ESCREZIONE DEI FARMACI DALL’ORGANISMO

ELIMINAZIONE = escrezione e/o biotrasformazione PRINCIPALI VIE DI ESCREZIONE: renale (via principale per sostanze endogene o esogene) biliare polmonare, etc. La cinetica di eliminazione è solitamente di I ordine (tranne per quelle sostanze come per es. fenitoina o alcool la cui eliminazione si basa su processi metabolici o di escrezione attiva renale => I ordine solo al di sotto delle conc saturanti il sistema di biotrasformazione o di trasporto).

VELOCITA’ DI ELIMINAZIONE Cinetica di I ordine A dosi terapeutiche i farmaci sono in genere eliminati secondo una cinetica di I ordine, in cui la velocità di eliminazione è correlata alla concentrazione di farmaco nel plasma: V = K C Secondo questo tipo di cinetica, nell’unità di tempo viene eliminata non una quantità costante, bensì una frazione costante del farmaco (l’emivita è costante). Una cinetica di I ordine si osserva in genere quando l’eliminazione: 1. non avviene tramite un sistema saturabile (carrier o enzima metabolizzante); 2. vi è un sistema saturabile, ma il farmaco è usato a dosi basse che non lo saturano (in genere dosi terapeutiche di farmaco). Cinetica di ordine zero Quando il sistema saturabile (enzima o carrier) viene saturato, la velocità di eliminazione è costante e non dipende dalla concentrazione plasmatica del farmaco. V = k C° Nella cinetica di ordine zero si elimina una quantità costante (non una frazione costante di farmaco). NB: sotto saturazione il trasporto dipende dal legame del F al trasportatore e quindi dalla conc di farmaco => cinetica di primo ordine

EMIVITA (t1/2): tempo necessario a dimezzare la concentrazione plasmatica di farmaco C = C0 x e-kt C = concentrazione al tempo t C0 = concentrazione iniziale k = costante di eliminazione e = base dei log naturali Per t = t1/2 → C/C0= 0,5 log C/C0 = log 0,5 = -0,693 Poiché C/C0= e-kt => -0,693 = -k t1/2 t1/2 = 0,693 k L’intervallo di tempo che separa due punti in cui il valore di con del secondo sia la metà del primo è sempre lo stesso e dipende dalla pendenza della retta => L’emivita è un intervallo fisso, indipendente dalla concentrazione di partenza ed esprime l’efficienza dei processi di eliminazione.

CLEARANCE IL VOLUME DI SANGUE VIRTUALMENTE RIPULITO DEL FARMACO NELL’UNITA’ DI TEMPO Dopo la distribuzione, la quantità di F presente nell’organismo è = Vd x Cp La quantità eliminata nell’unità di tempo (Qe) = ke x Vd x Cp, ovvero sarà equivalente alla quantità di farmaco presente in un volume di plasma = ke x Vd. Nell’unità di tempo, ke x Vd litri di plasma vengono ripuliti (cleared) del farmaco. Cl = Ke x Vd Qe = Cl x Cp (consente di calcolare la Cl misurando Qe e Cp del F) Poiché T1/2 = 0,693/Ke => T1/2 = 0,693 x Vd / Cl => Vd = T1/2 x Cl / 0,693 L’emivita è indipendente dalla dose di F somministrata Farmaci con emivita breve (k elevata) sono eliminati rapidamente (e viceversa) Farmaci con un elevato Vd hanno emivita lunga (deposito) Patologie a carico degli organi deputati all’eliminazione riducono la Cl => aumentano l’emivita

La tabella seguente mostra come l'etosuccimide (antiepilettico) e la flucitosina (antifungino) presentano lo stesso volume di distribuzione, ma l'emivita dell'etosuccimide è 10 volte maggiore rispetto a quella della flucitosina in quanto la clearance della prima è circa 10 volte inferiore a quella della seconda. Per contro, la digossina e la flucitosina presentano una clearance simile, ma la digossina ha un volume di distribuzione circa 8 volte maggiore e questo rende ragione della sua emivita più lunga.

Clearance d’organo = flusso plasmatico x indice di estrazione [(Ca-Cv)/Ca]

ESCREZIONE RENALE Il rene riceve ca. 1,3 L/min di sangue (25% gittata cardiaca) – flusso plasmatico totale = ca. 650 ml/min 130 ml/min Riassorbimento del 99% di acqua + farmaci lipofili e con CR non troppo basso

FILTRAZIONE GLOMERULARE = ca. 130 ml/min Un F non riassorbito o escreto a livello tubulare e non legato alle proteine plasmatiche avrà Cl = 130 ml/min (es. inulina) RIASSORBIMENTO PASSIVO TUBULARE Il tubulo contorto prossimale ha un’elevata superficie di scambio (microvilli) e provvede al riassorbimento di massicce quantità di acqua (> 90% del filtrato glomerulare) e soluti, nonché al mantenimento della riserva alcalina (riassorbimento di bicarbonato). I farmaci lipofili vengono quasi completamente riassorbiti a livello del tubulo prossimale e (in < misura) dell’ansa di Henle (Cl trascurabile). Farmaci con CR intermedio avranno una Cl < 130 ml/min (> Cl F lipofili). Per gli acidi e le basi deboli il riassorbimento dipende dal pKa (l’urina è più acida del plasma, l’alcalinizzazione favorisce l’escrezione degli acidi come i barbiturici, mentre l’acidificazione favorisce l’escrezione delle basi come le amfetamine). TRASPORTO ATTIVO TUBULARE Sistemi di trasporto specifici per il riassorbimento di glucosio, aa, etc. (compaiono nelle urine solo se si satura il sistema di trasporto) Due sistemi di secrezione attiva di F a livello del tubulo prossimale (anioni o cationi)

TRASPORTO DEGLI ANIONI ORGANICI Sistema poco specifico (composti carbossilati, acidi dissociati, sulfoni, sulfonamidi, metaboliti coniugati con glicina, solfato o acido glucuronico, etc.). Il para-amminoippurato (PAI), a concentrazioni tali da non saturare il sistema di trasporto, viene escreto completamente con le urine (Cl = 650 ml/min). Farmaci escreti per trasporto attivo: antinfiammatori (salicilati, fenilbutazione) antibiotici (penicillina, cefalosporine) diuretici (furosemide, ac. etacrinico, tiazidici) probenecid (riduce la secrezione tubulare di penicillina => aumento emivita) NB: gli anioni possono essere riassorbiti a livello tubulare attraverso un sistema più specifico di quello di secrezione. Il probenecid è usato per inibire il riassorbimento di acido urico nell’iperuricemia o nella gotta.

TRASPORTO DEI CATIONI ORGANICI Anche questo sistema di trasporto è saturabile => possibile competizione. I composti eliminati devono possedere un gruppo amminico, carico positivamente al pH fisiologico. Es: neurotrasmettitori amminici (Ach, DA, 5-HT, istamina) e metaboliti (creatinina). Farmaci escreti per trasporto attivo: Alcaloidi naturali e loro derivati (atropina, neostigmina) Isoproterenolo, esametonio Analgesici oppiacei (morfina, meperidina) NB: la clearance della creatinina rappresenta un buon indice della funzionalità renale. Aumenti della creatininemia indicano ridotta funzionalità renale => ridotta clearance dei farmaci eliminati principalmente per via renale. Nel neonato i sistemi di trasporto tubulare sono ancora poco sviluppati => ridotta clearance renale dei farmaci.

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