamente; in una metanalisi di studi di fase 2 e fase 3 che hanno confrontato questi agenti verso il Warfarin nella FANV, sono state dimostrate essenzialmente 2 cose. La prima che questi farmaci sono più efficaci del warfarin nella prevenzione dell’endpoint oprimario, costituito dallo stroke e dall’embolia sistemica, la seconda Stroke or systemic embolism (A) and ischemic stroke (B) during oral anticoagulant treatment. NOAC indicates novel oral anticoagulant; VKA, vitamin K antagonists; M-H, Mantel-Haenszel; CI, confidence interval; RE-LY, Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulant Therapy; ARISTOTLE, Apixaban for the Prevention of Stroke in Subjects With Atrial Fibrillation; J-ARISTOTLE, Japanese Apixaban for the Prevention of Stroke in Subjects With Atrial Fibrillation; ROCKET-AF, An Efficacy and Safety Study of Rivaroxaban With Warfarin for the Prevention of Stroke and Non-Central Nervous System Systemic Embolism in Patients With Non-Valvular Atrial Fibrillation; and J-ROCKET-AF, An Efficacy and Safety Study of Rivaroxaban With Warfarin for the Prevention of Stroke and Non-Central Nervous System Systemic Embolism in Patients With Non-Valvular Atrial Fibrillation in Japan. Dentali F et al. Circulation 2012;126:2381-2391 Date of download: 02/21/2014

ASPIRINA

Antithrombotic therapy for prevention of stroke (ischemic and hemorrhagic) in patients with nonvalvular AF: aspirin compared with placebo. Figure 8. Antithrombotic therapy for prevention of stroke (ischemic and hemorrhagic) in patients with nonvalvular AF: warfarin compared with aspirin and aspirin compared with placebo. Adapted with permission from Hart et al. (170,200 ) Ann Intern Med 1999;131:492–501. (The American College of Physicians–American Society of Internal Medicine is not responsible for the accuracy of the translation.)‏ Committee Members et al. Circulation. 2001;104:2118-2150 Copyright © American Heart Association, Inc. All rights reserved.

ADJUSTED ODDS RATIOS FOR ASSOCIATION BETWEEN USE OF ANTITHROMBOTIC DRUG AND SERIOUS UPPER GASTROINTESTINAL BLEEDING FARMACO OR ASPIRINA 1.8. CLOPIDOGREL 1.2 COUMADIN 1.8 DIPIRIMAOLO 1.9 ASPIRINA E CLOPIDOGREL 7.4 ASPIRINA E TAO 5.3

TERAPIA ANTITROMBOTICA DELLA FA RISCHIO DI EMORRAGIE MAGGIORI Tutti I farmaci utilizzati per ridurre il rischio tromboembolico nella FA comportano il RISCHIO DI EMORRAGIE MAGGIORI

EMORRAGIE MAGGIORI CON WARFARIN    Figure 11. Annual rates of major hemorrhage during anticoagulation in primary prevention trials involving patients with nonvalvular atrial fibrillation. The mean age of participants was 69 years. Major hemorrhage was variously defined but typically involved bleeding severe enough to require hospitalization, transfusion or surgical intervention, involved a critical anatomical site, or was permanently disabling or fatal. Data adapted from Hart RG, Benavente O, McBride R, et al. Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis. Ann Intern Med 1999;131:492–501.420 AFASAK indicates Copenhagen Atrial Fibrillation, Aspirin, Anticoagulation; BAATAF, Boston Area Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation; CAFA, Canadian Atrial Fibrillation Anticoagulation; SPAF, Stroke Prevention in Atrial Fibrillation; and SPINAF, Stroke Prevention in Nonrheumatic Atrial Fibrillation. Fuster V et al. Circulation 2006;114:e257-e354 Copyright © American Heart Association, Inc. All rights reserved.

EMORRAGIE MAGGIORI CON ASPIRINA IN AVERROES  

EMORRAGIE MAGGIORI CON CLOPIDOGREL + ASPIRINA IN ACTIVE A  

EMORRAGIE MAGGIORI CON I NAO IN RCT Major (A) and intracranial (B) bleeding during oral anticoagulant treatment. NOAC indicates novel oral anticoagulant; VKA, vitamin K antagonists; M-H, Mantel-Haenszel; CI, confidence interval; RE-LY, Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulant Therapy; ARISTOTLE, Apixaban for the Prevention of Stroke in Subjects With Atrial Fibrillation; J-ARISTOTLE, Japanese Apixaban for the Prevention of Stroke in Subjects With Atrial Fibrillation; ROCKET-AF, An Efficacy and Safety Study of Rivaroxaban With Warfarin for the Prevention of Stroke and Non-Central Nervous System Systemic Embolism in Patients With Non-Valvular Atrial Fibrillation; and J-ROCKET-AF, An Efficacy and Safety Study of Rivaroxaban With Warfarin for the Prevention of Stroke and Non-Central Nervous System Systemic Embolism in Patients With Non-Valvular Atrial Fibrillation in Japan. - 14 % Dentali F et al. Circulation. 2012;126:2381-2391 Copyright © American Heart Association, Inc. All rights reserved.

INCIDENZA EMORRAGIE INTRACRANICHE NAO VERSUS WARFARIN Il rischio di emorragie intracraniche viene ridotto del 30 – 70 %. Rispetto al Warfarin

TERAPIA ANTITROMBOTICA DELLA FA NECESSITA’ DI CALCOLARE RISCHIO TROMBO EMBOLICO E IL RISCHIO EMORRAGICO NEL SINGOLO PAZIENTE IN MODO DA STABILIRE IL BENEFICIO CLINICO NETTO PRIMA DI DECIDERE SE E QUALE TERAPIA ANTITROMBOTICA INIZIARE

TERAPIA ANTITROMBOTICA DELLA FA NECESSITA’ BILANCIARE LA RIDUZIONE DEL RISCHIO TROMBOEMBOLICO VS AUMENTO DEL RISCHIO EMORRAGICO IN PARTICOLARE DEL RISCHIO DI EMORRAGIE INTRACRANICHE

TERAPIA ANTITROMBOTICA DELLA FA WARFARIN : RISCHIO TROMBOEMBOLICO DEL 1.7 % ANNO GIUSTIFICA IL TRATTAMENTO NAO: TALE LIMITE SCENDE ALLO 0.9 % ANNO (RISPETTO AL WARFARIN IL RISCHIO DI EMORRAGIE INTRACRANICHE SI RIDUCE DEL 30 – 70 %)

Stroke Risk Score for Atrial Fibrillation The CHADS2 Index Stroke Risk Score for Atrial Fibrillation Score (points) Prevalence (%)* Congestive Heart failure 1 32 Hypertension 1 65 Age >75 years 1 28 Diabetes mellitus 1 18 Stroke or TIA 2 10 Moderate-High risk >2 50-60 Low risk 0-1 40-50 VanWalraven C, et al. Arch Intern Med 2003; 163:936. * Nieuwlaat R, et al. (EuroHeart survey) Eur Heart J 2006 (E-published).

Stroke Risk Score for Atrial Fibrillation The CHADS2 Index Stroke Risk Score for Atrial Fibrillation Score (points) Risk of Stroke (%/year) 0 1.9 1 2.8 2 4.0 3 5.9 4 8.5 5 12.5 6 18.2 Approximate Risk threshold for Anticoagulation 3%/year Van Walraven C, et al. Arch Intern Med 2003; 163:936. Go A, et al. JAMA 2003; 290: 2685. Gage BF, et al. Circulation 2004; 110: 2287.

Modesto valore predittivo Limiti del CHADS2 score Caratteristiche dei pazienti Terapia antitrombotica raccomandata Rischio basso (e.g. CHADS2 = 0)* ASPIRINA Rischio intermedio (e.g. CHADS2 = 1)* ASPIRINA O WARFARIN Rischio elevato (e.g. CHADS2 = 2) WARFARIN Modesto valore predittivo Fino al 60 % dei Pazienti sono classificati a rischio intermedio e si collocano nella finestra grigia

CHA2DS2-VASc CHA2DS2-VASc criteria Score Congestive heart failure/ left ventricular dysfunction 1 Hypertension Age 75 yrs 2 Diabetes mellitus Stroke/transient ischaemic attack/TE Vascular disease (prior myocardial infarction, peripheral artery disease or aortic plaque) Age 65–74 yrs Sex category (i.e. female gender)

CHA2DS2-VASc che stratifica in maniera più accurata i pazienti a rischio tromboembolico intermedio-basso, i quali peraltro costituiscono la maggioranza ( circa 60% ) dei soggetti affetti da fibrillazione atriale non-valvolare. Con l’aggiunta nel sistema a punteggio di altri fattori clinici di rischio tromboembolico ( precedentemente chiamati minori ), quali età compresa tra 65 e 74 anni, precedenti vascolari anamnestici e sesso femminile

Vantaggi del CHA2DS2-VASc score In questo score solo il 15 % dei pazienti è a rischio “intermedio” mentre il 75 % è ad alto rischio Quelli a basso rischio non hanno eventi tromboembolici nel follow up

Limiti del CHADS2 score CHADS2 CHADS2DS2 - VASC 9 8 7 6 5 4 3 2 1 , un numero consistentemente maggiore di pazienti ( circa il 75% vs il 10% riportato in altri algoritmi ) risulta avere uno score di rischio tromboembolico elevato ( maggiore o uguale a 2 ) ed è quindi da candidare alla TAO. Al contrario i pazienti effettivamente a basso rischio tromboembolico costituiscono soltanto circa il 9%.

Dal CHADS2 al CHA2DS2-VASc Età 68 aa Pregresso infarto del miocardio CHADS2 = 0 CHA2DS2-VASc = 3

Vantaggi del CHA2DS2-VASc score

Rischio emorragico nella FA Le complicanze emorragiche possono costituire comunque un grave effetto collaterale della TAO (ma, come visto sopra, anche dell’aspirina), per questo motivo nel prendere la decisone per la trombo-profilassi è necessario bilanciare il rischio di ictus con quello di emorragia intracranica che è la complicanza più temuta, col suo alto rischio di morte e di disabilità (20).

HAS-BLED score – Criteri di valutazione Ipertensione: pressione sistolica >160mm Hg Funzionalità renale anomala: dialisi, trapianto renale, creatinina sierica ≥200μmol/L Funzionalità epatica anomala: epatopatia (es. cirrosi) o evidenza biochimica di significativa disfunzione epatica (es. bilirubina >2X ULN in associazione a valori di ALT/AST/Fosfatasi alcalina >3X ULN) - Sanguinamento: storia di sanguinamento o predisposizione al sanguinamento (es. diatesi emorragica, anemia) INR labile: INR instabile o TTR<60% Età: >65 anni Farmaci/alcool: utilizzo concomitante di farmaci come antiaggreganti o anti-infiammatori. Gregory Y. H. Lip, MD The American Journal of Medicine (2011) 124, 111-114

Bleeds per 100 patient-yrs* Rischio emorragico – HAS-BLED HAS-BLED risk criteria Score Hypertension 1 Abnormal renal or liver function (1 point each) 1 or 2 Stroke Bleeding Labile INRs Elderly (e.g. age >65 yrs) Drugs or alcohol (1 point each) HAS-BLED total score N Number of bleeds Bleeds per 100 patient-yrs* 798 9 1.13 1 1286 13 1.02 2 744 14 1.88 3 187 7 3.74 4 46 8.70 5 8 12.5 6 0.0 – Per valutare il rischio di emorragie viene raccomandato per tutti i pazienti con FA l’uso del sistema a punteggio HAS-BLED (4,20,21) preferito ad altri perchè considera fattori di rischio che possono essere attivamente trattati per ridurre il rischio di sanguinamento stesso (21). Inoltre è superiore ad altri testati in quanto ha una maggio re predittività delle emorragie cerebrali Nella scelta bisogna anche considerare che il “peso” di un ictus è ben maggiore di un sanguinamento “maggiore” e può essere paragonato solo ad un emorragia cerebrale. Un punteggio di HAS-BLED ≥ 3 indica comunque prudenza e controlli più frequenti dei pazienti con FA, come pure suggerisce la correzione di quei fattori di rischio di sanguinamento potenzialmente reversibili, ma di per se non dovrebbe essere usato per escludere i pazienti dalla TAO, dato che nel bilancio fra ictus ischemico ed emorragia intracranica prevale nettamente il beneficio della TAO anche nei pazienti con un punteggio HAS-BLED elevato (22). Fra i fattori di rischio correggibili, oltre ai valori pressori elevati e l’uso di FANS e l’alcoolismo, si considera anche una controllo INR labile, cioè meno del 60% del tempo in range terapeutico Il INR = international normalized ratio *P value for trend = 0.007 Pisters R et al. Chest. 2010;138:1093–100; ESC guidelines: Camm J et al. Eur Heart J 2010;31:2369–429

Rischio emorragico – HAS-BLED Molti dei fattori di rischio per sanguinamento sono fattori di rischio per stroke Nella maggioranza dei pazienti il rischio cardioembolico è nettamente superiore a quello emorragico per cui questi soggetti beneficiano della terapia antitrombotica anche quando HAS BLED ≥ 3

Linee Guida 2012 – European Society of Cardiology Raccomandazioni Classe Livello La terapia antitrombotica per la prevenzione del tromboembolismo è raccomandata per tutti i pazienti con FA, eccetto quelli (maschi e femmine) a basso rischio (età <65 anni e FA isolata), o che presentano controindicazioni I A La scelta della terapia antitrombotica deve essere basata sulla valutazione del rischio assoluto di ictus/tromboembolismo, sanguinamento e beneficio clinico netto per ogni singolo paziente Il CHA2DS2-VASc score è raccomandato come mezzo di valutazione del rischio di ictus per la FA non valvolare Nei pazienti con CHA2DS2-VASc score di 0 (cioè età <65 anni con FA isolata) a basso rischio, con nessun fattore di rischio, nessuna terapia antitrombotica è raccomandata B Per i pazienti con fibrillazione atriale non valvolare la valutazione del rischio di ictus deve essere effettuata utilizzando il punteggio CHA2DS2-Vasc (raccomandazione I A) Camm AJ et al. European Heart Journal (2012) 33, 2719–2747

Linee Guida 2012 – European Society of Cardiology Raccomandazioni Classe Livello In pazienti con CHA2DS2-VASc score ≥2, una terapia anticoagulante orale con: AVK ben controllato (INR 2–3); o Un inibitore diretto della trombina (dabigatran); o Un inibitore orale del Fattore Xa (es. rivaroxaban, apixaban) … è raccomandata salvo controindicazione I A In pazienti con CHA2DS2-VASc score 1, una terapia anticoagulante orale con: … dovrebbe essere considerata, sulla base di una valutazione del rischio di complicanze emorragiche e delle preferenze del paziente IIa Per i pazienti con fibrillazione atriale non valvolare e punteggio CHA2DS2-Vasc ≥1 è raccomandato il trattamento anticoagulante orale con AVK (INR=2-3) oppure con i nuovi anticoagulanti orali INR = international normalized ratio; AVK = antagonista della vitamina K Camm AJ et al. European Heart Journal (2012) 33, 2719–2747

Linee Guida ESC 2012 – Raccomandazioni di impiego Le LG ESC 2012 raccomandano i nuovi anticoagulanti orali come migliore opzione terapeutica per i pazienti con fibrillazione atriale non valvolare Linea continua = opzione migliore Linea tratteggiata = opzione alternativa AVK = antagonisti della vitamina K * Include la valvulopatia reumatica e le valvole protesiche Camm AJ et al. European Heart Journal (2012) 33, 2719–2747

Cardioversione: raccomandazioni dalle Linee Guida ESC Raccomandazione Classe Livello Per i pazienti con fibrillazione atriale di durata ≥48h, oppure quando la durata dela fibrillazione atriale è sconosciuta, il trattamento anticoagulante orale (es. AVK con INR 2–3 oppure Dabigatran) è raccomandato per ≥3 settimane prima e per ≥4 settimane dopo la cardioversione, indipendentemente dal metodo utilizzato (elettrico o farmacologico orale/ev) I B In pazienti con fattori di rischio per ictus o fibrillazione atriale ricorrente, il trattamento anticoagulante orale, con AVK (INR 2–3) oppure con i nuovi anticoagulanti orali, dovrebbe essere continuato in cronico indipendentemente dal mantenimento apparente del ritmo sinusale a seguito della cardioversione Recepimento delle Linee Guida: Solo Dabigatran etexilato è raccomandato dalle Linee Guida ESC 2012 prima e dopo la cardioversione INR = international normalized ratio; AVK= antagonisti della vitamina K Camm AJ et al. European Heart Journal (2012) 33, 2719–2747

HAS-BLED – Raccomandazioni Classe Livello La valutazione del rischio di sanguinamento è raccomandata nel caso si prescriva una terapia antitrombotica (con AVK, NAO, ASA/Clopidogrel oppure ASA) I A Il calcolo del punteggio HAS-BLED dovrebbe essere considerato per valutare il rischio di sanguinamento, laddove un punteggio ≥3 indica “alto rischio” e alcune cautele e rivalutazioni regolari sono necessarie, a seguito dell’inizio della terapia antitrombotica con AVK o antiaggreganti. Fattori di rischio emorragico modificabili dovrebbero essere aggiustati (es. pressione arteriosa non controllata, labile INR se il paziente è trattato con AVK, uso concomitante di farmaci (ASA, FANS, ecc.), uso di alcool, ecc) Il punteggio HAS-BLED dovrebbe essere utilizzato per individuare i fattori di rischio emorragico modificabili che richiedono un aggiustamento, ma non dovrebbe essere utlizzato di per se’ per escludere i pazienti dal trattamento anticoagulante orale IIa B Il rischio di sanguinamento maggiore con terapia antiaggregante (combinazione ASA+Clopidogrel e – specialmente negli anziani – ASA in monoterapia) dovrebbe essere considerato al pari del trattamento anticoagulante orale Il punteggio HAS-BLED non dovrebbe essere utilizzato di per sè per escludere i pazienti dal trattamento anticoagulante orale (raccomandazione IIa B) ASA = acido acetilsalicico; NAO: nuovi anticoagulanti orali; FANS: farmaci antiinfiammatori non steroidei; AVK= antagonisti della vitamina K Camm AJ et al. Eur Heart J doi:10.1093/eurheartj/ehs253

I nuovi farmaci anticoagulanti orali – Funzionalità renale nelle Linee guida ESC 2012 Raccomandazioni Classe Livello E’ raccomandata la valutazione della funzionalità renale basale e periodica (per mezzo della ClCr) per i pazienti in trattamento con NAO; la valutazione dovrebbe essere effettuata annualmente eccetto che per i pazienti con insufficienza renale moderata, per i quali la ClCr dovrebbe esssere valutata 2-3 volte all’anno IIa A I nuovi anticoagulanti orali (dabigatran, rivaroxaban e apixaban) non sono raccomandati nei pazienti con insufficienza renale cronica (ClCr <30 mL/min) III La valutazione della funzionalità renale del paziente è estesa a tutti i nuovi anticoagulanti orali dalle Linee Guida ESC Camm AJ et al. European Heart Journal (2012) 33, 2719–2747

?? Ho provato ad immaginarmi il caso nostro di fronte ad un paziente che ha indicazione a pradaxa….

TRE SCENARI FA NON VALVOLARE di nuova diagnosi Quali pazienti trattare con NAO? FA NON VALVOLARE in terapia con AVK Quali pazienti deviare ai NAO? Ora per cercare di capire quali Pazienti dobbiamo inviare alla terapia con i NAO ho immaginato 3 scenari. Il primo FANV di nuova diagnosi il secondo e il terzo è quello che è preferibile mantenere in AVK FA NON VALVOLARE in terapia con AVK Quali pazienti mantenere in AVK?

FA NON VALVOLARE di nuova diagnosi Quali pazienti trattare con NAO? Pazienti con caratteristiche simili agli studi che li hanno testati Alto rischio tromboembolico Alto rischio emorragico Pregressa emorragia intracranica Difficoltà monitoraggio INR Desiderio del paziente I scenario quali sono i pazienti da deviare ai Nao Resta comunque il problema che nei capitoli della spesa sanitaria occupa un posto rilevante il budget della farmaceutica, il cui contenimento e tra gli obiettivi prioritari di bilancio per tutte le regioni e Aziende Sanitarie territoriali. Al di la del problema dei costi, per i pazienti con FA di nuovo riscontro ed indicazioni alla TAO (warfarin naïve) i nuovi anticoagulanti orali si collocano come l’anticoagulante di scelta. La possibilita di limitarne l’impiego ai pazienti con difficolta logistiche per la gestione della TAO sarebbe difficilmente attuabile, anche per le aspettative da parte dei pazienti ormai fortemente sensibilizzati all’avvento dei nuovi anticoagulanti orali.

FA NON VALVOLARE in terapia con AVK Quali pazienti deviare ai NAO Alto rischio tromboembolico Alto rischio emorragico Pregressa emorragia intracranica Difficoltà monitoraggio INR TTR < 70 % Interazioni farmacologiche alimentari Desiderio del Paziente Esiste invece un signiocativo numero di pazienti in TAO nei quali la qualita del trattamento non e soddisfacente (TTR < 60%) oppure esistono difocolta logistiche per la gestione della TAO o inone si sono veriocati eventi tromboembolici o emorragici eventualmente correlati ad ampie puttuazioni dell’INR. In questi pazienti, che complessivamente costituiscono circa un terzo dei pazienti in TAO, e ragionevole lo switch dal warfarin ai nuovi anticoagulanti orali. Esiste inone un’ampia categoria di pazienti con FA gia nota che sono esclusi dalla TAO, oppure sono trattati con aspirina pur in presenza di un proolo di rischio tromboembolico non basso. Sicuramente una quota di questi pazienti e candidabile ai nuovi farmaci previo accertamento della compliance alla terapia, se l’esclusione dalla TAO e stata condizionata da problemi di tipo logistico di gestione del warfarin. Se invece la non eleggibilita per la TAO e stata condizionata dalla stima di un elevato proolo di rischio emorragico, probabilmente molti di questi pazienti non saranno candidati neppure per i nuovi anticoagulanti orali.

FA NON VALVOLARE in terapia con AVK Quali pazienti mantenere in AVK? INR stabile e TTR > 70 % Insufficienza renale severa (CR Cl < 30 ml/min) Scarsa affidabilità nell’aderenza al trattamento Possono essere mantenuti in W i pazienti con buona qualità dell’anticoagulazione, IR severa e scarsa affidabilità nell aderenza al trattamento. Tenete ben presente che i NAO hanno breve durata d’azione, non c’è il conforto del dato di laboratorio per cui dobbiamo essere sicursi sull’affidabilità alla terapia perché basta una omettere una singola assunzione di terapia per essere scoperti dall’anticoagulazione

A NEW ERA OF ANTICOAGULATION? The king is dead ? WOULD WARFARIN BE APPROVED TODAY? E SIAMO VICINI ALLORA AL TRAMONTO DEL WARFARIN? Diener H-C et al. Int J of Stroke: Vol 7, February 2012, 139–141

A new era of anticoagulation? L’ATTESA PER I NUOVI ANTICOAGULANTI ORALI A MIO AVVISO AL MOMENTO NON è TANTO LO SWITCH quanto colmare l’undertreatment Esiste un’ampia categoria di pazienti con FA già nota che sono esclusi dalla TAO, oppure sono trattati con aspirina pur in presenza di un profilo di rischio tromboembolico non basso. Sicuramente una quota di questi pazienti e candidabile ai nuovi farmaci previo accertamento della compliance alla terapia, se l’esclusione dalla TAO e stata condizionata da problemi di tipo logistico di gestione del warfarin. Se invece la non eleggibilita per la TAO e stata condizionata dalla stima di un elevato proolo di rischio emorragico, probabilmente molti di questi pazienti non saranno candidati neppure per i nuovi anticoagulanti orali. Speriamo che questo sia vero

A new era of anticoagulation? Ma vediamo che cosa è avvenuto negli stati uniti; questo è un lavoro che ci illustra la tendenza della terapia anticoagulante orale negli stati uniti dal 2007 al 2011; ma quello che ci interessa è quello che è successo dal

A new era of anticoagulation? Quarterly prescription expenditures for warfarin and dabigatran (retail value), 2007 to 2011. Quarterly prescription expenditures for warfarin and dabigatran (retail value), 2007 to 2011. ma quello che ci interessa è quello che è successo dal 2010 quando è stato approvato il Dabigatran: vedete come è diminuita la spesa leggermente con il Warfarin e come già alla fine del 2011 la spesa per il Dabigatran ha sorpassato il warfarin. Kirley K et al. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2012;5:615-621 Copyright © American Heart Association, Inc. All rights reserved.

A new era of anticoagulation? Ma il dato rilevante è questo nell’ottobre 2010 FDA approva in dabig per FANV; in questo audit americano 55 % W, 4 %Dab ei il 40 % non TAO, aspirina o nulla; a distanza di 1 anno, nell’ultimo quadrimestre del 2011 il warfarin scende dal 55 % al 44 %, il Dabigatran ha aumento esponenziale al 17 % ma purtroppo la fetta rossa dei paz non trattati rimane invariata. Quindi almeno per gli USA allo stato attuale non hanno portato a colmare l’undertreatment. Speriamo che da noi le cose vadano in maniera diversa.

A new era of anticoagulation? E concludo con il problema avanzato con il problema dei costi; vi mostro l’analisi del budget impact dei costi

A new era of anticoagulation? LA TERAPIA COSTA, COSTA 6 – 7 VOLTE Più DEL WARFARIN, PERò A QUESTO VANNO SOTTRATTI I COSTI DEL MONITORAGGIO inr / CENTRI tao ETC; MA pù che altro vi è un risparmio derivante dai minor costi per ictus ischemici ed emorragici. Ora è stato calcolato che già dal secondo anno vi è un la somma totale dei costi diventa vantaggiosa per in NAO, che aumenta progressivamente negli anni. Purtroppo i nostri amministratori si concentrano su una sola colonna, e sul breve termineche si limitano al primo anno spesso termine del loro mandato….

Fibrillazione atriale e TAO (1) Dove siamo arrivati a febbraio 2014 ? Migliore stratificazione prognostica con capacità di individuare soggetti a “vero basso rischio” che non necessitano di TAO Redifinizione del ruolo dell’aspirina, assai scarsamente efficace e con rischio emorragico elevato e che pertanto non dovrebbe essere più utilizzata

Fibrillazione atriale e TAO (2) Dove siamo arrivati a febbraio 2014 ? Introduzione dei NAO con ottimo profilo rischio / beneficio che si stanno affiancando e presto sostituiranno il Warfarin in un numero sempre maggiore di soggetti Valutazione del rischio emorragico per definire con più precisione il beneficio clinico netto nel singolo Paziente della terapia anticoagulante

Stroke risk reductions from randomized trials of antithrombotic agents in atrial fibrillation. Stroke risk reductions from randomized trials of antithrombotic agents in atrial fibrillation. Relative risk reduction on a scale with 10 strokes for no antithrombotic therapy (placebo) is shown. The 22% relative risk reduction of antiplatelet therapy vs placebo and the 64% relative risk reduction of warfarin vs placebo are from Hart et al (Ann Intern Med. 2007;146:857–867). The 28% relative risk reduction of clopidogrel vs aspirin is from Atrial Fibrillation Clopidogrel Trial With Irbesartan for Prevention of Vascular Events (ACTIVE-A) (N Engl J Med. 2009;360:2066–2078), the 43% relative risk reduction of warfarin vs clopidogrel (Clop) plus aspirin is from the Atrial Fibrillation Clopidogrel Trial With Irbesartan for Prevention of Vascular Events (ACTIVE-W) (Lancet. 2006;367:1903–1912), and the warfarin rate is reset to the 64% relative risk reduction compared with control from the overview (Ann Intern Med. 2007;146:857–867). The 36% relative risk reduction of dabigatran 150 mg (Dabi) vs warfarin is from Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulant Therapy (RE-LY) (N Engl J Med. 2009;361:1139–1151), the 12% relative risk reduction of rivaroxaban (Riva) vs warfarin is from the Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared With Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation (ROCKET-AF) (for stroke or systemic embolism) (N Engl J Med. 2011;365:883–891), and the 21% relative risk reduction of apixaban (Apix) vs warfarin is from Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation (ARISTOTLE) (N Engl J Med. 2011;365:981–992). Granger C B , Armaganijan L V Circulation 2012;125:159-164 Copyright © American Heart Association 62

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