ORMONI Dal Greco:”determinano l’instaurarsi di un’emozione” Risposta cellulare, Regolazione fisiologica G.D.

Struttura, Sintesi e dosaggio degli ormoni Frederick Sanger 1918- Frederick Sanger determinò la struttura dell’insulina [1958*] Vincent du Vigneaud 1901-1978 Vincent du Vigneaud sintetizzò gli ormoni polipeptidici ossitocina e vasopressina [1955*] Rosalyn Yalow 1921- Rosalyn Yalow sviluppò il RIA per la misura delle concentrazioni ormonali [1977*] * Premi Nobel G.D.

ORMONI GHIANDOLE ORMONI ENDOCRINE PEPTIDICI STEROIDI DERIVATI DI AMINOACIDI DERIVATI DAI GRASSI G.D.

Una ulteriore caratteristica distintiva degli ormoni e’ la loro grande varietà di dimensioni. Ovviamente più sono grandi, più difficoltà incontrano nel raggiungere il loro bersaglio. Gli ormoni peptidici sono relativamente grandi e, rispetto a loro, quelli tiroidei e steroidei sono molto più piccoli. Alcuni ormoni paracrini (come la melatonina) e specialmente quelli autocrini (come gli eicosanoidi) sono liposolubili, poiché non devono viaggiare a lunga distanza, e sono molto piccoli, per penetrare facilmente attraverso le membrane cellulari.

Gli ormoni in circolo possono”legarsi”a specifiche proteine di trasporto. Una volta legato alla sua proteina, molto più grande di lui, l’ormone diventa inattivo e viene a costituire una sorta di riserva circolante nell’organismo. In questo modo la sua vita si allunga notevolmente, ed e’ pronto a esercitare la propria azione biologica. Questo sistema elimina i tempi di attesa, non e’ necessario attendere che l’ormone venga sintetizzato in una ghiandola lontana per poi farlo pervenire dove serve. Gli ormoni steroidei e tiroidei circolano in questa forma, e lo stesso succede per alcuni ormoni endocrini peptidici, anche se la maggior parte di essi (in particolare l’insulina, il glucagone e l’ormone della crescita) non possiede specifiche proteine di trasporto e perciò ha un periodo di vita limitato nel torrente sanguigno.

Gli ormoni paracrini e autocrini non necessitano di proteine-navetta poiché viaggiano su percorsi molto brevi e non è previsto che si muovano nel sistema circolatorio. Raggiungere le proprie cellule bersaglio non e’ un compito agevole: la maggior parte (quelle di muscoli, cuore, polmoni e specialmente cervello) è protetta dal contatto diretto con il flusso sanguigno da cellule chiamate endoteliali. Queste costituiscono una sorta di filtro, una vera e propria barriera che impedisce a sostanze indesiderate (soprattutto in funzione delle loro dimensioni) di infilarsi negli interstizi tra le cellule endoteliali e i tessuti che costituiscono i bersagli degli ormoni. Qualsiasi disfunzione delle cellule endoteliali può indurre il decremento della concentrazione dell’ormone attivo nello spazio interstiziale. L’integrità della barriera endoteliale e’ perciò essenziale per una ottimale comunicazione ormonale.

Se l’ormone non può arrivare al suo bersaglio è come se mancasse, anche quando nel sangue ne circola una quantità superiore al normale. L’incapacità di raggiungere il bersaglio in presenza di elevati livelli di ormone in circolo, si definisce ”resistenza”. La più comune e’ l’insulino- resistenza, quella che caratterizza i diabetici di tipo 2.

SISTEMA ENDOCRINO G.D.

Anatomia delle ghiandole endocrine Ghiandole e Secrezioni G.D.

ORMONE-RECETTORE Legame con un recettore Recettore di membrana (o. peptidici) Recettore nucleare (o. steroidi) Sito funzionale aggiuntivo G.D.

Recettori Proteine associate o non alla membrana I recettori “riconoscono” le molecole di segnale e le legano in modo specifico Legame Recettore-Ligando Variazioni del comportamento cellulare G.D.

MECCANISMI DI AZIONE G.D.

ORMONI EICOSANOIDI Gli eicosanoidi sono ormoni che non hanno recettori a distanza, ma all’interno della cellula stessa che li produce ( azione autocrina) o in quelle vicine ( azione paracrina). Per questo motivo essi agiscono e scompaiono in tempi brevissimi e perciò sono stati gli ultimi ad essere scoperti, anche se, paradossalmente, furono i primi ad apparire con le forme di vita: 500 milioni di anni fa quando esistevano solo organismi formati da una o da poche cellule, queste comunicavano tra loro grazie agli eicosanoidi. Gli ormoni endocrini che noi conosciamo sono apparsi solo più tardi, con la presenza di organismi formati da molte cellule; gli eicosanoidi non solo sono rimasti, ma hanno assunto la funzione di superormoni, con la capacità di controllo sul funzionamento di tutto l’organismo.

DERIVAZIONE DEGLI EICOSANOIDI Gli acidi grassi essenziali (Efa = essential fatty acids), determinano la formazione di una serie di micro ormoni chiamati eicosanoidi, i quali sono di importanza fondamentale perché influenzano tutte le funzioni del corpo umano: rappresentano infatti una sorta di internet biologica che mette in comunicazione 60.000 miliardi di cellule; se questa comunicazione è corretta abbiamo la condizione di buona salute, se si altera abbiamo la malattia e l’alterazione grave porta alla morte.

Quali sono gli eicosanoidi  - Prostaglandine  - Tromboxani  - Leucotrieni  - Acidi grassi idrossilati  - Lipoxini  - Lipoxini 15 epi  - Prostamidi  - Isoprostanoidi

DISFUNZIONE ENDOCRINA ALTERAZIONE DELLA PRODUZIONE DI ORMONE DA PARTE DEL TESSUTO ENDOCRINO ALTERAZIONE DELLA SENSIBILITA’ DEI TESSUTI BERSAGLIO ALL’ORMONE IPOFUNZIONE IPERFUNZIONE G.D.

BIOSINTESI SECREZIONE MECCANISMI DI AZIONE ORMONI BIOSINTESI SECREZIONE MECCANISMI DI AZIONE G.D.

BIOSINTESI TESSUTO ENDOCRINO: O. BIOLOGICAMENTE ATTIVI: AMINOACIDI COLESTEROLO TIROSINA O. BIOLOGICAMENTE ATTIVI: INSULINA, CORTISOLO TRASFORMAZIONE DELL’O. NELLA CELLULA BERSAGLIO O IN ALTRI TESSUTI PERIFERICI: TESTOSTERONE DIIDROTESTOSTERONE, ANDROGENI ESTROGENI G.D.

BIOSINTESI DEGLI ORMONI STEROIDI PROGESTERONE GLUCOCORTICOIDI MINERALCORTICOIDI ANDROGENI ESTROGENI G.D.

ORMONI STEROIDI PROGESTERONE regola la gravidanza GLUCOCORTICOIDI promuovono la gluconeogenesi MINERALCORTICOIDI regolano l’equilibrio ionico ANDROGENI promuovono lo sviluppo sessuale maschile ESTROGENI promuovono lo sviluppo sessuale femminile G.D.

Biosintesi O.Steroidi 1 GLI ORMONI STEROIDI DERIVANO DAL COLESTEROLO G.D.

Biosintesi O.Steroidi 2 G.D.

G.D.

ORMONI PEPTIDICI PRECURSORI INATTIVI (PREPRO) MATURAZIONE PROTEOLITICA (PRO) ORMONI ATTIVI G.D.

Sintesi, accumulo e rilascio degli ormoni peptidici preprohormone Sintesi, accumulo e rilascio degli ormoni peptidici 1. Sintesi del Preproormone nel RE 2. Rilascio, nel RE della sequenza segnale del preproormone formando un proormone inattivo 3. Transito del proormone dal RE al Golgi 4. Nella vescicola secretoria enzimi rilasciano i peptidi attivi 5. Rilascio dell’ormone nel citosoplasma 6. Secrezione 7. Circolazione G.D.

Esempi di Ormoni Peptidici Prooppiomelanocortina (POMC) ACTH Pro-PTH PTH (Paratormone) Pro-ANF ANF (Fattore Natriuretico Atriale) Proglucagone Glucagone Proinsulina Insulina G.D.

Gli ormoni peptidici sono sintetizzati come pre-pro-ormoni inattivi che includono una sequenza segnale, l’ormone e altri frammenti peptidici aggiuntivi processato a Sequenza segnale + + PreProOrmone ORMONE Altri peptidi Il prepro-TRH (ormone rilasciante la tireotropina) contiene 6 copie dell’ormone TRH G.D.

Elaborazione degli ormoni peptidici (2) Gli ormoni peptidici sono sintetizzati come preproormoni inattivi che includono una sequenza segnale, l’ormone e altri frammenti peptidici aggiuntivi Preproopiomelanocortina (POMC) 291 aa b-lipotropina (91 aa) (146 aa) Peptide N-terminale(76 aa) ACTH (39) g-lipotropina (58) b-endorfina (81 aa) Nell’adenoipofisi umana vengono liberati come prodotti terminali ACTH, b-lipotropina, g-lipotropina, b-endorfina e un frammento N-terminale (76aa) G.D.

Elaborazione degli ormoni peptidici (3) Gli ormoni peptidici sono sintetizzati come preproormoni inattivi che includono una sequenza segnale, l’ormone e altri frammenti peptidici aggiuntivi Prepro-ANF (151 aa) Vasodilatante (37 aa) Stimolatore del Na a lunga durata (30) Fattore kaliuretico (21 aa) Fattore natriuretico atriale (28 aa) G.D.

BIOSINTESI DEGLI ORMONI PEPTIDICI (4) G.D.

TRASPORTO E METABOLISMO DEGLI ORMONI PROTEICI Una volta secreti gli ormoni proteici hanno una breve emivita plasmatica. La maggior parte degli ormoni peptidici, come l’ACTH, l’ormone paratiroideo (PTH), l’insulina, il glucagone, l’ADH, il TRH, il GnRH e l’ormone rilasciante la corticotropina (CRH) agiscono rapidamente e vengono degradati altrettanto rapidamente, con un’emivita plasmatica di 3-7 min G.D.

Sebbene possano essere degradati da proteasi circolanti, la tappa iniziale della principale via di degradazione degli ormoni proteici è rappresentata dal legame dell’ormone con il recettore di membrana cellulare Gli ormoni glicoproteici hanno un’emivita plasmatica più lunga; l’HCG, l’ormone peptidico più glicosilato, ha un’emivita plasmatica di ≈4ore G.D.

Sebbene la maggior parte degli ormoni peptidici circoli a basse concentrazioni come frazione non legata, alcuni ormoni, come i fattori di crescita insulino-simili, sono legati a proteine di trasporto del siero. Tale legame costituisce un serbatoio circolante e aumenta l’emivita plasmatica ! G.D.

Le glicoproteine plasmatiche di trasporto costituiscono una riserva di ormone, protetto dal metabolismo e dall’eliminazione renale, che può essere rilasciato alle cellule. Questo serbatoio prolunga notevolmente l’emivita plasmatica degli ormoni steroidei, tampona gli incrementi i produzione ormonale e fornisce ormoni quando la produzione diminuisce G.D.

SECREZIONE O. PEPTIDICI Processamento Accumulo in GRANULI SECRETORI Fattori di rilascio o segnali neuronali Cambia la [Ca++] Fusione dei granuli secretori con la membrana plasmatica Rilascio dell’ormone nel circolo G.D.

DIFFONDONO NEL TORRENTE CIRCOLATORIO DIRETTTAMENTE DOPO LA SINTESI SECREZIONE O. STEROIDI DIFFONDONO NEL TORRENTE CIRCOLATORIO DIRETTTAMENTE DOPO LA SINTESI G.D.

TRASPORTO E METABOLISMO DEGLI ORMONI STEROIDEI Contrariamente agli ormoni proteici gli ormoni steroidei non sono immagazzinati ma vengono secreti appena sintetizzati. Dopo la secrezione in circolo gli ormoni steroidei si legano a glicoproteine di trasporto prodotte dal fegato G.D.

La piccola frazione di ormone steroideo libero, in equilibrio con quella legata, si lega ai recettori cellulari. La frazione libera viene metabolizzata, principalmente nel fegato, in un derivato idrosolubile inattivo G.D.

ORMONI DERIVATI DI AMINOACIDI CH2 PROTEINA La TIROSINA Precursore degli ORMONI TIROIDEI, MELANINE, CATECOLAMINE OH G.D.

ORMONI TIROIDEI G.D.

FUNZIONE BIOLOGICA DEGLI ORMONI CRESCITA MANTENIMENTO DELL’OMEOSTASI RIPRODUZIONE G.D.

CRESCITA STATURA BASSA: GH, ipotiroidismo, sindrome di Cushing, pubertà precoce, malnutrizione o patologie croniche, anomalie genetiche ORMONI STIMOLATORI LA CRESCITA: GH, IGF-1, ormone tiroideo G.D.

MANTENIMENTO DELL’OMEOSTASI O. TROIDEO Controlla il 25% del metabolismo basale CORTISOLO PTH Regola i livelli di calcio e fosfato VASOPRESSINA Regola l’osmolalità del sangue MINERALCORTICOIDI Regola la [Na+, K+] nel sangue INSULINA Regola il mantenimento del glucosio G.D.

Cosa fanno gli eicosanoidi Gli eicosanoidi agiscono ad assi. Gli eicosanoidi buoni agiscono in un modo ed i cattivi fanno l’esatto opposto. La definizione di buoni e cattivi eicosanoidi non è del tutto corretta, poiché senza i cosiddetti cattivi eicosanoidi non potremmo sopravvivere. Un chiaro esempio è dato da una categoria di eicosanoidi chiamata prostaglandine, formata da prostaglandine della serie PG1 e PG3, dette buone,mentre quelle della serie PG2 vengono denominate cattive : senza queste ultime però moriremmo per un banale taglio, perché il sangue non potrebbe coagulare. Ciò che conta è in realtà il loro rapporto, che deve essere chiaramente a favore dei buoni eicosanoidi.

Eicosanoidi buoni Inibiscono l'aggregazione piastrinica Vasodilatatori Antiinfiammatori Controllano la proliferazione cellulare   Migliorano la funzione immunitaria

Eicosanoidi cattivi Favoriscono l'aggregazione piastrinica Vasocostrittori Favoriscono l'infiammazione Aumentano la proliferazione cellulare Sopprimono la funzione immunitaria

CIASCUNA FASE COINVOLGE L’ORCHESTRAZIONE DI UNA MOLTITUDINE DI ORMONI RIPRODUZIONE CIASCUNA FASE COINVOLGE L’ORCHESTRAZIONE DI UNA MOLTITUDINE DI ORMONI G.D.

DIFETTI DELLA ORMONOSINTESI DIFETTI DI SINTESI A LIVELLO DEI TESSUTI ENDOCRINI DIFETTI DI TRASFORMAZIONE PERIFERICA DI ORMONI G.D.

Feedback negativo Feedback positivo Stimolo Iniziale RISPOSTA (effetto) Feedback positivo Stimolo Iniziale RISPOSTA (effetto) Ciclo di feedback È necessario un fattore esterno per inibire il ciclo Adenoipofisi TSH TIROIDE T3/T4 Ciclo di feedback Follicolo di Graaf estradiolo G.D.

L’autoregolazione si realizza attraverso il feedback da parte dell’effetto su un fattore. L’autoregolazione può anche essere ottenuta mediante l’azione di un fattore su un altro (interazione) Nella macchina chimica che è il vivente l’interazione e la retroazione sono alla base di tutti i meccanismi IPOTALAMO Ormone trofico 1 TRH Adenoipofisi Ormone trofico 2 TSH Tiroide Ormone 3 T3/T4 Cellula bersaglio RISPOSTA (effetto cellulare) G.D.

Esempio di riflesso endocrino - L’ormone paratiroideo - PTH Cellula Paratiroidea Bassa concentrazione plasmatica di Ca2+ (range 2.2 - 2.4 mM) _ Feedback negativo OSSO RENE Produzione di 1,25 di(OH)-D3 Aumento dell’ assorbimento intestinale del Ca2+ Aumento del Riassorbimento Osseo del Ca2+ Aumento del riassorbimento renale del Ca2+ Aumento della concentrazione plasmatica di Ca2+ G.D.

DIFETTI DI SINTESI A LIVELLO DEI TESSUTI ENDOCRINI G.D.

IPOFUNZIONE PRIMARIA Assenza congenita o distruzione del tessuto endocrino: Infezioni batteriche e virali (necrosi del surrene da M.tuberculosis, distruzione pancreas endocrino da infezioni virali) Neoplasie (metastasi tumorali in gh.endocrine) Malattie autoimmuni (tiroiditi autoimmuni) Infarti ed emorragie (necrosi pituitaria post-partum) Cause iatrogene (ablazione chirurgica, somministrazione di farmaci) G.D.

IPOFUNZIONE SECONDARIA Sistema ipotalamo-anteroipofisi-gh.endocrina bersaglio: Ipotalamo (releasing hormone) ipofisi (stimolina) gh.bersaglio (tiroide T3,T4) Retroinibizione Sistema ipotalamo-anteroipofisi: Ipotalamo (stimolina) anteroipofisi (GH, PRL, MSH) tessuti bersaglio periferici Retroinibizione Sistema di regolazione sintesi ormone-effetti sui tessuti bersaglio: Regolazione degli orm. ipotalamo-neuroipofisari (ADH, ossitocina) o.paratiroidei (PTH, calcitonina) orm. pancreas endocrino (insulina, glucagone, gastrina, secretina) o.midollare surrene (catecolamine) G.D.

MESSAGGIO EMESSO MESSAGGIO RICEVUTO G.D.

RECETTORI G.D.

RESISTENZA DEI TESSUTI PERIFERICI G.D.

INSENSIBILITA’ DEI TESSUTI BERSAGLIO ALL’ORMONE Agenesia del tessuto bersaglio Difetti qualitativi o quantitativi dei recettori Interferenze interazione recettore-ormone (antagonisti, autoanticorpi) Difetti nel meccanismo di trasduzione del segnale G.D.

IPERFUNZIONE ENDOCRINA G.D.

IPERFUNZIONE PRIMARIA La NEOPLASIA è la causa dell’eccesso primario: Secrezione eutopica Neoplasia derivata da una cellula di una gh.endocrina (adenomi, adenocarcinomi) Sindromi pure: calcitonina (carcinoma midollare della tiroide originante dalle cellule C parafollicolari) Sindromi MEN: autosomica dominante Secrezione ectopica Neoplasia derivata da un’altra cellula dell’organismo che, in conseguenza della trasformazione neoplastica, produce l’ormone (es. produzione di ACTH, normalmente sintetizzato dalla ipofisi anteriore, da parte del carcinoma della midollare del surrene) G.D.

IPERFUNZIONE SECONDARIA Iperstimolazione Eccesso di stimoli fisiologici ormonali (es. adenoma ipofisario secernente iperstimola la tiroide) o patologici (es. Auto-anticorpi anti-TSH, come nella iperfunzione tiroidea, l’effetto è più lungo) o stimoli fisiologici non ormonali ( es. Ritenzione di fosfati nell’insufficienza renale cronica che produce ipocalcemia PTH) Ipoinibizione Carenza di fattori che inibiscono la secrezione di un ormone (es. Carenza ipotalamica di dopamina che induce la secrezione di prolattina con conseguente galattorrea ed amenorrea nella donna ed infertilità nel maschio) G.D.