Dott. Antonino Scarinci La prospettiva del cardiologo: strategie di prevenzione e sicurezza a livello cardiaco Dott. Antonino Scarinci Unità di Terapia Intensiva Cardiologica Ospedale Clinicizzato - CHIETI

Cardiotossicità da Antracicline Le antracicline, antibiotici glicosidici, rappresentano una classe di agenti citotossici efficaci nel trattamento di un ampio spettro di neoplasie tra cui il carcinoma della mammella Il loro potenziale terapeutico è limitato dallo sviluppo di cardiotossicità, che può indurre a scompenso cardiaco irreversibile Ne consegue un aumento della morbilità e mortalità dei pazienti sottoposti a tale trattamento chemioterapico indipendentemente dal problema oncologico di base.

Cardiotossicità da Antracicline ACUTA: subito dopo la prima somministrazione CRONICA: mesi o anni dopo l’ultima somministrazione a) ad esordio precoce: durante o entro 1 aa dal termine tp b) ad esordio tardivo: dopo 1 aa dal termine tp

Cardiotossicità Acuta Insorge poco dopo l’infusione del farmaco (entro ore sino a 2 settimane fine CT) sono considerati clinicamente reversibili ed autolimitanti - Alterazioni ECG: alterazioni aspecifiche ST-T, aritmie BESV, BEV, tachicardia sinusale, SCA e sindrome pericardite/miocardite. - Frequenza > negli anziani. Non correlata alla dose cumulativa. ? eventuale tossicità cronica. -  Troponina I Int J Cardiol 2010 Lipshultz SE et al. BJH 2005

Cardiotossicità Cronica o Subacuta Cronica precoce ”early onset”: entro 1 aa dalla fine CT (incidenza 1.6-2.1% - più maligna - sintomi e segni clinici di SCC) Cronica tardiva “late onset”: dopo 1 aa dalla fine CT (incidenza a 6 aa: 65% - più benigna - 4 volte più frequente sesso F) Rappresenta la forma più tipica di tossicità cardiaca che inizia con un quadro clinico insidioso che può variare da una disfunzione VS asintomatica, allo sviluppo di una grave CM ipocinetica, sino alla morte cardiaca. Sintomi e segni di SCC: - Astenia - Fq cardiaca sproporzionata - Dispnea - Edemi declivi Lipshultz SE et al. BJH 2005 Int J Cardiol 2010

Cardiotossicità: Fattori di Rischio Fattori legati al farmaco: combinazione con altri chemioterapici sequenza e modalità di somministrazione (più elevate dosi singole, bolo) dose cumulativa somministrata Fattori legati al paziente: età > 60 anni sesso F RT mediastinica pregressa chemiotp con Ant valvulopatie e/o cardiomiopatie pregresse ipertensione arteriosa disordini elettrolitici predisposizione genetica

Monitoraggio Cardiaco ELETTROCARDIOGRAMMA - alterazioni ST-T, aritmie SV e V, - anomalie QRS, dispersione QTc (bassa sensibilità e specificità) ECGD (Holter): HRV (Heart Rate Variability) - analisi spettrale e domini di tempo da ECG Holter indice indipendente di mortalità e morbilità in CM post-ischemica ulteriori studi per la specificità (Van de Graaf WT et al, Heart 1999) ECOCARDIOGRAMMA - EF, funz. diastolica, dimensioni V influenzata da pre e post-carico buona sensibilità, bassa specificità associata a radionuclidi o dobutamina

Monitoraggio Cardiaco SCINTIGRAFIA MIOCARDICA CMR - MDCT-Scan (Multi-detector Computed Tomography ) - SPECT/PET BIOPSIA ENDOMIOCARDICA V DX (BEM) alta sensibilità e specificità invasiva errori di campionamento mancanza di expertise universali

Frazione d’Eiezione (EF): Limiti Dipendenza dal carico Necessità di assunzione geometriche Non informazioni sulla cinesi regionale Non informazioni sulla funzione longitudinale Modus operandi ♥ Sospendere la terapia in caso di EF< 50% e  20% rispetto al basale.

Torrent-Guasp's Anatomical Legacy European Journal of Cardio-thoracic Surgery 29S (2006) S18—S20

VVI: Velocity Vector Imaging

Doppler Tissutale (TDI)  Esamina il movimento del tessuto cardiaco Variabilità tecnica intraosservatore molto bassa SISTOLE onda S (cm/sec) QS (msec) durata S (msec) DIASTOLE onda E’ (cm/sec) onda A’ (cm/sec) E’/A’ ratio TRI (tempo di rilasciamento isovolumetrico msec) TDI-2D-strain

Troponina I: Marker di Cardiotossicità v.n. (alta sensibilità)= 0,000 - 0,045 ng/ml LigandAssay 2007

Protocollo Prelievo Troponina Prima della CHT Subito dopo la CHT Segue prelievi a 24 - 48 e 72 ore A 1 mese dalla CHT Ad ogni ciclo di CHT devono essere ripetuti i primi 5 prelievi.

Troponinosi Acute rheumatic fever Amyloidosis Cardiac trauma (including contusion, ablation, pacing, firing, cardioversion, catheterization, cardiac surgery) Cardiotoxicity from cancer therapy Congestive heart failure Critically ill patients Diabetic ketoacidosis End-stage renal failure Glycogen storage disease type II (Pompe’s disease) Heart transplantation Hemoglobinopathy with transfusion hemosiderosis Hypertension, including gestational Hypotension, often with arrhythmias Hypothyroidism Myocarditis/Pericarditis Postoperative noncardiac surgery Pulmonary embolism Sepsis

Troponina I: Gold Standard Marker ? Identificare i paz. a rischio di cardiotossicità in fase pre-clinica (con un anticipo di almeno 3 mesi dalla riduzione della EF) Entità della compromissione funzionale In tutti paz. sottoposti a CT con positività della Troponina I iniziare terapia con ACE-inibitore , sartano ed eventuale aggiunta di -bloccante o Ivabradina Terapia mantenuta durante il completamento della CT fino a 12 mesi dopo la fine della stessa. J Am Coll Cardiol 2010 Circulation 2006

Scompenso Cardiaco IC acuta 50-75 aa da 300 a 900 pg/ml NT-proBNP: Marker di Scompenso Cardiaco IC acuta aa< 50 da 300 a 450 pg/ml IC acuta 50-75 aa da 300 a 900 pg/ml IC acuta aa> 75 da 300 a 1.800 pg/ml Attualmente non esistono linee guida per la terapia dello scompenso cardiaco cronico specificamente validate per pazienti curati per tumore.

La Proteomica per Nuovi Biomarker nella Malattia Cardiovascolare Quiescina Q6 (QSOX1) proteina coinvolta nella formazione di ponti disolfuro, è emersa come il miglior marcatore per ADHF. Combinando QSOX1 con NP di tipo B (BNP) si registra un'accuratezza diagnostica molto maggiore per ADHF, migliorando la specificità. MR-proANP (mid-regional pro–atrial natriuretic peptide) nel decision making dello scompenso cardiaco acuto. Lo studio BACH (Biomarkers in Acute Heart Failure) ha dimostrato, infatti, la non inferiorità diagnostica del MR-proANP (>120 pmol/l) rispetto al BNP (>100 pg/ml) (differenza di accuratezza: 0,9%). È stato provato, inoltre, il valore diagnostico aggiuntivo di tale marker nei casi in cui il BNP risulti di difficile interpretazione (valori intermedi, obesità, pazienti con edema, IRC). Eur Heart J 2012

Ivabradina: nell’ Insufficienza Cardiaca per un Nuovo Target Terapeutico < 18% morti per cause cardiovascolari < 26% ospedalizzazioni per scompenso SHIFT (Systolic Heart Failure Treatment with the I f Inhibitor Ivabradine Trial) European Society of Cardiology (ESC) Congress 2010 – Stoccolma The Lancet September 2010

Sartani e Rischio di Tumori? 1-2% incidenza nel braccio con Candesartan (studio CHARM) Blocco selettivo AT1 attivazione AT2 favorendo stimolazione angiogenesi tumorale Studi sperimentali AT1 responsabili dell’angiogenesi. Sipahi I, Debanne SM, Rowland DY, et al. Angiotensin-receptor blockade and risk of cancer: meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet Oncol 2010; 11: 627-36.

Nebivololo Inibizione selettiva dei recettori adrenergici beta 1 Vasodilatazione determinata dall'induzione del pathway arginina- ossido nitrico (tonaca intima arteriolare).

Tecniche invasive: Biopsia Endomiocardica Esperienza personale 216 BEM: 1 per CM da antracicline

BEM: Danno da Antracicline Perdita di alcune miofibrille Distensione del reticolo sarcoplasmatico in alcune cellule (grado 1 scala Billingham) Presenza di cellule con perdita di miofibrille e/o vacuolizzazione del citoplasma (grado 2) Perdita completa degli elementi contrattili, perdita di organuli plasmatici e mitocondri e degenerazione del nucleo (grado 3).

Cardiovascular Monitoring of Cancer Patients

L’ Ambulatorio di Cardio-oncologia La chiave di volta è sempre la stretta collaborazione tra oncologo e cardiologo, che consente un percorso “personalizzato” in rapporto alla sua storia clinica (stratificazione del rischio cardiovascolare in previsione della CHT), al tipo e allo stadio del tumore, al tipo di terapia (farmacologica e/o radiante) effettuata o da programmare e al follow up con l’intento di fornire una diagnosi il più precoce possibile di eventuale danno cardiaco e di conseguenza l’attuazione di un trattamento “cardioprotettivo” precoce ed aggressivo.

Conclusioni

Grazie per l’attenzione e…. Buon Natale!

  La prospettiva del cardiologo: strategie di prevenzione e sicurezza a livello cardiaco Consorzio Interuniversitario Nazionale per la Bio-Oncologia   Focus sul Carcinoma della Mammella: Ruolo delle Antracicline  Direttore Stefano Iacobelli M. D. Dott. Antonino Scarinci Unità di Terapia Intensiva Cardiologica Ospedale Clinicizzato - CHIETI

Specialmente il futuro. Nils Bohr (Copenaghen 1885-ivi 1962): Prevedere è difficile. Specialmente il futuro.

Valutazione del Danno Miocardico Tecniche non invasive: - PA, ECG, ecocardiografia, scintigrafia miocardica, CMR Tecniche di analisi di laboratorio - Troponina I, proBNP Tecniche invasive: - Biopsia endomiocardica (BEM)

MAPA (monitoraggio PA 24 h) Media 24 h:  125/80 Diurno:  135/80 Notturno:  120/70 BP load: < 40% PAS-PAD Linee Guida SIIA 2008

Ipertensione Arteriosa Ottimale <120/80 Normale 120-129 80-84 Normale-alta 130-139 85-89 Ipertens. di grado 1 140-159 90-99 Ipertens. di grado 2 160-179 100-109 Ipertens. di grado 3  180  110 Ipertens. sist. isolata  140 < 90 ♥ Target BP: < 140/90, < 130/80 se fattori di rischio cardiovasc. Linee Guida ESH/ESC 2008 - AHA 2007

Terapia IPERTENSIONE ARTERIOSA ARBs: Valsartan 80-320 mg, Telmisartan 20-80 mg Diuretici: Idroclorotiazide 12,5 - 25 mg -bloccanti: Atenololo 50-100 mg, Nebivololo 5 mg .. ♥ Ca antagonisti non diidropiridinici (inibiscono il citocromo CYP3A4, possono aumentare i livelli di sunitinib) Amlodipina (5-10 mg) se pressione mal controllata (< metab. 3A4) ♥ Tosse da ACE-i possono falsamente suggerire la presenza di metastasi polmonari ♥ Se nonostante la politerapia la pressione è mal controllata  sospendere il farmaco

ECG e QT Lungo Alterazioni ST-T Aritmie (bradi- e tachiaritmie S.V. e V.) L’intervallo QT non deve superare il 25% del valore basale e comunque non deve in assoluto superare 550 msec. o QTc 450 msec. ♥ Attenzione ad interazioni con farmaci che  il QT e stati di disionia (K,Ca,Mg) ♥ Controlli seriati ECG

Cause allungamento del QT

Nuovo Marker: MR-proANP Marker biochimico MR-proANP (mid-regional pro–atrial natriuretic peptide) nel decision making dello scompenso cardiaco acuto. Lo studio BACH (Biomarkers in Acute Heart Failure) ha dimostrato, infatti, la non inferiorità diagnostica del MR-proANP (>120 pmol/l) rispetto al BNP (>100 pg/ml) (differenza di accuratezza: 0,9%). È stato provato, inoltre, il valore diagnostico aggiuntivo di tale marker nei casi in cui il BNP risulti di difficile interpretazione (valori intermedi, obesità, pazienti con edema, IRC).

Grazie per l’attenzione

Torrent-Guasp's anatomical legacy La contrazione del cuore avviene lungo 3 piani: ● Longitudinale (accorciamento apice-piano A-V) ● Radiale (ispessimento-assottigl.) ● Circonferenziale (movimento di twisting-untwisting) Eur J Echocardiography 2000

Conclusioni I due mondi, quello oncologico e quello cardiologico sono oggi portatori di interessi necessariamente comuni con una attenta valutazione multidisciplinare del paziente, di un approccio omogeneo da parte dei professionisti, di un’attitudine costante al confronto, produzione di documenti operativi e revisione critica degli stessi.