EVIDENZA SCIENTIFICAMENTE VALIDATA DELL'UTILITÀ DELLA SLIT NELLE ALLERGOPATIE RESPIRATORIE

Immunoterapia specifica È una terapia preparata con estratti allergenici che vengono somministrati, per via Iniettiva o non iniettiva, a dosi scalari progressivamente crescenti, al fine di ottenere una riduzione della sensibilità del paziente verso uno specifico allergene

VIE DI SOMMINISTRAZIONE DELL’ITS INIETTIVA (SCIT) NON INIETTIVA NASALE BRONCHIALE ORALE TRANSDERMICA SUBLINGUALE (SLIT)

Oggi parleremo di SLIT….. Grazax

SLIT QUESTIONI APERTE : È efficace ? A quale dosaggio ? È in grado di modificare la storia naturale della malattia? È sicura ?

SLIT QUESTIONI APERTE : È efficace ? A quale dosaggio ? È in grado di modificare la storia naturale della malattia ? È sicura ?

SLIT : Efficacia… 1985 1998 2000 2007 2009 2009 Opinioni di esperti Position Paper OMS Medicina basata Sulla EBM Studi Registrativi Position Paper WAO 1985 1998 2000 2007 2009 LINEE GUIDA 2009 GINA ARIA PRACTALL

Efficacia… L’Immunoterapia Specifica consiste nella somministrazione al soggetto allergico di dosi crescenti di allergene,fino a raggiungere una dose tale da ridurre i sintomi dovuti alla esposizione con l’allergene causale E’ efficace (SCIT e SLIT) nella patologia respiratoria di tipo allergico (Asma e Rinite) La risposta e’ specifica nei confronti dell’allergene somministrato L’immunoterapia specifica puo’ essere associata a tutti i farmaci per la cura di dette patologie 1998

SLIT : Efficacia… 1985 1998 2000 2007 2009 2009 Opinioni di esperti Position Paper OMS Medicina basata Sulla EBM Studi Registrativi Position Paper WAO 1985 1998 2000 2007 2009 LINEE GUIDA 2009 GINA ARIA PRACTALL

Medicina basata sulla EBM Metanalisi sulla SLIT Rinite Wilson 2005 Penagos 2006 Calderon 2007 Roder 2008 Rinite/asma Olaguìbel 2005 Cox 2006 Passalacqua 2007 Asma Calamita 2006 Penagos 2007

EBM & SLIT stato dell’arte

Grado di evidenza sperimentale per immunoterapia Sottocutanea (SCIT) e Sublinguale (SLIT) SCIT SLIT Ia Ib Ib* Ia IIa Ib* Efficacia clinica (rinite) Efficacia clinica (asma) Efficacia clinica bambini (rinite) Efficacia clinica bambini (asma) Prevenzione sensibilizzazioni Prevenzione asma Effetto a lungo termine

SLIT : Efficacia… 1985 1998 2000 2005 2009 2009 Opinioni di esperti Position Paper OMS Medicina basata Sulla EBM Studi Registrativi Position Paper WAO 1985 1998 2000 2005 2009 LINEE GUIDA 2009 GINA ARIA PRACTALL

Large RCTs with tablets in adults & children SLIT : Efficacia… Large RCTs with tablets in adults & children Grazax

Obiettivo dello studio Studi registrativi Tipo di Studio Obiettivo dello studio Esempio Fase 1 Farmacologia nell’uomo Farmacodinamica Farmacocinetica Metabilisma Interazioni Prima stima attività Dose Tollerabilità Studi di farmacocinetica / dinamica Fase 2 Studi terapeutici esplorativi Attività farmacologica sulla principale indicazione Dose ranging Approcci metodologici per studi successivi studi su pochi pazienti ben selezionati Cicli terapeutici brevi Uso markers surrogati Studi dose risposta Fase 3 Studi confirmatori Efficacia clinica (conferma) Sicurezza Rapporto rischio benefici a fini regolatori Conferma su ampi numeri del rapporto dose / effetto Efficacia su grandi numeri Sicurezza su grandi numeri DBPCs / Randomizzazione Studi di mortalità / morbilità Fase 4 Fase terapeutica valutazioni rischio / beneficio su particolari popolazioni Ampi profili sicurezza Studio delle rare reazioni avverse Efficacia a confronto Ricerca altri end points Studi su larga scala Studi Mortalità Morbilità Farmacoeconomia

Lo Studio V0 34 Condotto con SLIT tablets contenente 08 April 2017 Lo Studio V0 34 Multicentrico europeo Condotto con SLIT tablets contenente una miscela di 5 graminacee su 628 pazienti 17

Studio V0 34

Studio V0 34

Multicentrico europeo Condotto con SLIT tablets contenente 08 April 2017 Lo Studio GT-08 Multicentrico europeo Condotto con SLIT tablets contenente Una graminacea (Phleum pratense) 634 Pazienti arruolati 21 21

GT-08: Disegno dello Studio 08 April 2017 GT-08: Disegno dello Studio Year 2004 2005 2006 2007 2008 and 2009 Total n=634 Total n=351 No treatment n= 316 n=188 Grazax® No treatment Randomisation Primo anno Secondo anno Terzo anno Placebo No treatment n=318 n=163 22 22

GT08: Results of the 3 year treatment 08 April 2017 GT08: Results of the 3 year treatment GRAZAX® GT-08 Study 1st season 2005 2nd season 2006 3rd season 2007 Median Symptom score reduced: Entire season 34 % 44 % 37 % Medication score reduced: Entire season 53 % 73 % 60 % 23 23

Studio su Oralair per l'allergia alle graminacee 08 April 2017 Studio su Oralair Multicentrico europeo A Luglio 2008 Registrate in Germania dal Paul Ehrlich Institute le nuove compresse Stallergenes (ORALAIR) per l'allergia alle graminacee 25 25

08 April 2017 Lo studio su Grazax® (ALK – Abellò) ha portato, nel 2007, alla registrazione in Europa. Grazax è il primo vaccino per il trattamento della Rinocongiuntivite Allergica da graminacee registrato ed autorizzato in Europa 26

In Italia in farmacia fascia C 08 April 2017 In Italia in farmacia fascia C 2008 27

“ Roma, 6 Agosto 2009 28

20 dicembre 2010 In farmacia fascia C

SLIT : Efficacia… 1985 1998 2000 2007 2009 2009 Opinioni di esperti Position Paper OMS Medicina basata Sulla EBM Studi Registrativi Position Paper WAO 1985 1998 2000 2007 2009 LINEE GUIDA 2009 GINA ARIA PRACTALL

Immunoterapia specifica: punti chiave L’ITS riduce l’infiammazione allergene-specifica dell’organo bersaglio. L’entità di tale effetto è in rapporto alla dose di allergene somministrata ed alla dose di allergene a cui il paziente è esposto. L’effetto clinico dell’ITS è duplice: riduzione l’impatto clinico (es.attenuazione dei sintomi e del consumo dei farmaci) sia nel corso del trattamento sia per alcuni anni dopo la sua sospensione interferenza sulla storia naturale dell’allergopatia respiratoria riducendo nei pazienti rinitici il rischio di evoluzione ad asma. L’efficacia sui sintomi e sul consumo dei farmaci dell’asma è stata confermata anche da studi di metanalisi. Le prove di efficacia più consistenti sono per l’ITS sottocutanea utilizzata per singoli allergeni (in particolare acari, pollini e derivati allergizzanti di animali). Non è ancora disponibile un indicatore predittivo di efficacia dell’ITS. L’ITS e il trattamento farmacologico non sono mutuamente esclusivi. © 2010 PROGETTO LIBRA • www.ginasma.it © 2010 PROGETTO LIBRA • www.ginasma.it 31

Indicazioni all’immunoterapia specifica nell’asma L’ITS può essere indicata nei pazienti con asma allergico da lieve a moderato, specie se associato a rinite, in cui sia evidente una relazione tra sintomatologia ed esposizione all’allergene, verso cui è presente sensibilizzazione. L’ITS non trova indicazione dell’asma severa persistente, in cui il ruolo dell’allergene appaia marginale e lo scarso controllo dei sintomi può favorire l’insorgenza di effetti indesiderati. L’ITS deve essere somministrata solo da medici esperti, in grado di riconoscere e trattare adeguatamente eventuali reazioni sistemiche, anche gravi. Vari studi clinici indicano che gli effetti dell’immunoterapia iniettiva (SCIT) possono essere ottenuti con la via di somministrazione sublinguale (SLIT) ma l’entità dell’effetto clinico nell’asma bronchiale e la capacità di indurre modificazioni nella storia naturale della allergopatia respiratoria sono, al momento, meno consistenti © 2010 PROGETTO LIBRA • www.ginasma.it © 2010 PROGETTO LIBRA • www.ginasma.it 32

ARIA 2010 – Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma

ITS riduce nuove sensibilizzazioni ITS riduce la progressione rinite-asma ITS è clinicamente efficace Bacharier, Allergy 2008,63:5-34 34

SLIT : Efficacia… 1985 1998 2000 2005 2009 2009 Opinioni di esperti Position Paper OMS Medicina basata Sulla EBM Studi Registrativi Position Paper WAO 1985 1998 2000 2005 2009 LINEE GUIDA 2009 GINA ARIA PRACTALL

Position Paper sulla SLIT WAO 2009 Canonica et al WAO Journal Dicembre 2009

Valore del Documento Redatto sotto l’egida di : EAACI Interasma Ga2len Società di Allergologia di 33 Paesi ARIA EFA

Punti Rilevanti: I vaccini per la ITS dovrebbero essere registrati!

Punti Rilevanti: I vaccini per la ITS dovrebbero essere registrati!

Efficacia della SLIT Le Meta-analisi e i “big” trials hanno dimostrato che la SLIT è EFFICACE

Efficacia della SLIT Le Meta-analisi e i “big” trials hanno dimostrato che la SLIT è EFFICACE

SLIT: Quale paziente trattare

SLIT QUESTIONS È efficace ? A quale dosaggio ? È in grado di modificare la storia naturale della malattia, ha effetto preventivo ? È sicura ?

? High Dose Low Dose 46

E’ razionale parlare di alte e basse dosi ? Grazax 47

Parlare di “alte” e “basse” dosi ha poco senso per … Motivazioni Tecnico-Farmaceutiche I vaccini estrattivi differiscono tra loro per procedura di preparazione, purificazione e standardizzazione Motivazione Farmacocinetica I vaccini estrattivi sublinguali differiscono per formulazione, composizione e veicolazione Motivazione clinica La meta-analisi più recente sulla SLIT (Radulovic, Calderon) dimostra che NON esiste una correlazione tra dose dichiarata di allergene maggiore standardizzato ed entità dell’efficacia clinica. 48

E’ razionale parlare di alte e basse dosi ? Ma solo … Nell’ambito dello stesso prodotto NON tra due prodotti differenti 49

Studio V0 34

SLIT efficacia dose dipendente Fase II dose ranging

Più che di “alte” o “basse” dosi si dovrebbe parlare di : Dose “efficace” 52

I prodotti per la SLIT si differenziano : Per formulazione farmaceutica Per gli eccipienti Per le modalità estrattive degli allergeni Per le modalità di standardizzazione Il concetto di dose-risposta è valido nell’ambito di uno specifico prodotto non tra prodotti diversi 53

Il Problema della “dose” Cosa si intende per “high dose” SLIT Position Paper sulla SLIT WAO 2009 Il Problema della “dose” Cosa si intende per “high dose” SLIT

SLIT QUESTIONS È efficace ? A quale dosaggio ? È in grado di modificare la storia naturale della malattia, ha effetto preventivo ? È sicura ?

Position Paper sulla SLIT WAO 2009

Prevenzione dello sviluppo di asma Dopo 3 anni (sublinguale) Senza asma 37 Con asma 26 18 8 SCIT CONTROLLI SLIT CONTROLLI Sublinguale Novembre et al, JACI 2004

Prevenzione dello sviluppo di nuove sensibilizzazioni Randomized controlled open study of sublingual immunotherapy for respiratory allergy in real-life: clinical efficacy and more NEW SKIN SENSITIZATIONS AFTER 3 YEARS SLIT CONTROL 5.9% 38% 16 64 271 PTS 170 PTS P< 0.001 60 Marogna M et al, 2004

Prevenzione dell’evoluzione dell’asma

SLIT QUESTIONS È efficace ? A quale dosaggio ? È in grado di modificare la storia naturale della malattia, ha effetto preventivo ? È sicura ?

La Sicurezza della SLIT Position Paper sulla SLIT WAO 2009 La Sicurezza della SLIT

Immunoterapia Sublinguale “validata” Concludendo… Immunoterapia Sublinguale “validata”