Il sistema Endocrino E’ insieme al sistema nervoso e al sistema immune, un sistema di comunicazione tra le cellule e gli organi. Esso controlla le funzioni essenziali per la sopravvivenza , la crescita e la riproduzione.

La principale funzione del sistema endocrino: MANTENERE L’OMEOSTASI Adattamento Delle Funzioni Endocrine In Risposta Agli Stimoli Esterni E Interni MESSAGGERI : ORMONI

Ghiandole Endocrine Ipofisi: GH, PRL, TSH, ACTH, FSH, LH, MSH, ADH, Ossitocina TIroide: T3, T4, calcitonina Surreni : aldosterone, cortisolo, adrenalina, noradrenalina Ovaie: estrogeni, progesterone Testicoli: testosterone Pancreas endocrino: glucagone, insulina, somatostatina Mammella

Le cellule sono organizzate in organi specifici, le ghiandole endocrine, o localizzate all’interno di organi non endocrini, costituendo il sistema endocrino Il sistema endocrino comunica attraverso specifiche molecole definite ORMONI

Ormone Una sostanza che prodotta da una cellula endocrina viene rilasciata nel circolo sanguigno ed evoca risposte funzionali in cellule distanti dalla sua sede di produzione Sono i messaggeri chimici della endocrinologia, definiti come molecole endogene che trasferiscono l’informazione all’interno dell’organismo mediante comunicazioni sia extracellulari che intracellulari

Un singolo ormone può espletare il suo compito in più sedi, e compiti diversi in sedi differenti, persino compiti opposti. Gli organi endocrini sono localizzati in sedi distanti dal punto in cui servono gli ormoni prodotti. La produzione e liberazione di ogni ormone dipende da fattori stimolanti o inibenti e dalla concentrazione stessa dell’ormone, con un meccanismo molto utilizzato nell’organismo, che prende il nome di Feedback.

Il sistema endocrino è regolato da meccanismi comuni ma esercita effetti biologici che variano a seconda del tipo di ormone

Per l’espletamento dell’azione ormonale sono necessari La sintesi e la secrezione dell’ormone Il suo trasporto nel circolo sanguigno e la destinazione nei tessuti bersaglio I recettori ormonali che riconoscendo l’ormone permettono di trasdurre il messaggio nelle cellule bersaglio

Nella definizione classica l'ormone è una molecola che viene sintetizzata in un organo ed è trasportata mediante il sistema circolatorio per agire su un altro tessuto definito : "TESSUTO BERSAGLIO".

Funzioni regolate dagli ormoni Digestione, sete, fame Ematopoiesi Funzione degli organi di senso Pensiero, memoria, attenzione Umore, emotività Comportamento sessuale sonno

Ambiente Interno (omeostasi) Utilizzazione di substrati metabolici Riproduzione Crescita e Sviluppo ORMONI Mantenimento Ambiente Interno (omeostasi) Produzione di energia, Utilizzazione di substrati metabolici ed immagazzinamento

Catecolamine, Ormoni Tiroidei)‏ Gametogenesi Dimorfismo sessuale Differenze nell’espressione degli ormoni sessuali Pubertà Menopausa Riproduzione Età ossea Chiusura dell’epifisi ossee cartilagine Sviluppo del sistema nervoso centrale Crescita e Sviluppo (Peptidi, Steroidi, Catecolamine, Ormoni Tiroidei)‏ Stato anabolico dopo un pasto- Insulina Stato catabolico digiuno-Glucagone e ormoni controregolatori Metabolismo basale Produzione di energia, Utilizzazione ed immagazzinamento

Che cosa è il METABOLISMO? Il metabolismo è quella parte della scienza dell’endocrinologia che studia tutti i meccanismi delle reazioni biochimiche sia anaboliche che cataboliche, all’interno dell’organismo. Gli ormoni controllano il mantenimento e la regolazione delle condizioni ottimali di tutti gli organi e apparati anche in rapporto alle modificazioni ambientali. Tutti i maggiori sistemi omeostatici, come la pressione arteriosa, la frequenza cardiaca, il bilancio idroelettrolitico, l’equilibrio acido base, la temperatura corporea, la composizione dei tessuti (massa ossea, tessuto muscolare, tessuto adiposo), sono sotto il controllo ormonale.

L’apparato Endocrino, Quale Sistema Di Comunicazione Intersistemico, Intercellulare, Integrato Con Il Sistema Nervoso E Quello Immunitario, Presiede Al Trasferimento Di Informazioni Attivando Reazioni Di Tipo Stimolatorio O Inibitorio, Modulatrici Di Specifiche Funzioni Biologiche La Reciproca Interconessione Dei Tre Sistemi Di Trasmissione Di Segnali Garantisce L’adattamento Dell’organismo Al Variare Dell’ambiente Esogeno Ed Endogeno, Assicurando La Sopravvivenza E La Conservazione Della Specie

OMEOSTASI : IL MANTENIMENTO DI UNA CONDIZIONE DI EQUILIBRIO NELL’ORGANISMO PER MEZZO DI MECCANISMI FISIOLOGICI CORDINATI O MECCANISMI DI FEEDBACK

SISTEMA DI FEEDBACK O DI RETROREGOLAZIONE Il sistema di feedback consiste in un flusso bidirezionale continuo di informazioni tra la sede di produzione dell’ormone e il tessuto bersaglio Positivo/negativo ( stimolazione o inibizione dell’azione ormonale)‏ Lungo/ corto / ultracorto (distanza che intercorre tra l’ormone e il tessuto bersaglio)‏ E’ fondamentale per mantenere l’omeostasi e vengono alterati in molte patologie endocrine

TRH TSH T4 e T3 Ipotiroidismo primario eutiroidismo ipertiroidismo ipotalamo ipotalamo ipotalamo - TRH TRH TRH + ipofisi ipofisi ipofisi - TSH TSH TSH + tiroide tiroide tiroide T4 e T3 T4 e T3 T4 e T3

DIFFERENTI MECCANISMI DI CONTROREGOLAZIONE CONTROREGOLAZIONE NEGATIVA “Long Loop Feedback” CRH-ACTH-CORTISOLO TRH-TSH-T4-T3 LHRH-LH, FSH-ANDROGENI ESTROGENI “Short-Loop Feedack” GHRH(+), Somatostatina- GH→ IGF-I, IGFII CONTROREGOLAZIONE POSITIVA Estradiolo → LH (Fase Follicolare)‏ Parto e Allattamento → Ossitocina

GLI ORMONI POSSONO AVERE azione AUTOCRINA gli ormoni interagiscono con la stessa cellula che li produce azione PARACRINA che si esercita sulle cellule immediatamente circostanti Azione NEUROCRINA gli ormoni vengono prodotti dai neuroni del sistema nervoso (sinaptica o non sinaptica)

Cellula Bersaglio   Qualsiasi cellula in cui uno specifico ormone si lega al proprio recettore determinando o meno una risposta biochimica o fisiologica. La risposta della Cellula Bersaglio dipende da Concentrazione dell'ormone Prossimità dell'organo bersaglio con la sorgente Il legame con specifiche proteine di trasporto Percentuale di trasformazione di un ormone non attivo nella sua forma attiva

Azione degli ormoni Agiscono tramite recettori Interazioni ormone-recettore analoghe a substrato-enzima: Saturabili Michaelis-Menten Altissima affinità (KD=10-6-10-9 M)‏ (è la concentrazione di ormone necessaria per saturare il 50% dei recettori; minore è la kd, maggiore è l’affinità del recettore per l’ormone) Specificità alta ma non assoluta Non si parla di “inibitori” ma di Agonisti: analoghi dell’ormone, ne imitano l’attività biologica Isoproterenolo (farmaco per asma), imita catecolamine, favorisce il rilascio dei muscoli bronchiali Antagonisti: analoghi dell’ormone, ne bloccano l’attività biologica (competono con l’ormone naturale per il legame al recettore) Propranololo (farmaco per cardiopatie), blocca recettori adrenergici nei vasi sanguigni

Amina più breve: pochi minuti Polipeptidi 4- 40 min La struttura dell’ormone influenza l’emivita L'emivita (t1/2) è un parametro farmacocinetico che indica il tempo richiesto per ridurre del 50% la quantità di un farmaco nel plasma o nel siero (nel sangue): Amina più breve: pochi minuti Polipeptidi 4- 40 min Steroidi e proteine 4-170 min Ormoni tiroidei giorni

Trasporto ormonale Una volta secreti gli ormoni possono circolare in forma libera o legati a proteine di trasporto. Solo la forma libera è attiva. Questo sistema permette di ottenere una riserva di ormone circolante e ne prolunga l’emivita La maggior parte delle proteine di trasporto viene sintetizzata a livello epatico

CLASSIFICAZIONE CHIMICA DEGLI ORMONI Triptofano → Serotonina e Melatonina Tirosina Acido L-Glutammico → Acido γamminobutirrico Istidina → Istamina Dopamina Norepinefrina Epinefrina Triiodiotironina Tiroxina Derivati degli amminoacidi Thyrotropin-releasing Hormone Insulin Growth Hormone Nerve Growth Factor Peptidi o polipeptidi Steroidi derivati dal Colesterolo Progesterone, Androgeni, Estrogeni, Corticosteroidi, Vit. D e suoi derivati Prostaglandine Leucotrieni Trombossano Derivati degli acidi grassi

La struttura molecolare degli ormoni ne determina le caratteristiche funzionali. Gli ormoni peptidici sono idrosolubili e quindi circolano liberi nel plasma, senza penetrare all’interno delle cellule e esplicano I loro effetti dopo il legame con I recettori localizzati sulla membrana cellulare. Gli ormoni steroidei, al contrario, sono liposolubili, diffondono liberamente all’ interno della cellula ed esercitano la loro azione dopo il legame con I recettori localizzati nel nucleo

ORMONI PEPTIDICI Sono proteine di varie dimensioni e comprendono I peptidi, I polipeptidi e le glicoproteine. CARATTERISTICHE: Sintesi codificata da più geni Formazione di più ormoni da un precursore comune Sintesi in subunità REGOLAZIONE: Trascrizione del DNA Post- trascrizione Traduzione

La struttura di base è rappresentata dall’ UNITA’ TRASCRIZIONALE SINTESI La struttura di base è rappresentata dall’ UNITA’ TRASCRIZIONALE 3’ Silencer Enhancer CRE TATA Box Esone Introne Regione regolatoria Regione strutturale Proteine Leganti il DNA Sito d’inizio della trascrizione AUG UGA promoter 5’

GENE ORMONE POLIPEPTIDICO TRASCRIZIONE NUCLEO RNA NUCLEARE ETEROGENEO RNA PROCESSING RNA MESSAGGERO TRASLAZIONE CITOPLASMA PRECURSORE PROTEICO ORMONALE POST TRANSLATIONAL PROCESSES ORMONE PROTEICO CELLULARE EXTRA- SECREZIONE ORMONALE

SINTESI DEGLI ORMONI PEPTIDICI RETICOLO ENDOPLASMATICO CITOPLASMA RIBOSOMI NUCLEO APPARATO DI GOLGI

mRNA (trasferito nel citoplasma) hn RNA I CAPPING & POLYADENYLATION 7meG An hn RNA I RNA SPLICING I 7meG An Esone Introne RNA SPLICING II 7meG An mRNA (trasferito nel citoplasma)

Lo splicing dell’RNA è responsabile della diversità biologica cioè della possibilità di formare ormoni differenti a partire dalla trascrizione di un gene comune.

La sintesi dell’ormone proteico prosegue con la traduzione dell’RNA, meccanismo con il quale gruppi di 3 nucleotidi (codoni) vengono tradotti in aa. L’RNA interagisce nel citoplasma con i ribosomi e viene letto in ordine grazie all’esistenza di segnali di inizio e di fine lettura. Uno speciale tipo di RNA, detto RNA transfer, consente il legame degli aa all’mRNA e ai ribosomi. Mentre i ribosomi leggono la sequenza dell’mRNA, vengono aggiunti aa attraverso le molecole di RNA transfer. INIZIO: AUG (METIONINA) NON SENSE: UGA, UAG, UAA

TRADUZIONE DELL’RNA: gruppi di 3 nucleotidi, codoni, vengono tradotti in aminoacidi MODIFICHE POST-TRADUZIONALI: Tipo covalente Rimozione di sequenze Formazione di ponti disolfuro Glicosilazione Iodazione Solfatazione Acetilazione Fosforilazione Non-covalente Acquisizione di una adeguata struttura tridimensionale della proteina (chaperonine)‏ ESEMPIO dell’ INSULINA (pre-pro-insulina)‏

SECREZIONE: L’ormone peptidico maturo viene immagazzinato in granuli di secrezione. In presenza di stimoli I granuli vengono rilasciati per esocitosi SECREZIONE COSTITUTIVA: rapida esocitosi dell’ormone neosintetizzato SECREZIONE REGOLATA: formazione di scorte di ormone, rilasciato in risposta ad uno stimolo

TRASPORTO e Metabolismo: Una volta secreti, gli ormoni peptidici circolano in forma libera nel plasma EMIVITA: varia da 3 a 10 min per ADH, PTH, TRH. 50 min per LH, 70-80 min per il TSH fino a 4 ORE per FSH Dopo il legame con il recettore di membrana l’ormone viene internalizzato e diretto verso gli enzimi degradanti della membrana plasmatica e dei lisosomi.

DNA Pre-mRNA mRNA Pre-ormone ORMONE TRASCRIZIONE TRASCRIZIONE TRADUZIONE MODIFICHE POST-TRADUZIONALI

ORMONI STEROIDEI: Sono ormoni caratterizzati dalla presenza del nucleo steroideo derivato dal colesterolo 5 classi principali di ormoni steroidei: Glucocorticoidi (zona fascicolata del surrene)‏ Mineralcorticoidi (zona glomerulare del surrene)‏ Androgeni ( cellule di Leyding del testicolo, zona reticolare del surrene, cellule della teca dell’ovaio)‏ Estrogeni e progesterone (ovaio)‏ Derivati del Colecalciferolo (vitamina D) (cute ,rene e fegato)‏ Circolano nel plasma legati a proteine di trasporto, ma solo l’ormone libero ha attività biologica

SINTESI DEGLI ORMONI STEROIDEI La sintesi degli ormoni steroidei inizia dal precursore comune E procede con tappe biosintetiche che sono identiche nel surrene, nell’ovaio e nel testicolo. La distribuzione tessuto-specifica degli enzimi della biosintesi steroidea consente la produzione differenziale degli steroidi nelle tre ghiandole endocrine.

Il 70% del colesterolo necessario per la biosintesi degli steroidi deriva dalle LDL. La steroidogenesi consiste in una serie di tappe enzimatiche nel reticolo endoplasmatico liscio e nella membrana mitocondriale interna delle cellule steroidosecernenti. La prima tappa della steroidogenesi è rappresentata dalla scissione della catena laterale con trasformazione del colesterolo in pregnenolone (citocromo P450) Questa tappa enzimatica controlla la sintesi di tutti gli ormoni steroidei. Il PREGNENOLONE è il precursore comune della sintesi delle 5 classi principali degli ormoni steroidei

Secrezione Trasporto E Metabolismo Al contrario degli ormoni peptidici, la secrezione degli steroidi non procede attraverso un loro immagazzinamento all’interno delle cellule ma segue immediatamente la loro sintesi. Circolano nel plasma legati a proteine di trasporto. La maggiore via di eliminazione degli steroidi e della vitamina D è attraverso il rene Ormone Proteine di trasporto Cortisolo Globulina legante il cortisolo (CBG) Testosterone Globulina legante gli steroidi sessuali (SHBG) Vitamina D Proteina legante la vitamina D (DBP) Tiroxina e Globulina legante la tiroxina (TBG), prealbumina (TBPA), alb Triiodotironina

Sintesi ORMONI DERIVATI DAGLI AMINOACIDI Ormoni Tiroidei (T3 e T4)‏ : prodotti dalle cellule follicolari della tiroide, sono le iodotironine, derivati iodati dell’aa tirosina Sintesi: sintetizzati all’interno di una macromolecola proteica, la tireoglobulina, attraverso la iodazione di residui di tirosina. La biosintesi avviene tramite la captazione dello iodio dal circolo sanguigno per l’azione del cotrasportatore Na/I, e la sua organificazione e il legame ai residui di tirosina, tramite la tireoperossidasi. All’interno della proteina si formano la monoiodotirosina (MIT) e la diiodotirosina (DIT) dal cui accoppiamento derivano la triiodotironina (T3) e la tetraiodotironina (T4). La tireoglobulina viene riversata nel lume dei follicoli tiroidei come colloide. Catecolamine (adrenalina e noradrenalina)‏ sono derivati dall’aa tirosina

Secrezione Trasporto E Metabolismo La secrezione nel circolo plasmatico avviene grazie alla fagocitosi della colloide in vescicole che si fondono con i lisosomi , all’interno dei quali la tireoglobulina subisce la proteolisi con liberazione di MIT, DIT, T4 e T3 (rapporto 10:1). T4 e T3 circolano nel plasma legate alle proteine plasmatiche (TBG, prealbumina, albumina) Emivita: T4 6-8 giorni, T3 1-3 giorni Il metabolismo consiste in reazioni di desiodazione, decarbossilazione e desaminazione (fegato e rene)

Biosintesi delle Catecolamine Tirosina L-DOPA Dopamina Noradrenalina (Esclusivamente nella midollare del surrene) Adrenalina Biosintesi delle Catecolamine ( neuroni del SNS, midollare del surrene) Secrezione e Metabolismo Immagazzinate nei granuli cromaffini e secrete in risposta al rilascio di acetilcolina Emivita di 20 secondi Vengono inattivate tramite degradazione (fegato) e il recupero all’interno delle cellule da cui sono state secrete

ORMONI DERIVATI dagli ACIDI GRASSI POLIINSATURI Eicosanoidi: Sono molecole derivanti da un acido grasso poliinsaturo, l’acido eicosanoico 4 gruppi: Prostaglandine, prostacicline, trombossani e i leucotrieni Non vengono immagazzinati nelle cellule, ma sono immediatamente secreti. Emivita di pochi secondi e vengono degradati da enzimi tissutali.

Qualsiasi cellula in cui uno specifico ormone si lega al proprio recettore determinando o meno una risposta biochimica o fisiologica la risposta di una cellula bersaglio e’ determinata dallo stato di differenziazione di una cellula ed una cellula puo’ avere parecchie risposte ad un singolo ormone CONCETTO DI CELLULA BERSAGLIO La capacità di riconoscimento selettivo è garantita dalla presenza nelle cellule bersaglio di strutture di ricezione specializzate: I RECETTORI che legano gli ormoni e ne mediano le azioni

RECETTORI ORMONALI: La Cellula Bersaglio E’ Anche Definita Dalla Capacita’ Di Legare Specificamente Un Ormone Per Mezzo Di Un Recettore. Questo E’ Molto Importante Poiche’ Le Concentrazioni Degli Ormoni Sono Molto Basse nell’ordine Di 10-15 A 10-9, Comparate Con Quelle Di Altre Molecole Circolanti.

I RECETTORI POSSONO ESSERE SUDDIVISI IN RECETTORI DELLA MEMBRANA CITOPLASMATICA (peptide) RECETTORI INTRACELLULARI O NUCLEARI (steroidi, iodotironine) SONO CARATTERIZZATI DA DUE DOMINI FUNZIONALI: DI RICONOSCIMENTO 2) DI ACCOPPIAMENTO. IL PRIMO LEGA L’ORMONE, MENTRE IL SECONDO GENERA IL SEGNALE CHE LEGA L’ORMONE AD UNA FUNZIONE INTRACELLULARE

T4 T3 T3 T4 Ormoni Tiroidei Ormoni Steroidei Vitamina D GENE TRE T3 T3 Recettore T3 (c-erbA)‏ T3 T3 T3 mRNA T4 proteina

 I tessuti bersaglio che rispondono ad un determinato ormone sono quelli che contengono i recettori specifici per quell’ormone. http://ilpopolodelcielo.altervista.org 

 L’unione tra l’ormone ed il suo recettore attiva l’adenilato - ciclasi, un enzima presente normalmente sulla membrana cellulare nei pressi del recettore.

 L’adenilato – ciclasi attivato catalizza una reazione che trasforma rapidamente nella cellula l’adenosintrifosfato (ATP) in adenosinmonofosfato ciclico (AMPc), il “secondo messaggero” intracellulare.

L’AMP ciclico produce i suoi effetti mediante l’attivazione di enzimi noti come proteinchinasi AMPc - dipendenti.

Le proteine fosforilate danno il via alle diverse reazioni chimiche di cui è capace la cellula. L’effetto dipende quindi dal tipo di cellula – bersaglio e pertanto può essere diverso: ad esempio si può attivare la formazione di nuove molecole glicidiche (gluconeogenesi) oppure la sintesi di proteine, la distruzione di lipidi e così via.

Fino a che l’ormone e l’AMPc sono in azione la cellula continua ad essere stimolata. Gli effetti biologici dovuti allo stimolo ormonale cessano quando l’ormone viene demolito e quando l’AMPc intracellulare viene distrutto da un enzima apposito. In questo modo si interrompe il flusso di informazioni che aveva modificato l’attività della cellula bersaglio e di conseguenza la cellula ritorna alle sue normali attività. Gli elementi chiave: l’ormone, che viene considerato il “primo messaggero” extracellulare delle nuove informazioni per la cellula bersaglio, e l’AMPc che è il “secondo messaggero” intracellulare che trasferisce il segnale alle molecole nel citoplasma.

 Confrontando le modalità di azione dei due tipi di ormone, è da notare che gli ormoni peptidici inducono effetti rimanendo all’esterno della cellula, perciò è necessaria l’azione dei “secondi messaggeri” per trasferire lo stimolo ormonale all’interno; gli ormoni steroidei, invece, entrano nella cellula e non hanno bisogno di altri messaggeri per indurre gli effetti biologici. Gli ormoni steroidei fanno produrre nuove proteine attraverso l’attivazione della sintesi proteica, che implica un meccanismo piuttosto complesso. Rispetto agli ormoni proteici hanno effetti più lenti, ma più duraturi nel tempo. In genere le funzioni controllate dagli ormoni steroidei si mantengono per lungo tempo, come ad esempio nel caso degli ormoni sessuali, che regolano la fisiologia dell’apparato riproduttore.

La concentrazione di un ormone nel sangue può aumentare o diminuire per due fattori. Uno di questi, ovviamente, è la quantità di secrezione dell’ormone, l’altro è la velocità di rimozione dell’ormone dal sangue, cioè il valore della clearance metabolica, da cui dipende l’emivita di un ormone. L’emivita e la clearance metabolica sono inversamente proporzionali. Gli ormoni vengono rimossi dal plasma in diversi modi, tra cui la distruzione metabolica da parte dei tessuti, l’escrezione da parte del fegato nella bile e l’escrezione da parte dei reni nell’urina.

Gli ormoni catecolaminici e di natura peptidica sono idrosolubili e possono pertanto circolare liberamente nel sangue dove però restano per un tempo alquanto breve. Essi vengono infatti degradati o direttamente nel sangue da enzimi in esso presenti, oppure vengono rapidamente escreti a livello renale ed epatico. Un esempio è rappresentato dall’angiotensina II, che resta in circolo per meno di un minuto. Gli ormoni legati alle proteine vengono allontanati dal plasma a velocità molto più basse e possono restare in circolo per diverse ore e perfino per giorni. L’emivita nel sangue degli steroidi surrenali va da 20 a 100 minuti, mentre quella degli ormoni tiroidei legati a proteine può variare tra 1 e 6 giorni. Il 90 % o più degli ormoni steroidei e tiroidei è presente nel sangue legato a proteine plasmatiche. La forma libera degli ormoni (1-10%) è la sola in grado di svolgere un’azione biologica.

PROPRIETA’ DEI RECETTORI CHE REGOLANO IL LEGAME DELL’ORMONE Affinità: definisce il legame preferenziale con uno specifico ormone in maniera stabile e reversibile Specificità: è la capacità di riconoscere un solo ormone o più ormoni dotati delle stesse proprietà funzionali Saturabilità: indica la capacità di legare l’ormone fino ad un massimo che corrisponde all’occupazione di tutti I recettori Capacità di trasduzione: è la capacità del recettore di evocare risposte specifiche a livello delle cellule bersaglio

DIFFERENZE FRA RECETTORI E PROTEINE DI TRASPORTO No Si Trasduzione del segnale Reversibilità di legame Saturabilità a concentrazioni fisiologiche Basse Alte Specificità di legame Molto alte Affinità di legame Molto basse Concentrazione Proteine di Trasporto Plasmatico Recettori Caratteristiche

Recettori ormonali Di superficie o Di membrana per ormoni idrosolubili Intracellulari o Nucleari per ormoni liposolubili (steroidei e tiroidei)‏

I recettori di membrana possono essere classificati a seconda del meccanismo mediante il quale svolgono la loro funzione in 4 sottoclassi: Recettori tirosino-chinasici (insulina) Recettori guanilato ciclasici Recettori accoppiati alle G proteins (glucagone) Recettori citochinici

Trasduzione del segnale Ormoni non steroidei e non tiroidei Ormone 1° messaggero EFFETTI Recettore Trasduttore Effettore 2° messaggero Proteina G

Prototipo di recettore associato a una proteina G Attivato da adrenalina 7 segmenti transmembrana

Anche gli ormoni che agiscono mediante recettori di membrana possono modulare la trascrizione dei geni, come avviene per gli ormoni che agiscono attraverso I recettori nucleari

I recettori nucleari : gli ormoni liposolubili come gli steroidi, gli ormoni tiroidei, I derivati del colecalciferolo e dell’acido retinoico,attraversano la membrana cellulare e esercitano I loro effetti dopo essersi legati al recettore presente nello spazio intracellulare. Il complesso ormone-recettore riconosce all’interno del nucleo specifiche sequenze di DNA regolando la trascrizione di geni specifici e la loro traduzione in RNA messaggero e proteine. Famiglia dei recettori per gli ormoni steroidei Famiglia dei recettori per gli ormoni tiroidei

Famiglia dei recettori per gli ormoni steroidei (legati alle HSP) Sono fosfoproteine ed hanno struttura diversa a seconda dell’ormone che legano. Sono organizzati in domini dotati di diverse proprietà funzionali. Regione aminoterminale: dominio di transattivazione che partecipa alla regolazione genica Porzione carbossiterminale: dominio deputato al legame con l’ormone con I residui che legano le proteine da shock termico Porzione centrale: dominio che si lega al DNA (zinc finger)

Famiglia dei recettori per gli ormoni tiroidei Si trovano nel nucleo direttamente legati alla cromatina E non sono legati alle proteine da shock termico (hsp)

Trasduzione del segnale Ormoni steroidei e tiroidei Ormone steroideo Ormone tiroideo Recettore dell’ormone steroideo Recettore dell’ormone tiroideo DNA Nucleo

la down-regulation, la up-regulation e il priming Gli ormoni interagendo con I recettori localizzati a livello dei tessuti bersaglio evocano risposte multiple e specifiche Regolano le attività enzimatiche L’espressione genica Sintesi delle proteine Le modalità attraverso cui viene modificato il numero di recettori ormonali nelle cellule bersaglio sono la down-regulation, la up-regulation e il priming

Regolazione del recettore ormonale I recettori possono essere up o down regolati Up regulation: aumento del numero di recettori La down regulation consiste nella riduzione del numero recettoriale in seguito a prolungata esposizione ormonale (desensibilizzazione) Priming l’espressione del recettore di un ormone è controllata da un altro ormone ( estrogeni che inducono la sintesi del recettore del progesterone nei tessuti bersaglio)

Controllo della secrezione ormonale Meccanismi di controllo multipli (ormonali, neurali, nutrizionali, ambientali) che regolano la secrezione basale (costitutiva) o stimolata (picchi) La secrezione pulsatile e periodica è critica per il mantenimento di una normale funzione endocrina

1. Controllo neurale I neurotrasmettitori controllano direttamente la secrezione ormonale Il sistema simpatico e parasimpatico ha un ruolo importante anche nella regolazione ormonale periferica (insulina e glucagone nel pancreas) Midollare surrene Azione diretta ormoni su SNC ( tiroide, insulina)

2. Controllo ormonale Un ormone secreto da un organo endocrino è frequentemente sotto il controllo di un altro ormone Quando il controllo è di tipo stimolatorio si parla di ormone tropinico Gli ormoni possono anche sopprimere la secrezione di un altro ormone L’inibizione riveste un ruolo chiave nel feed back negativo

3. Regolazione da parte di ioni o nutrienti I livelli plasmatici di nutrienti o ioni possono regolare la secrezione ormonale (es livelli glicemici sulla secrezione insulinica o del calcio sul paratormone) In molti casi la secrezione di un ormone può essere regolata da più meccanismi (secrezione di insulina da livelli plasmatici di glucosio e aa, da impulsi simpatici e parasimpatici e dagli ormoni)

LDL EGF INSULINA DBD LBD TAD 1 TAD 2 NH2 COOH α β SPAZIO EXTRACELLULARE CITOPLAMSA β COOH COOH COOH COOH DBD LBD TAD 1 TAD 2 NH2 COOH TRASLOCAZIONE NUCLEARE DIMERIZZAZIONE INTERAZIONE CON Hsp90

CLASSIFICAZIONE DEGLI ORMONI IN BASE AL LORO MECCANISMO D’AZIONE Androgeni Calcitriolo[1,25(OH)2D3] Estrogeni Glucocorticoidi Mineralcorticoidi Progestinici Acido retinoico Ormoni Tiroidei (Triiodiotironina e Tiroxina)‏ GRUPPO I ORMONI CHE SI LEGANO A RECETTORI INTRACELLULARI

GRUPPO II ORMONI CHE SI LEGANO A RECETTORI DELLA MEMBRANA A-Il secondo messaggero è l’adenosina monofosfato ciclica Catecolamine α2 β2 Adrenergiche, Ormone Adrenocorticotropo (ACTH)Angiotensina II, Ormone Antidiuretico(ADH), Calcitonina, Gonadotropina corionica, Corticotropin-releasing –hormone (CRH), Follicle-stimulating-hormone (FSH), Glucagone, Lipotropina (LPH), Luteinizing Hormone (LH), Melanocyte-stimulating-Hormone (MSH), Ormone Paratiroideo (PTH), Somatostatina, Ormone stimolanteTiroideo (TSH). B. Il secondo messaggero è la guanosina monofosfato ciclica Atriopeptidi, Ossido Nitrico. C. Il secondo messaggero è il calcio o i fosfainositidi (o entrambi). Catecolamine α1Adrenergiche, Acetilcolina (muscarinica), Angiotensina II, ADH, Epidermal Growth Factor (EGF), Gonadotrpin-releasing-hormone,Pletelet-derived growth factor, Thyrotropin-releasing hormone. D. Il secondo messaggero è una chinasi/fosfatasi cascata Somatomammotropina corionica, Eritropoietina, Fibroblast growth factor, Ormone della crescita (GH), Insulina, Insulin-like growth peptids (IGF-1, IGF-II), Nerve growth factor, Ossitocina, Prolattina. GRUPPO II ORMONI CHE SI LEGANO A RECETTORI DELLA MEMBRANA CITOPLASMATICA

CARATTERISTICHE GENERALI DELLE DIFFERENTI CLASSI ORMONALI CARATTERISTICHE GRUPPO I GRUPPO II TIPO SOLUBILITA’ LIPOFILICA IDROFILICA PROTEINE DI TRASPORTO SI NO STABILITA’ (T ½) LUNGA CORTA RECETTORE INTRACELLULARE DI MEMBRANA MEDIATORI COMPLESSO ORMONE AMP-c, GMP-C,Ca2+ RECETTORE DIACILGLICEROLO, CAASCATTA CHINASICA etc. IODOTIRONINE POLIPEPTIDI STEROIDEI PROTEINE CALCITRIOLO GLICOPROTEINE CATECOLAMINE

Ritmi endocrini Il nostro organismo è condizionato e regolato dai principali ormoni che seguono un determinato andamento durante l'arco dell'intera giornata, tutto ciò per mantenere una condizione di equilibrio interno, indipendentemente dalle modificazioni che avvengono all'esterno. Gli ormoni presenti nel nostro organismo hanno una concentrazione nel sangue che è caratterizzata da diverse fasi identificabili come: Fase crescente Fase di picco massimo Fase decrescente Fase di picco minimo

Il sistema endocrino è regolato con oscillazioni temporali variabili (da pochi minuti a 1 anno) delle secrezioni ormonali. Le variazioni regolari nel tempo sono definite ritmi e possono essere rappresentate con un modello matematico sinusoidale, che consente di quantificare i ritmi biologici utilizzando 5 parametri: il periodo l’ampiezza lo zenith il nadir il mesor Il periodo di un ritmo è l’intervallo di tempo che intercorre tra 2 episodi identici nel corso della variazione ed è quindi una misura della frequenza delle variazioni dei livelli ormonali.

A seconda della lunghezza del periodo i ritmi si dividono in ultradiani, circadiani e infradiani. Il ritmo ultradiano ha una durata inferiore alle 20 ore ed è caratteristico degli ormoni ipofisari, che presentano oscillazioni episodiche della secrezione ad intervalli di 1-4 ore; il ritmo circadiano, con una durata compresa tra 20 e 28 ore, si verifica nella secrezione della maggior parte degli ormoni; il ritmo infradiano presenta una durata superiore alle 28 ore ed è tipico della secrezione delle gonadotropine durante il ciclo mestruale. L’ampiezza del ritmo viene definita come la differenza tra il valore massimo e quello minimo. L’acrofase o zenith di un ritmo corrisponde al massimo dell’oscillazione, cioè al picco di secrezione, mentre il nadir corrisponde al minimo, cioè al valore più basso della concentrazione dell’ormone. Il mesor (midline estimating statistic of rhythm) corrisponde alla media aritmetica dei valori dell’ormone.

I ritmi endocrini, e più in generale i ritmi biologici, sono necessari per il mantenimento dell’omeostasi e sono espressione delle capacità adattative dell’organismo alle variazioni ambientali (ciclo buio-luce) e alle esigenze fisiologiche (ciclo sonno-veglia), rappresentando una sorta di orologio interno che regola la sequenza temporale degli eventi fisiologici. In condizioni patologiche i ritmi endocrini, essenziali per la normale funzione della maggior parte degli ormoni, sono invece alterati. Queste alterazioni sono importanti dal punto di vista clinico e diagnostico perché permettono la corretta interpretazione delle variazioni temporali dei valori ormonali.

Ad esempio, la secrezione di ACTH e di cortisolo è caratterizzata da un ritmo circadiano, con valori massimi al mattino che si riducono gradualmente durante il resto del giorno raggiungendo livelli minimi nella notte; la perdita della ritmicità circadiana della secrezione di cortisolo è un indice di ipercortisolismo più importante di un singolo valore ormonale. La conoscenza del ritmo ormonale è rilevante anche dal punto di vista terapeutico; infatti, nella terapia di un paziente con insuffi cienza surrenale, la dose sostitutiva di cortisone deve essere somministrata rispettando il ritmo fisiologico dell’ormone, cioè 2/3 al mattino e 1/3 al pomeriggio. Al contrario, se si desidera ottenere la soppressione dell’asse ipofisi-surrene, la dose di corticosteroidi deve essere somministrata alla sera, prima dell’incremento circadiano dell’ACTH

Picchi ormonali circadiani strettamente correlati con l’esercizio fisico: Gli ormoni prodotti dal nostro organismo hanno dei ritmi ben precisi. Vengono cioè secreti in alcuni momenti della giornata piuttosto che in altri e in alcuni mesi dell’anno la loro secrezione e aumentata rispetto ad altri.

I cicli ormonali vengono distinti in base all’estensione del ciclo in questione: 1.    ultradiano – per un periodo inferiore alle 20 ore 2.    circadiano – interno alle 24 ore  3.    circasettani – per sette giorni 4.    circatrigentani o circamensili – per un mese  5.    circannuali – per la durata di un anno.

GH (growth hormon) o Somatotropina: l’ormone della crescita, ha effetti sulla sintesi proteica, controlla l’accrescimento di ossa, organi, muscoli, tessuto connettivo e organi interni ed esercita anche importanti azioni sul metabolismo lipidico; associa, ad un blando andamento pulsatile nelle 24 ore, 3 picchi significativi: 2 molto alti rispettivamente un’ora e quattro ore dopo essersi addormentati, ed uno più basso al mattino presto. TESTOSTERONE: ormone responsabile dell’incremento di forza e di massa muscolare scheletrica, dell’aggressività e delle caratteristiche sessuali maschili, presenta un picco tra le 06.00 e le 07.00, mentre la sua secrezione minima si ha tra le 16.00 e le 21.00. Valori di testosterone libero:  8-48     ng/ml maschio adulto 0,7-3,8 ng/ml donna adulta

CORTISOLO: esercita un’azione antagonista all’Insulina, stimola il catabolismo proteico a livello muscolare favorendo la gluconeogenesi epatica; in condizioni fisiologiche il Cortisolo è secreto con un ritmo Circadiano tale per cui i suoi livelli plasmatici risultano massimi tra le 07.00 e le 08.00 del mattino e minimi tra le 19 e le 24 della sera. Da quanto esposto, osserviamo come gli ormoni anabolici presentino un picco durante le ore notturne, invito a riflettere su quanto importante sia il recupero.

Il periodo del giorno più proficuo per l’allenamento a scopo “anabolico” va dalle ore 17.00(circa) del pomeriggio alle 20.00 di sera, ora ideale per prestazioni di forza massima esplosiva, grazie anche alla minima secrezione di cortisolo. Se il nostro scopo è l’ipertrofia muscolare, questi risultano essere i momenti migliori per affrontare la seduta di allenamento. Al termine della seduta non ci rimane che fare un buon pasto, magari a base proteica e con basso contenuto di carboidrati (ricordando che l’ipoglicemia induce una maggiore secrezione di GH)

Le malattie endocrine sono dovute a una carenza o a un eccesso di ormoni Causa più comune: ipo o iperfunzione della ghiandola endocrina La prevalenza delle endocrinopatie varia in rapporto a fattori Ambientali, genetici e sociali. Europa/Terzo Mondo: 80% popolazione affetta da gozzo. Indiani Americani: 50% colpiti da Diabete Mellito.

Malattie endocrine da insufficienza ormonale Distruzione o assenza della ghiandola Autoimmunitaria Carenze alimentari Da deficit della sintesi ormonale (difetti dell’ormonogenesi dovuti a deficit genetici con errori di trascrizione e di traduzione, e a deficit di attività enzimatica) Da resistenza ormonale per deficit recettoriali o post recettoriali (alterazione del recettore o di un processo post recettoriale. Valori normali o elevati di ormoni circolanti) Iatrogene (danno chirurgico, radiante, farmaci)

Malattie endocrine da eccesso ormonale Da iperfunzione della ghiandola primaria Da iperfunzione primaria da autoanticorpi stimolanti Da iperfunzione secondaria da eccesso di tropine ipofisarie Da ipersensibilità recettoriale o da iperproduzione periferica di ormoni

Frequenza Dei Disordini Endocrini Endocrinopatie più frequenti Diabete Mellito Tireotossicosi Ipotiroidismo Gozzo nodulare non tossico Malattie dell’Ipofisi Disordini del surrene Obesità dislipidemie Osteoporosi

Le endocrinopatie rappresentano la settima causa di morte nei paesi occidentali, indipendentemente dall’età e dal sesso. Le cause più frequenti di morte come le cardiopatie e l’ictus cerebrale sono spesso complicanze del Diabete e delle iperlipidemie e sono in rapporto quindi in modo significativo alle malattie endocrino-metaboliche.