Ematologia Pratica: il mieloma Prof. Enrico Maria Pogliani

Classificazione delle gammopatie monoclonali CM CM di significato non determinato (MGUS) CM neoplastiche: Mieloma multiplo Plasmocitoma localizzato Macroglobulinemia di Waldestrom Associate a malattie linfoproliferative Crioglobulinemia Amiloidosi Malattie delle catene pesanti

MGUS Midollo: Adulto anziano Modesto infiltrato plasmacellulare<10% CM <3g/dl IgG –IgA Presenza saltuaria della Bence Jones urinaria Attività proliferativa delle plasmacellule bassa B2 microglobulina nella norma Adulto anziano Incidenza MGUS 3% in soggetti età >70y Incidenza MGUS 3% in soggetti età >80y

~ 70% < 10 g/L BENIGN MONOCLONAL GAMMOPATHY MONOCLONAL GAMMOPATHY OF UNDETERMINED SIGNIFICANCE MULTIPLE MYELOMA ~ 4-6% 10-20 g/L 30 g/L

MGUS Decorso: molto lento Altre serie di casistiche evidenziano: Studi della Mayo Clinics: MGUS seguite per circa 20 anni 23% dei pazienti stazionari 51% deceduto per causa non correlabile alla MGUS 22% evoluta in mieloma, Waldenstrom, ect Altre serie di casistiche evidenziano: MGUS progredita verso sindrome mieloproliferativa (11%-30%) MGUS verso mieloma, il tempo necessario per tale evidenza ~ 10anni

Mieloma multiplo Malattia neoplastica caratterizzata dalla proliferazione ed accumulo di linfociti B e di plasmacellule che producono immunoglobuline monoclonali

Multiple myeloma uncontrolled proliferation of Ig secreting plasma cells most commonly IgG (57%), IgA (21%) or light chain only (18%) twice as common in men as women and in blacks as whites 1% of all cancers 2% in african americans incurable median survival 3 years

Mieloma Ruolo del microambiente I precursori neoplastici mielomatosi migrano verso il midollo osseo ed hanno stretti rapporti di contiguità con cellule staminali differenziandosi in plasmacellule: citochine (IL-6) angiogenesi midollare con produzione di vascular endothelial growth factor (VEGF) e fibroblastic growth factor (FGF)

Mieloma Epidemiologia Aumento negli ultimi 30y Aumento con l’età con picco a 60y Età media 65y Eziologia Fattori di rischio (pesticidi, derivati del petrolio, radiazioni ionizzanti) Stimolazione cronica del sistema monocitico-macrofagico per processi flogistici cronici e/o di natura autoimmune

Alcuni esempi rappresentativi dei profili elettroforetici di alcune gammopatie. A profilo normale, B ipergammaglobulinemia policlonale, C mieloma secernente, D mieloma di Bence-Jones o non secernente, E macroglobulinemia di Waldenstrom

Criteri diagnostici del mieloma multiplo

CRITERI DIAGNOSTICI PER IL MM SINTOMATICO

CRITERI CRAB

Mieloma Alterazioni citogenetiche Traslocazioni cromosomiche con locus gene catene pesanti (IgH), locus 119/3 dove è allocato l’oncogene BCL-1 (ciclina D1). Sicura alterazione cromosomica che recentemente ha acquistato significato prognostico di “rischio” è il cromosoma 13 Mutazioni somatiche degli oncogeni della famiglia di ras, n-ras, e k-ras sono presenti nel 30%

Mieloma Clinica Assenza di sintomi nella fase di accrescimento del tumore Quando il clone si accresce si ha: Interessamento scheletrico Interessamento renale Morbidità infettiva Sindrome ipercalcemica Complicanze neurologiche Amiloidosi

Mieloma Interessamento scheletrico Lisi dei segmenti scheletrici 60% Presenza di dolore pseudoreumatico Fratture patologiche (coste) Compressione midollo spinale, radici nervose, nervi periferici da masse mielomatose Rachide, coste, bacino, ossa lunghe Rx: lesione rotonda con margini netti, senza neoformazione ossea e/o reazione periostale (vertebre con aspetto da schiacciamento )

Myeloma bone pathology

Il mieloma

MIELOMA MULTIPLO CRP IL-6 hepatocyte OAF IL-1 OSTEOCLAST

Patogenesi lesioni scheletriche Mieloma Multiplo Patogenesi lesioni scheletriche Attività osteoclastica aumentata legata alla produzione da parte delle plasmacellule di IL-6 IL-11 TNF2 Topi transgenici: alterazione dell’equilibrio tra: produzione di RANK-2 ed osteoprotegerina (OPG) Nel Mieloma multiplo questo bilancio tra OPG e RANK-2 è alterato da citokine (1B, IL6, TNFa, che aumentano la produzione di RANK-L e diminuiscono OPG favorendo l’osteoclastogenesi

Mieloma Insufficienza renale: Patogenesi multifattoriale: Alla diagnosi 20% dei pazienti Durante la malattia 30% Principale causa di morte da mieloma Patogenesi multifattoriale: Escrezione urinarie di catene leggere, filtrate a livello glomerulare e poi riassorbite dalle cellule tubuli prossimali Precipitazione intratubulare Danno diretto sul tubulo

Mieloma Insufficienza renale: Sindrone nefrosica Acuta nel 10% dei pazienti Rene da mieloma Malattia da deposito di catene leggere, quadro di glomerulosclerosi nodulare Rene da amiloidosi, deposizione a livello glomerulare di fibrille di amiloide con struttura di tipo B (proteina AL) Sindrone nefrosica

Fattori contribuenti alla insufficienza renale Ipercalcemia Disidratazione Fans Iperuricemia

Mieloma Ipercalcemia 30-40% dei casi alla diagnosi Astenia Anoressia Nausea vomito Disturbi neurologici Patogenesi Riassorbimento osteoclastico dell’osso ± IRA

Hyperviscosity syndrome • bleeding (nasal and gums) • blurred vision • dizziness, headaches, ataxia • congestive heart failure • retinal vein engorgement, and papilledema • rarely occurs with serum viscosity <4 centipoises (cp) (normal 1.8 cp) IgM pentamer

Mieloma Sintomi neurologici Dolore di tipo radicolare Deficit motori e di sensibilità Polineuropatia periferica Neuropatia sensitiva motoria quando c’è produzione di Ab (IgM, IgA, IgG) contro strutture nervose quali glicoproteina mielina associata (MAG)

Mieloma Diagnosi TAC per lesioni litiche Emocromo Midollo osseo- biopsia Citogenetica Esame bioumorale per rene Metabolismo calcico

STADIAZIONE DEL MIELOMA SECONDO I CRITERI DI DURIE E SALMON

Dati laboratoristici alla diagnosi in 525 pazienti con mieloma multiplo

Causes of death in multiple myeloma Progressive myeloma 45% Sepsis 25% Renal failure 10% Other (old age) 20%

MIELOMA MULTIPLO trattato con blande chemioterapie parzialmente chemiosensibile il tumore si riduce ma dopo breve intervallo riprende a crescere chemioterapia Melphalan e Prednisone (MP) relazione dose-risposta ALTA-DOSE = + risposte complete + lunga sopravvivenza

Trattamenti utilizzati: chemioterapia convenzionale chemioterapia ad alte dosi con autotrapianto alte dosi di steroidi (DEX) interferone talidomide allotrapianto mieloablativo/non-mieloablativo inibitori del proteasoma (Velcade)