“Terapia del dolore:dalla tachipirina al trapianto cerebrale?” 14° Corso di Formazione Specifica in Medicina Generale “Terapia del dolore:dalla tachipirina al trapianto cerebrale?” Antonini Annunziata Di Renzi Davide Napoleoni Giuseppe

IL PERCHE’ DEL NOSTRO LAVORO?! Tipo di problema presentato Percentuale di diagnosi Dolore toracico 50% Dolore addominale (nei maschi) 21% Cefalea 27% Rapporto sintomi-diagnosi in alcuni studi di medicina generale Sintomo Probabilità Astenia 1:456 Cefalea 1:184 Disturbi gastrici 1:109 Mal di schiena 1:52 Dolore ad un arto inferiore 1:49 Disturbi psicologici emotivi 1:46 Dolore addominale 1:29 Turbe mestruali 1:20 Mal di gola 1:18 Dolore toracico 1:14 Probabilità che i sintomi portino ad una consultazione medica

DEFINIZIONE DOLORE DEFINIZIONE ACCADEMICA “Una sgradevole esperienza sensoriale ed emotiva, associata ad un effettivo o potenziale danno tissutale o, comunque, descritta come tale” (Associazione internazionale per Studio Dolore 1986) DEFINIZIONE CLINICA “ Il dolore è quello che il malato dice sia, e non quello che gli altri credono dovrebbe essere” (Osler, 1984)

DEONTOLOGIA MEDICA Codice di Deontologia Medica, 1998 Giuramento professionale […] giuro: di perseguire come scopi esclusivi la difesa della vita, la tutela della salute fisica e psichica dell’Uomo e il sollievo della sofferenza, cui ispirerò con responsabilità e costante impegno scientifico, culturale e sociale, ogni mio atto professionale; [ …] Art. 3 Doveri del medico Dovere del medico è la tutela della vita, della salute fisica e psichica dell’Uomo e il sollievo della sofferenza nel rispetto della libertà e della dignità della persona umana, senza discriminazioni di età, di sesso, di razza, di religione, di nazionalità, di condizione sociale, di ideologia, in tempo di pace come in tempo di guerra, quali che siano le condizioni istituzionali o sociali nelle quali opera. […]

RELIGIONE La religione di maggioranza (Cattolica) “Tra le cure da somministrare all’ammalato terminale vanno annoverate quelle analgesiche. Queste, favorendo un decorso meno drammatico, concorrono all’umanizzazione e all’accettazione del morire. Molte volte il dolore diminuisce la forza morale nella persona. L’anestesia come l’analgesia, intervenendo direttamente su ciò che il dolore ha di più aggressivo e sconvolgente, recupera l’uomo a se stesso, rendendogli più umana l’esperienza del soffrire” Giovanni Paolo II 21 ottobre 1985, lavori della Pontificia accademia di scienze in Il sole 24 ore, inserto Sanità, novembre 2005

CLASSIFICAZIONE PATOGENETICA SUPERFICIALE SOMATICO NOCICETTIVO PROFONDO VISCERALE DOLORE NEUROPATICO Dolore nocicettivo somatico: dovuto alla stimolazione dei nocicettori (per infiltrazione neoplastica o per reazione infiammatoria) a livello cutaneo muscolare, connettivale, del periostio,ecc. localizzato, puntorio o gravativo Dolore nocicettivo viscerale: quando un organo è infiltrato (es. fegato, colon, pancreas) sordo e non ben localizzabile Dolore neuropatico: quando i nervi sono lesi (infiltrati o compressi) o attivati in modo anomalo proiettato nell’area delle terminazioni colpite, urente, trafittivo a scossa elettrica

DISTINZIONE TRA DOLORE NEUROPATICO E NOCICETTIVO IN MEDICINA GENERALE 1 1° step: anamnesi SI 40% dolore neuropatico Malattia che lede il sistema nervoso? NO 60% dolore nocicettivo SI 40% dolore neuropatico Dolore distribuito lungo un metamero? NO 60% dolore nocicettivo Caratteristiche del dolore (bruciore,scossa puntura di spillo) SI 20% dolore neuropatico

2°step: esame obiettivo DISTINZIONE TRA DOLORE NEUROPATICO E NOCICETTIVO IN MEDICINA GENERALE 2 2°step: esame obiettivo Valutare l’integrità al tatto con il cotone o il monofilamento Valutare la percezione del dolore con la puntura di spillo Valutare l’integrità della percezione del termotatto con la provetta di acqua calda Risultato positivo Risultato Incerto Risultato negativo Dolore neuropatico Incongruenza diagnostica Dolore nocicettivo Esami più approfonditi Inviare paziente da specialista Esami più approfonditi

PREVALENZA VARI TIPI DI DOLORE Nocicettivo “puro” 49% Neuropatico “puro” 10% Misto 41%

VALUTAZIONE DEL DOLORE Il dolore è una complessa risposta soggettiva quindi il più affidabile indicatore dell’esistenza e dell’ intensità del dolore è l’autovalutazione del paziente. I sistemi di valutazione che si sono rivelati semplici ed efficaci sono: Scala Verbale per pazienti adulti:si chiede al paziente di descrivere l’intensità del dolore scegliendo tra: nessun dolore, molto lieve, lieve, moderato, forte, molto forte. Scala Numerica per pazienti adulti si distingue in Scala Analogica Visiva (VSA) o Scala Numerica Verbale (VNS/NRS Numeric Rate Scale) e prevede rispettivamente di chiedere al paziente di quantificare l’intensità del dolore percepito posizionando su apposito strumento l’indicatore d’intensità del dolore oppure esprimendo un punteggio da 0 a 10 dove 0 = nessun dolore 10 = dolore insopportabile. Scala Analogica Visiva delle faccette sorridenti per bambini: il bambino deve individuare l’espressione corrispondente al suo dolore.

NORME GENERALI 1. Credere sempre al paziente Nelle malattie tumorali il dolore è presente in una percentuale molto alta (>75%-80%) 2. Anamnesi generale ed oncologica 3. Esame Obiettivo generale ed algologico (tipo, causa del dolore) 4. Indagare le terapie effettuate e in atto: Terapie oncologiche potenzialmente algogene in atto? (25-30% dolore causato dalle chemioterapie) Terapie anti dolore già sperimentate senza successo? Terapie in atto che possono in qualche modo dare dolore (ulcera da fans, allodinia da oppioidi …) ecc.

5. Valutare desideri e qualità di vita del paziente La terapia medica è considerata il fondamento per la gestione del dolore cronico Esistono dolori controllabili con la radioterapia Molto raramente è necessario instaurare terapie invasive (cateteri peridurali, subaracnoidei, cordotomia …) Instaurare trattamento MIGLIORARE LA QUALITA’ DI VITA

LE COMPONENTI PSICOLOGICHE DEL DOLORE • La localizzazione e l’intensità del dolore non sono coerenti con i dati rilevati dall’esame obiettivo • Sono presenti in anamnesi disturbi psichici preesistenti all’insorgenza del dolore • A fronte di una presa in carico specialistica per il dolore, il paziente continua a cambiare medici, strutture di riferimento e/o farmaci, senza mai trovare la cura adeguata • Il paziente ha vissuto situazioni stressanti poco prima che comparisse o si aggravasse il dolore • Il paziente trae dei “vantaggi secondari” considerevoli in seguito alla presenza del dolore, quali maggiore attenzione dei familiari e del medico, deresponsabilizzazione rispetto a compiti sgradevoli o pesanti, “giustificazione” per evitare attività o relazioni rispetto alle quali presentava già da prima difficoltà • Il soggetto fatica a dare nome alle proprie emozioni e a esprimerle, presenta quindi caratteristiche alessitimiche, che sono risultate in più studi correlate con la tendenza a somatizzare

LA SCALA OMS L‟Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) nel 1996 ha proposto una scala di valutazione del dolore in prima istanza di tipo oncologico e successivamente adottata anche come linea-guida per il trattamento del dolore muscolo scheletrico. Questa scala consta di tre livelli: Dolore lieve (valutazione del dolore secondo scala visuo-analogica (VAS) da 1-4): è suggerito trattamento con FANS o paracetamolo ± adiuvanti; Dolore di grado lieve-moderato (VAS 5-6): è suggerito trattamento con oppioidi deboli ± FANS o paracetamolo ± adiuvanti; Dolore grave o da moderato a grave (VAS 7-10): è suggerito trattamento con oppioidi forti ± FANS o paracetamolo ± adiuvanti. ⃰ * anticonvulsivanti, ansiolitici,ipnotici sedativi, antipsicotici, antidepressivi, bifosfonati, corticosteroidi, farmaci correlati alla secrezione acida, farmaci per i disturbi gastrointestinali, antiemetici ecc. ⃰ *

Adiuvanti Effetto analgesico diretto: antidepressivi anticonvulsivanti anestetici locali corticosteroidi bifosfonati neurolettici Effetto analgesico indiretto: antispastici antisecretori antitussigeni miorilassanti ansiolitici antidepressivi antibiotici antiacidi Antagonisti effetti collaterali: antiemetici lassativi

1° STEP : DOLORE LIEVE

FARMACI ANTIINFIAMMATORI NON STEROIDEI (FANS) E PARACETAMOLO L’attività analgesica dei FANS è dovuta all’inibione della cox; vi sono lievi differenze tra i vari FANS ma vi possono essere notevoli differenze nella tollerabilità e nella risposta individuale dei pazienti. Cortisonici FANS

a) PARACETAMOLO Debole inibizione della cox-2 con riduzione dell’infiammazione e della cox-3 (cerebrale) con effetti analgesici e antifebbrili centrali Meccanismo d’azione: Sommininistrazione: OS Adulti: 1000 mg ogni 4-6 h max 3g/die (Italia) 4g/die (a livello internazionale) Bambini: sotto 3 mesi 10mg/kg ogni 4-6h (max 4 dosi in 24h) 3 mesi – 1 aa 60-120 mg 1-5 anni 120-250 mg 6-12 anni 250-500mg Via endovenosa ( infondere in 15’ altrimenti diventa inefficace) Peso > 50Kg 1g ogni 4-6 ore max 4 g/die (3g/die in Italia) 10-50 Kg 15 mg/Kg ogni 4-6 ore max 60 mg/Kg <10 Kg 7,5 mg/Kg ogni 4-6 ore max 30 mg/Kg Via rettale Età >12 anni 0,5 - 1g fino a 4 volte al giorno (3 in Italia) 6 – 12 anni 250 - 500 mg 1 – 5 anni 125 - 250 mg NOTE Con l’utilizzo di dosi elevate ( > di 5-7 g) tossicità epatica fino ad arrivare alla necrosi acuta (unico trattamento è il trapianto di fegato). Il Paracetamolo NON va somministrato ai neonati Julian Crane

b) ACIDO ACETILSALICILICO (ASA) Somministrazione per os: Adulti 300-600 mg ogni 8-12 ore max 4g die Bambini sconsigliata sotto i 16 aa c) ACETILSALICILATO DI LISINA (Flectadol) Somministrazione per via e.v. o i.m. Adulto 1-4 flaconi al die (o a seconda del giudizio del medico, dosaggi da adattare nell’anziano) Bambini sconsigliato sotto i 16 aa d) KETOPROFENE Os: 500 mg 2-4 volte/die ripartite ai pasti 200 mg cpr RP 1/die dopo il pasto Im/ev 100 mg 1-2 volte/die Nota: nel pz anziano e/o con IR la pos. deve essere rivaluatata. e) DICLOFENAC Os 100-150 mg suddivisi in 2-3 somm. Im 75 mg 1-2(casi più gravi)/die (max 2 giorni)

f) INDOMETACINA g) METAMIZOLO h) NIMESULIDE La posologia va adattata al singolo pz: Os: 50 mg 2-4 volte/die Im/ev : 50-100 mg/die Nota: è tra i Fans più gastrolesivi g) METAMIZOLO Os: Età >15 aa 20-40 gtt fino a 4 volte/die 5-14 aa 10-15 gtt fino a 4 volte/die 4 mesi-4 aa 2-6 gtt fino a 4 volte/die Im: 1 fl fino a 3 volte/die Nota: controindicata nei casi di grave compromissione cardio-circolatoria h) NIMESULIDE Os : 100 mg due volte/die dopo i pasti max 15 giorni

I) KETOROLAC Attenzione alla presc./somm. valutare farmaci alternativi Margine terapeutico ristretto e il suo impiego si associa ad un aumentato rischio di tossicità e reazioni avverse gastrointestinali anche fatali rispetto agli altri FANS. INDICAZIONI DURATA TERAPIA Utilizzare solo nel: NON utilizzare nel: Dolore acuto post-operatorio moderato-grave Coliche renali Dolore oncologico Dolore cronico Dolore lieve INFUSIONE CONTINUA 1 die VIA PARENTERALE Max 2 die VIA ORALE Max 5 die VIA EPIDURALE O INTRATECALE No: Etanolo DOLORE POST-OPERATORIO: Via orale 10 mg ogni 4-6 ore (se anziani ogni 6-8 ore) max 40 mg/die Via IM/EV 10 mg in non meno di 15 secondi poi 10-30 mg ogni 4-6 ore max 90 mg/die (se anziani max 60 mg/die ) Bambini sotto i 16 anni USO SCONSIGLIATO COLICHE RENALI: una fiala da 30 mg per somministrazione i.m. o e.v.

LINEE GUIDA UTILIZZAZIONE FANS Non utilizzare più di un FANS alla volta. I FANS sono controindicati nei pz con ulcera peptica e scompenso cardiaco grave FANS e Paracetamolo raggiungono un tetto nella loro analgesia all’aumentare della dose I FANS e il Paracetamolo possono essere somministrati contemporaneamente agli oppioidi per avere un effetto analgesico additivo che permette anche l’uso di dosi minori di oppioidi. Effetti collaterali: Danno gastrico con emorragie, ulcerazioni e perforazioni Complicanze renali nefropatia da analgesici Alcuni FANS (come l’ASA) impediscono l'aggregazione piastrinica irreversibilmente compromettendo l’emostasi Alcuni FANS (Paracetamolo) possono avere tossicità epatica. A IFA Nota 66 (G.U. n° 197 del 24/08/2012) per prescrizione FANS a carico del SSN: Artropatie su base connetivitica Dolore neoplastico Osteoartrosi in fase algica o infiammatoria Attacco acuto di gotta.

QUESITI DI ORDINE PRATICO DURANTE LA NOSTRA ATTIVITA’ E’ possibile associare due Fans? NO E’ possibile associare Paracetamolo e un altro Fans? SI E’ possibile utilizzare FANS durante la gravidanza? PARACETAMOLO E’ possibile associare FANS e oppioidi? SI

LINEE GUIDA PER PREVENZIONE DANNO GASTROINTESTINALE DA FANS Una volta stabilita la necessita’ di prescrivere FANS, la decisione se intraprendere o no una gastroprotezione sistematica comporterà l’attenta valutazione del singolo caso e la conoscenza dei fattori di rischio. Gastroprotezione NON indicata se: Gastroprotezione INDICATA se: FANS/ASA in paziente non a rischio e di età < 65 aa Uso di steroidi in pz non sottoposto a FANS/ASA Uso di COXIB in pz senza altri fattori di rischio Uso di FANS in pz postchirurgico senza anamnesi di eventi gastrointestinali Uso di EBPM nel postoperatorio Uso di Ticlopidina o Clopidogrel Uso di solo Warfarin o Acenocumarolo in assenza di pregressi eventi gastrointestinali. Uso cronico di FANS associato con ASA* Uso cronico di FANS/ASA in paziente con pregresso evento gastrointestinale (eradicazione se presente Hp) Uso cronico di FANS/ASA in paziente che assume cortisone Uso cronico di FANS in paziente TAO Uso acuto di FANS in pazienti con anamnesi di ulcera peptica sanguinante non eradicata* N.B. anche in assenza di fattori di rischio, valutare stato Hp, e trattare se positivo, prima di intraprendere terapia cronica con FANS/ASA Gastroprotezione da valutare caso per caso: In presenza di una o più delle seguenti situazioni: Uso di Warfarin con anamnesi di pregresso evento gastrointestinale Uso acuto di FANS in pz sotto TAO ad alto rischio Uso cronico di FANS/ASA in pz di età < 65 aa** * = indicazioni non previste in nota AIFA ** = l’età >65 aa è un fattore di rischio basso. La nota AIFA prevede la prescrivibilità del SSN per pz di età >75 aa. Deve comunque essere valutata con attenzione l’eventuale comorbilità.

Tabella farmaci usati nella gastroprotezione Inibitori di Pompa Protonica (IPP) Dose / Die Omeprazolo* 1 cpr da 20 mg Esomeprazolo 1 cpr da 40 mg Pantoprazolo* Rabeprazolo Lansoprazolo* 1 cpr da 30 mg o da 15 mg Analoghi delle prostaglandine Misoprostol 3-4 cpr da 200 mcg * hanno indicazione ministeriale nella scheda tecnica per l’uso gastroprotezione nell’assunzione cronica di FANS Prevenzione delle complicanze gravi del tratto gastrointestinale superiore: In trattamento cronico con farmaci antinfiammatori non steroidei In terapia antiaggregante con ASA a basse dosi purché sussista una delle seguenti condizioni: Storia di pregresse emorragie digestive o di ulcera peptica non guarita con terapia eradicante Concomitante terapia con anticoagulanti e cortisonici. Età avanzata NOTA 1

2° STEP : DOLORE LIEVE O MODERATO

SISTEMA OPPIOIDE: MODULAZIONE CENTRALE DEL DOLORE LIVELLO SPINALE - attenuazione degli impulsi sensoriali dolorifici afferenti alle corna posteriori del midollo (sostanza gelatinosa) LIVELLO SOPRASPINALE - attivazione di fibre inibitrici discendenti adrenergiche e serotoninergiche - reclutamento di interneuroni spinali - modulazione della sostanza grigia periacqueduttale e nucleo dorsale del rafe LIVELLO PERIFERICO - sintesi nel ganglio annesso alla radice posteriore, dopo stimolo infiammatorio Lauretti G.R., Expert Rev Neurother 6, 613, 2006

EFFETTI DEGLI OPPIOIDI 1 SISTEMA NERVOSO CENTRALE ANALGESIA EUFORIA DISFORIA DEPRESSIONE RESPIRATORIA NAUSEA VOMITO MIOSI SISTEMA GASTROENTERICO RIDOTTA MOTILITA GASTROINTESTINALE CONTRAZIONE SFINTERE ODDI SISTEMA CARDIOVASCOLARE RIDUZIONE CONSUMO MIOCARDICO O2 RILASCIO ISTAMINA

EFFETTI DEGLI OPPIOIDI 2 …..e la depressione respiratoria?... START SLOW GO SLOW: La depressione respiratoria, che è sempre stata uno dei motivi che hanno scoraggiato la prescrizione degli analgesici oppiacei nella terapia del dolore, è un evento raro nei pazienti con dolore, perché il dolore stesso rappresenta il miglior stimolo a livello del centro del respiro. Se l’oppiaceo viene prescritto iniziando con dosaggi bassi e titolandolo progressivamente sulla base della sintomatologia algica riferita dal paziente (effettuando correzioni di dosaggio in itinere con cautela e “per piccoli passi”), è quasi impossibile possa verificarsi l’evenienza di una depressione respiratoria improvvisa. …..e la STIPSI?... Deve essere prevenuta fin dalla prima prescrizione di oppiacei con la prescrizione contemporanea di lassativi , in quanto compare precocemente e perdura anche dopo la sospensione della terapia.

CLASSIFICAZIONE DEGLI OPPIOIDI Oppioidi deboli (“effetto tetto”): codeina tramadolo buprenorfina (tetto molto elevato) Oppioidi forti (NON “effetto tetto”): morfina metadone fentanyl ossicodone «EFFETTO TETTO» All’aumentare della dose non aumenta l’effetto analgesico ma solo gli effetti collaterali

Codeina 1 • LA SUA ATTIVITA’ DIPENDE DALLA TRASFORMAZIONE IN MORFINA: 10% DI CODEINA VIENE TRASFORMATO IN MORFINA • TRASFORMAZIONE CATALIZZATA DAL CYP2D6 (!!): mutazioni possono causare la presenza di metabolizzatori ultra veloci (effetti avversi a dosi standard) o metabolizzatori poveri (nessuno o scarso effetto) Mutazioni di questo enzima: 1% Finlandia e Danimarca, 10% Grecia e Portogallo e fino al 30% Asia e Africa CONTROINDICATA IN ALLATTAMENTO, MINORI DI 18 ANNI

Codeina 2 L'associazione paracetamolo-codeina possiede una attività antalgica superiore a quella dei suoi componenti presi singolarmente. La loro azione è sinergica in quanto il paracetamolo agisce sui meccanismi biochimici centrali e periferici del dolore, mentre la codeina agisce come agonista dei recettori μ degli oppioidi Disponibilità farmaceutica solo in associazione con paracetamolo Codeina 30 mg + Paracetamolo 500 mg (Coefferalgan, Tachidol, Codamol) POSOLOGIA Via orale 1-2 bustine (500mg+30mg) ogni 4 ore max 3 volte/die (6 bustine/die) • Dosaggio: 30-60 mg Codeina ogni 4-6 ore • Dose tetto: 360 mg/die Poiché la dose massima precauzionale del paracetamolo = 3-4 g/die, la dose massima somministrabile di codeina è 180-240 mg/die ( circa ½ “dose tetto”)

Tramadolo 1 Analgesico oppioide, agonista puro non selettivo dei recettori kappa, mu e delta degli oppiacei con maggiore affinità per i recettori μ; inibisce la ricaptazione di serotonina e noradrenalina, pertanto produce analgesia con due meccanismi: un effetto oppioide e un potenziamento delle vie serotoninergiche e adrenergiche. Tramadolo (Fortradol,Contramal) POSOLOGIA Via orale 50 (20 gtt)-100 mg ad intervalli non inferiori alle 4 ore max 400 mg/die (Nei pazienti anziani per evitare nausea e vertigini iniziare con 15-20 gtt ogni 6 ore) Via IM/EV (in 2-3 minuti) 100 mg ogni 4-6 ore • Minore depressione respiratoria e stipsi • Potenza analgesica: 10% vs morfina • Dose iniziale: 50 mg x 2 – 3 / die • Dose tetto: 600 mg / die • Preparazioni: gocce, compresse, fiale Negli anziani può produrre confusione mentale, allucinazioni.

Tramadolo 2 Aggiustamento dose: anziani >75 anni disfunzioni renali disfunzioni epatiche Controindicazioni assolute: Epilessia e fattori di rischio per epilessia Controindicazioni relative: ipertensione endocranica depressione respiratoria Carbamazepina Gravidanza e allattamento

Tramadolo + Paracetamolo Tramadolo: agonista puro non selettivo dei recettori kappa, mu e delta degli oppioidi con maggiore affinità per i recettori mu; paracetamolo: analgesico- antipiretico. Tramadolo 37,5 mg + Paracetamolo 325 mg (Patrol, Kolibri) POSOLOGIA Il dosaggio iniziale raccomandato è di 2 compresse. Se necessario, possono essere somministrate ulteriori dosi fino a 8 compresse al giorno (equivalenti a 300 mg di tramadolo e 2600 mg di paracetamolo), con intervalli di almeno 6 ore. CONTROINDICAZIONI Intossicazione acuta da alcool, insufficienza epatica, assunzione di farmaci ipnotici, analgesici centrali, oppiacei o sostanze psicotrope. Pazienti in trattamento con inibitori della MAO. Epilessia non controllata dal trattamento. EFFETTI INDESIDERATI Nausea, vomito, stipsi, vertigini, allucinazioni, confusione, cefalea, prurito, insufficienza epatica.

3° STEP : DOLORE MODERATO - SEVERO

MORFINA L’oppioide più conosciuto e disponibile rappresenta ancora oggi il farmaco di prima scelta nel controllo del dolore oncologico di intensità moderata-grave perché: Permette un efficace controllo del dolore; Non presenta “effetto tetto”; Presenta un basso profilo di tossicità (l‟incidenza di effetti collaterali intollerabili si registra solo nel 4% dei pazienti)

COSA CONSENTE DI FARE LA MORFINA Adattare il dosaggio alle richieste analgesiche; Può essere usata in modo continuativo per lunghi periodi; Disponibile in molte formulazioni e dosaggi; Costi relativamente contenuti; Somministrata per via orale è ben assorbita, ma ampiamente metabolizzata dal fegato; Non genera maggior dipendenza rispetto agli altri agonisti puri, a parità di efficacia delle dosi impiegate.

FORMULAZIONI Varie formulazioni: orale, a pronto e lento rilascio, parenterale (Oramorph®, Twice®, MsContin®) Biodisponibilità 30% (per OS) Onset analgesia 5-10 min (EV) Durata azione 3-4 h Sparing effect: FANS -30 % -35 % Paracetamolo -20 % -25% Metaboliti attivi ed inattivi M6G e M3G (effetti collaterali per accumulo : confusione allucinazioni, mioclono)

VIE DI SOMMMINISTRAZIONE: ORALE E TRANSDERMICA MORFINA SOLFATO LENTO RILASCIO IMMEDIATO RILASCIO VIE DI SOMMMINISTRAZIONE: ORALE E TRANSDERMICA MORFINA CLORIDRATO RILASCIO PROTRATTO VIE DI SOMMINISTRAZIONE: SOTTOCUTE, INTRAMUSCOLO, ENDOVENA Equianalgesia parenterale:orale 1:2 – 1:3

MORFINA SOLFATO A RILASCIO IMMEDIATO Oramorph (Molteni) Soluzione orale: 1 ml = 20 mg Gocce: 8 gtt = 10 mg Sciroppo: 1 ml = 2 mg Contenitori monodose 5 ml = 10 -30 -100 mg

MORFINA PER VIA ORALE • Morfina solfato IR: soluzione 20 mg/ml (8 gtt = 1 ml) durata 4 ore sciroppo 2 mg/ml flaconi predosati 10, 30, 100 mg • Morfina solfato SR: discoidi e capsule durata 12 ore 10, 30, 60, 100 mg

MORFINA PER VIA PARENTERALE Morfina cloridrato: 10 e 20 mg sottocute intramuscolo endovena (anche in infusione continua) Equianalgesia parenterale:orale 1:2 – 1:3

100 - età in anni CALCOLO DOSE • Dose totale giornaliera per il PZ adulto può essere calcolata con la formula: 100 - età in anni

FENTANYL • 100 volte più potente della morfina • Via endovenosa: anestesia (onset 3 -5 min) • Via transdermica: analgesia a lungo termine; latenza 18-24 ore, durata 72 ore 25, 50, 75, 100 g/ora • Via transmucosa (“rescue dose”): orosolubile (Actiq®), azione rapida

Effetto analgesico immediato (5-15 minuti), della durata di 1-2 ore FENTANYL CITRATO ORALE TRANSMUCOSALE ACTIQ Effetto analgesico immediato (5-15 minuti), della durata di 1-2 ore •200 mcg •400 mcg •600 mcg •800 mcg •1200 mcg Dolore oncologico Indicato nel trattamento dei picchi di dolore acuto in pazienti già in trattamento con un oppioide per dolore cronico da cancro. NO nel dolore acuto o postoperatorio!!!

FENTANYL TTS (Durogesic®, Matrifen®) Caratteristiche: Non è indicato nel dolore acuto Livello plasmatico raggiunto in 12 - 18 ore Tempo di dimezzamento : 21 ore Sostituzione dopo 72 ore Non aumentare di molto i dosaggi Non superare la dose di 300 μg/ora - solo per casi stabilizzati.

OSSICODONE 1 Oppioide semisintetico derivato della tebaina agonista dei recettori “μ” e “k” • Miglior biodisponibilità orale (60 vs 30%) • Dose equianalgesia Oxy:Mor = 1:2 • Sperimentato anche per d. neuropatico • Minori confusione e allucinazioni • In combinazione con paracetamolo e in formulazione a lento rilascio

NON HA METABOLITI ATTIVI → POSSIBILE USO DELL’ IR OSSICODONE 2 NON HA METABOLITI ATTIVI → POSSIBILE USO DELL’ IR OSSICODONE A RILASCIO CONTROLLATO (Oxicontin) Componente a rilascio immediato 38% attiva in 30-40 min Componente a rilascio controllato 62% raggiunge livelli efficaci dopo 6 ore Confronto con Morfina RC SICUREZZA:paragonabile,eventualmente utile su pazienti con IRC EFFICACIA: sovrapponibile a dosi equianalgesiche

NON HA METABOLITI ATTIVI → POSSIBILE USO DELL’IR OSSICODONE + PARACETAMOLO NON HA METABOLITI ATTIVI → POSSIBILE USO DELL’IR OSSICOTONE + PARACETAMOLO (Depalgos) Difficile inquadrarlo nella terapia per : Dosaggio fisso e non ottimale di Paracetamolo (325mg) Confronto del dosaggio minore con analgesici del secondo gradino Mancano confronti con la Morfina

IDROMORFONE (Jurnista) • Agonista puro sui recettori μ, circa 5 (da 3 a 7,5) volte più potente della morfina. • Assenza di metaboliti con attivita’ analgesica possibile uso nell’IR. • Monosomministrazione giornaliera per os (+ compliance del paziente) • Dosaggi: 8-16-32 mg.

IDROMORFONE (Jurnista®-NO PTO) Sospendere tutti gli altri farmaci analgesici oppiacei assunti durante il giorno; Somministrato con le dosi convenzionali di analgesici non oppiacei e di adiuvanti analgesici. Pazienti tolleranti agli oppioidi: Calcolare la dose facendo riferimento alla tabella di conversione di efficacia equianalgesica in base alla dose giornaliera orale di morfina Pazienti attualmente in terapia non sistematica con oppioidi: La dose iniziale è 8 mg 1 volta al giorno e non deve eccedere gli 8 mg. In alcuni pz si ha una risposta soddisfacente già con il dosaggio di 4 mg

UTILIZZO IDROMORFONE SI inizia il trattamento con preparazioni convenzionali a rilascio immediato (morfina), per poi passare ad una appropriata dose giornaliera totale di idromorfone perché con una preparazione a rilascio controllato di oppiacei è possibile che occorra far passare più tempo prima di individuare per un paziente la dose che consente di ottenere un’adeguata analgesia. Per la conversione delle dosi, utilizzare la relativa tabella di conversione. La compressa di IDROMORFONE deve essere ingoiata intera, accompagnata da un bicchiere d’acqua, ogni giorno all’incirca alla stessa ora senza mai masticarla, dividerla o frantumarla. N.B. E‟ controindicato l‟uso nei pazienti con problemi al colon poiché la molecola è assorbita a tale livello.

BUPRENORFINA APµ 0,4mg = 10 mg morfina Assorbimento buono sublinguale (picco pl in 5 min) T/2 3 ore 96% legata a proteine plasmatiche. Antagonizza la depressione respiratoria da morfina IMPIEGHI: analgesico 0,3 mg im x4/die

BUPRENORFINA TTS (Transtec®) Non è indicato nel trattamento del dolore acuto MECCANISMO D’AZIONE Analgesico oppioide; agonista parziale dei recettori μ POSOLOGIA Pazienti naive agli oppioidi 35 μg/h Anche i pazienti che in precedenza hanno utilizzato un analgesico di livello I secondo l'OMS (non oppioide) devono iniziare con 35 μg/h; secondo le raccomandazioni dell'OMS è possibile continuare a somministrare un analgesico non oppioide in funzione delle condizioni mediche generali del paziente. Sostituire il cerotto ogni 3 giorni.

PAZIENTI TOLLERANTI AGLI OPPIOIDI Dose precedente terapia con oppioidi Oppioidi deboli : Tramadolo per via parenterale 150 – 300mg – 450 mg Oppioidi forti :Morfina per via parenterale 30 – 60mg – 90 mg – 120 mg Dosaggio iniziale del cerotto di buprenorfina 35 μg/h 52,5 μg/h 2 x 35 μg/h

METADONE (Metadone®, Eptadone®) E’ utile nel dolore neuropatico per l’azione sui recettori NMDA. MECCANISMO D’AZIONE Analgesico oppioide a lunga durata d’azione (24-30 h), agonista selettivo dei recettori μ POSOLOGIA Regolata a seconda della gravità del dolore Risposta del paziente Se necessario si può superare la dose raccomandata (dolore intenso, tolleranza)

CURE PALLIATIVE Via orale 5-20 mg ogni 6-8 ore da adattare secondo la risposta Nell’uso prolungato non dovrebbe essere somministrata più di 1 dose ogni 12 ore. Data la durata d’azione più lunga di quella della morfina gli effetti indesiderati possono essere cumulativi

ANALGESIA MULTIMODALE L’associazione FANS - OPPIOIDE è utile e migliora la qualità dell’analgesia, perché i due gruppi di farmaci hanno un meccanismo d’azione diverso. In questo modo si può diminuire la dose di ciascun farmaco, riducendo gli effetti collaterali “Oppioid sparing effect” riduzione del 30-50% delle dosi di morfina se associati FANS Riduzione del 20% delle dosi di morfina se associato paracetamolo

LA ROTAZIONE DEGLI OPPIOIDI (SWITCHING) E’ indicata se: - Gli effetti collaterali prevalgono sull’analgesia - Il dolore non è più controllato Può avvenire: Tra oppioidi della medesima potenza analgesica Tra oppioidi deboli e forti Tra forme farmaceutiche e vie di somministrazione diverse

IMPORTANTE Non sostituire mai un oppioide forte con uno debole Non somministrare un altro oppioide nelle 24 ore successive la rimozione del cerotto di buprenorfina Quando si passa dal cerotto di fentanile alla morfina assumere la prima dose orale 12-24 ore dopo la rimozione del cerotto Quando si passa da un oppioide meno potente ad uno più potente, iniziare con un valore del 30-50% del valore riportato dalla tavola di conversione

CONSUMO DI OPPIOIDI-OPPIACEI IN ITALIA 12 volte inferiori a quelle dei tedeschi 32 volte inferiori a quelle dei francesi 110 volte inferiori a quelle dei danesi

LEGISLAZIONE La Legge 15 marzo 2010,n°38 contiene disposizione per garantire l’accesso alle cure palliative e alla terapia del dolore ed ha tra i suoi meriti quello di aver semplificato le regole prescrittive che disciplinano la dispensazione di farmaci oppioidi ad alta efficacia nel trattamento del dolore severo di qualsiasi origine, non solo neoplastica o degenerativa

MODALITA’ PRESCRITTIVE 1 I medicinali oppioidi, quando utilizzati nel trattamento del dolore, possono essere prescritti su ricettario rosso del SSN non essendo più indispensabile utilizzare il ricettario speciale a ricalco in triplice copia (Ricetta Ministeriale a Ricalco o RMR).

MODALITA’ PRESCRITTIVE 2 In particolare nella ricetta (sia essa RMR o SSN) occorre riportare: Cognome e nome dell’assistito Nome del medicinale con specifico dosaggio, la posologia e le modalità di somministrazione (senza particolari formalismi vincolanti; sono infatti ammessi numeri e sigle purché non si prestino a possibilità di errore interpretativo) Cognome, nome, indirizzo e numero di telefono del medico prescrittore Timbro personale, data e firma del medico.

MODALITA’ PRESCRITTIVE 3 Qualora sia il sostituto di un medico convenzionato ad effettuare la prescrizione, la ricetta emessa dal medico sostituto non necessita dell’apposizione del codice regionale personale del medico titolare ma, deve riportare l’indirizzo dell’ambulatorio del medico sostituito nell’apposito spazio della ricetta destinato all’indicazione dell’indirizzo professionale.

MODALITA’ PRESCRITTIVE 4 E’ opportuno inserire il codice di esenzione del ticket TDL (terapia del dolore) che consente di prescrivere un numero di confezioni utili a coprire il fabbisogno di trenta giorni di terapia

MODALITA’ PRESCRITTIVE 5 Medicinali oppiodi utilizzati attualmente nella terapia del dolore riclassificati con l’entrata in vigore della legge 38/2010

CONCLUSIONI 1 Morfina: pietra miliare nella terapia del dolore Nuove vie di somministrazione Rotazione degli oppioidi (passaggio da un oppioide ad un altro: switching)

Via sicura semplice efficace CONCLUSIONI 2 La somministrazione transdermica è sicuramente un caposaldo da utilizzare nella terapia del dolore cronico riducendo notevolmente la nausea e il vomito Via sicura semplice efficace

CONCLUSIONI 3 “non sono gli oppioidi che uccidono, è il dolore che uccide …………… io sogno un farmaco che possa alleviare il mio dolore lasciandomi vigile e che non abbia effetti collaterali ” Jeanne Stover (1991)

Tecniche antalgiche con mezzi fisici Posizione, decubito Presidi per riposo e deambulazione Tecniche fisioterapiche Elettrostimolazione: - TENS - SCS e DBS

Tecniche antalgiche con mezzi né chimici né fisici Ipnosi Agopuntura Tecniche psicologiche: training autogeno, gioco, musica Conforto religioso

Tecniche antalgiche e livelli d’azione ENCEFALO TALAMO TECNICHE E FARMACI AD AZIONE CENTRALE Analgesici ad az. centrale (oppiodi) Antidepressivi, Neurolettici, Anticonvulsivanti, Elettrostimolazione (D.B.S.) NEURONE DI TERZO ORDINE TECNICHE E FARMACI AD AZIONE SINAPTICA (oppioidi) TECNICHE E FARMACI AD AZIONE SULLA CONDUZIONE An. locali, Anticonvulsivanti, Elettrostimolazione (SCS) FARMACI E TECNICHE AD AZIONE LOCALE Anestetici topici Antiinfiammatori non steroidei Elettrostimolazione (T.E.N.S.) NEURONE DI SECONDO ORDINE RECETTORE MIDOLLO NEURONE DI PRIMO ORDINE

E PER IL TRAPIANTO DI CERVELLO????? CI STIAMO ATTREZZANDO………

RIFLESSIONE ETICA Non spetta a noi dare un senso alla sofferenza altrui o, al contrario, dichiararla assurda. Il controllo del dolore deve essere una priorità, perché la qualità della vita vi è direttamente correlata. Ciò nonostante, il dolore è quello che il paziente dice sia, e non quello che noi vorremmo fosse. Prendiamoci il tempo di ascoltarlo. Comprendiamo che l’esperienza è talvolta talmente dura da sopportare che suscita una domanda di eutanasia. Permettiamo allora alla sofferenza di ciascuno, paziente, famiglia, curanti, di essere ascoltata. Accettiamo che certi pazienti preferiscano avere male piuttosto che sopportare numerosi effetti collaterali dei medicamenti proposti. Talvolta un “residuo di dolore” può rappresentare ciò che tiene ancora ancorati alla vita.

IL DOLORE DI ANDROMACA Dipinto di Jacques - Louis David, 1783, Parigi, Louvre

“…… solo agli Dei scorre la vita, eternamente, senza mai dolore’’. Eschilo-Agamennone

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GRAZIE PER L’ATTENZIONE