LA SPERIMENTAZIONE CLINICA Roma, 19 Giugno 2014 SILVIO GARATTINI

UN PO’ DI VOCABOLARIO

PRECLINICA DEFINIZIONE DEL TARGET STUDI IN VITRO MODELLI ANIMALI STUDI DI TOSSICOLOGIA FARMACOCINETICA STUDI COMPARATIVI ACUTA CRONICA CANCEROGENESI RIPRODUZIONE

FASE 1Ricerca della tollerabilità FASE 2 Ricerca iniziale della efficacia FASE 3 Studio Clinico Controllato SPERIMENTAZIONE CLINICA

FASE 4 Postmarketing Impiego nella clinica corrente Interazioni con altri farmaci Raccolta effetti tossici SPERIMENTAZIONE CLINICA

Deve essere approvata da COMITATO ETICO AUTORITA’ COMPETENTE (AIFA)

TRATTAMENTO COMPASSIONEVOLE VIENE ESEGUITO UTILIZZANDO UN PRODOTTO CON DOCUMENTATA EFFICACIA, MA NON ANCORA AUTORIZZATO ALLA COMMERCIALIZZAZIONE. IL TRATTAMENTO COMPASSIONEVOLE NON E’ SPERIMENTAZIONE CLINICA.

TRATTAMENTO OFF-LABEL VIENE ESEGUITO UTILIZZANDO UN PRODOTTO IN COMMERCIO PER UNA INDICAZIONE TERAPEUTICA NON APPROVATA, MA PER CUI ESISTE UNA DOCUMENTAZIONE DI EFFICACIA. VIENE UTILIZZATO QUANDO NON VI SIANO VALIDE ALTERNATIVE.

UN PO’ DI VOCABOLARIO IL PROTOCOLLO

PROTOCOLLO REVISIONE SISTEMATICA/METANALISI OBIETTIVO INCLUSIONE/ESCLUSIONE TRATTAMENTI RANDOMIZZAZIONE E CECITA’ END-POINTS (SURROGATI TERAPEUTICI) REAZIONI AVVERSE CALCOLO DELLA NUMEROSITA’ ANALISI STATISTICA

CONSENSO INFORMATO IL PAZIENTE DEVE ESSERE INFORMATO IN MODO COMPRENSIBILE SULLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO E SULLE RAGIONI DELLA SPERIMENTAZIONE CLINICA. CREARE GRANDI ATTESE E/O SFRUTTARE L’EMOTIVITA’ NON GARANTISCE LA VALIDITA’ DEL CONSENSO.

UN PO’ DI VOCABOLARIO IL PROTOCOLLO EVIDENZA

EVIDENZA E’ IL CONTRARIO DI IMPRESSIONE. E’ IL RISULTATO DI STUDI CLINICI CHE DIMOSTRANO QUALITA’, EFFICACIA, SICUREZZA E VALORE TERAPEUTICO AGGIUNTO.

INCERTEZZA

SI INCERTEZZA RISCHIO DI INTRODURRE UN TRATTAMENTO INATTIVO O TOSSICO

SI INCERTEZZA NO RISCHIO DI INTRODURRE UN TRATTAMENTO INATTIVO O TOSSICO RISCHIO DI PERDERE UN TRATTAMENTO ATTIVO

SI STUDIO CLINICO CONTROLLATO INCERTEZZA NO RISCHIO DI INTRODURRE UN TRATTAMENTO INATTIVO O TOSSICO RISCHIO DI PERDERE UN TRATTAMENTO ATTIVO

BIAS NEGLI STUDI CLINICI CONTROLLATI ABUSO DEL PLACEBO

RELATIVE RISK REDUCTION OF RELAPSES IN RESPECT TO PLACEBO IFN  -1a32 %(1996) IFN  -1b28 %(1995) GLATIRAMER29 %(1995)

RCT CARRIED OUT AGAINST PLACEBO CLADRIBINE (2010)DIRUCOTIDE (2011) NATALIZUMAB (2006)TERIFLUNOMIDE (2011) FINGOLIMOD (2010)LAQUINIMOD (2012)

EXCESS OF RELAPSES THAT COULD BE AVOIDED IF A COMPARATOR WOULD HAVE BEEN USED INSTEAD OF PLACEBO CLADRIBINE79DIRUCOTIDE21 NATALIZUMAB138TERIFLUNOMIDE123 FINGOLIMOD100LAQUIMOD130 TOTAL RELAPSES 591 Garattini et al., 2012

BIAS NEGLI STUDI CLINICI CONTROLLATI ABUSO DEL PLACEBO COMPARATORE INAPPROPRIATO

BIAS NEGLI STUDI CLINICI CONTROLLATI ABUSO DEL PLACEBO COMPARATORE INAPPROPRIATO DISEGNI DI NON INFERIORITÀ

NEGLI STUDI DI NON-INFERIORITÀ SI TESTA L’IPOTESI CHE UN FARMACO SIA PEGGIO DEL CONTROLLO, UN’IPOTESI CHIARAMENTE DISCUTIBILE DAL PUNTO DI VISTA ETICO.

GLI STUDI DI NON–INFERIORITÀ NON DOVREBBERO ESSERE PRESI IN CONSIDERAZIONE DALL’ACCADEMIA NON DOVREBBERO ESSERE ACCETTATI PER L’APPROVAZIONE DI UN NUOVO FARMACO

THREE ARM TRIAL RANDOMIZATION PLACEBO COMPARATORNEW DRUG PLACEBO IS NOT NECESSARY IN THE DESIGN OF SUPERIORITY

BIAS NEGLI STUDI CLINICI CONTROLLATI ABUSO DEL PLACEBO COMPARATORE INAPPROPRIATO DISEGNI DI NON INFERIORITÀ PARAMETRI SURROGATI

XIAO et al., 2012 NSCLC and TKI

XIAO et al., 2012

BIAS NEGLI STUDI CLINICI CONTROLLATI ABUSO DEL PLACEBO COMPARATORE INAPPROPRIATO DISEGNI DI NON INFERIORITÀ PARAMETRI SURROGATI POPOLAZIONI FRAGILI

80% DEI PAZIENTI CHE SOFFRONO DI UNA INSUFFICIENZA CARDIACA HANNO UN ETÀ SUPERIORE AI 65 ANNI NEGLI STUDI PIÙ IMPORTANTI RIGUARDANTI L’INSUFFICIENZA CARDIACA I PAZIENTI CON PIÙ DI 65 ANNI SONO SOLO IL 20%

BIAS NEGLI STUDI CLINICI CONTROLLATI ABUSO DEL PLACEBO COMPARATORE INAPPROPRIATO DISEGNI DI NON INFERIORITÀ PARAMETRI SURROGATI POPOLAZIONI FRAGILI REAZIONI AVVERSE

UN PO’ DI VOCABOLARIO IL PROTOCOLLO EVIDENZA ETICA

ETICA DEGLI STUDI CLINICI CONTROLLATI RILEVANZA DELL’OBIETTIVO PARTECIPAZIONE ALLA PREPARAZIONE DEL PROTOCOLLO REGISTRAZIONE DEL PROTOCOLLO INDIPENDENZA NELLA CONDOTTA DELLO STUDIO PROPRIETÀ DEI DATI FINO ALLA PUBBLICAZIONE PUBBLICAZIONE INDIPENDENTEMENTE DAI RISULTATI

Non-publication of large randomized clinical trials: cross sectional analysis Christopher W Jones attending physician, Lara Handler school of medicine liaison librarian, Karen E Crowell clinical information specialist2, Lukas G Keil research assistant, Mark A Weaver assistant professor, Timothy F Platts-Mills assistant professor Of 585 registered trials, 171 (29%) remained unpublished. These 171 unpublished trials had an estimated total enrollment of study participants. The median time between study completion and the final literature search was 60 months for unpublished trials. BMJ 2013;347:f6104 doi:

RISULTATISTUDI SOSTENUTISTUDI DELLO STUDIODALL’INDUSTRIAINDIPENDENTI FAVOREVOLI98 %79 % NON FAVOREVOLI02 %21 % Cho e Bero, 1996

OGGI DOMANI COME CAMBIARE LA LEGISLAZIONE EUROPEA I DATI RIGUARDANTI GLI STUDI PRECLINICI E CLINICI SUI FARMACI SONO SECRETATI L’ACCESSO AI DATI DEVE ESSERE LA REGOLA

OGGI DOMANI COME CAMBIARE LA LEGISLAZIONE EUROPEA QUALITÀ, EFFICACIA, SICUREZZA QUALITÀ, EFFICACIA, SICUREZZA E VALORE TERAPEUTICO AGGIUNTO

I DOSSIER PER L’AUTORITÀ REGOLATORIA SONO COMPLETAMENTE PREPARATI DALL’INDUSTRIA CONFIGURANDO UN GRANDE CONFLITTO DI INTERESSI DEI DUE STUDI DI FASE 3 NECESSARI PER L’AUTORIZZAZIONE, UNO DEVE ESSERE REALIZZATO DA UN ENTE INDIPENDENTE OGGI DOMANI COME CAMBIARE LA LEGISLAZIONE EUROPEA

LE REGOLE SCIENTIFICHE ED ETICHE PER LA SPERIMENTAZIONE CLINICA SONO IL FRUTTO DI DECENNI DI STUDI A PROTEZIONE DEI PAZIENTI.

UN PO’ DI VOCABOLARIO IL PROTOCOLLO EVIDENZA ETICA STAMINA

CONTENUTO:SEGRETO QUALITA’:NESSUNA DOCUMENTAZIONE BREVETTO:RIFIUTATO DA U.S.A. DOCUMENTAZIONE PRECLINICA:NON DISPONIBILE PROTOCOLLO:BOCCIATO DA COMMISSIONE ESPERTI COMITATO ETICO:NON INTERPELLATO CONSENSO INFORMATO:INESISTENTE AUTORITA’ COMPETENTE:PARERE NEGATIVO ISS, AIFA, NAS