La gestione della sintomatologia diurna e notturna della BPCO: il razionale di una nuova opzione terapeutica Paolo Solidoro SC Pneumologia, Centro trapianto Polmone Ospedale Molinette

“ETEROGENEITA’ della BPCO” PT # 4 72 y FEV1: 34% MRC: 4/4 PaO2: 60 mmHg 6MWD: 154 m BMI: 24 SCORE: 9 PT # 1 58 y FEV1: 28 % MRC: 2/4 PaO2: 70 mmHg 6MWD: 540 mt BMI: 30 SCORE: 3 PT # 3 69 y FEV1: 35% MRC: 3/4 PaO2: 66 mmHg 6MWD: 230 m BMI: 34 SCORE: 7 PT # 2 62 y FEV1: 33% MRC: 2/4 PaO2: 57 mmHg 6MWD: 400 m BMI: 21 SCORE: 6 Cote & Celli

BPCO: declino del FEV1 e comparsa della sintomatologia La fase sintomatica spesso non si manifesta fino al decadimento del FEV1 a circa il 50% del predetto E.R. Sutherland et al. N Engl J Med 2004;350:2689-97

L’ostruzione bronchiale è risultata essere significativamente correlata con la dispnea, con lo stato di salute, con la distanza percorsa nel test del cammino e con il numero di riacutizzazioni. Tuttavia esiste una sovrapposizione nell’espressione di questi fattori nei pazienti con differenti gradi di ostruzione bronchiale.

Il COPD Assessment Test (CAT) un mezzo breve, semplice e validato, compilato dal paziente, che permette al medico di misurare l’impatto della BPCO nella pratica clinica

Management of COPD IV III II I New Grade New Add regular treatment with inha-led steroids if repeated exacer-bations Severe LTOT if respiratory failure Surgical options Add regular treatment with one or more long-acting bronchodilators, LABA e LAMA Rehabilitation Short acting bronchodilator prn Avoidance of risk factors, particularly cigarette smoking, smoking cessation, influenza vaccination Very Severe Moderate Mild At risk Grade

FREQUENTI RIACUTIZZATORI 1 4 3 2 PIU’ COMPROMESSI FREQUENTI RIACUTIZZATORI

1 4 3 2 PIU’ SINTOMATICI

BODE INDEX “Body Mass Index” (BMI): FEV1 (% teorico) Peso (Kg) diviso Altezza al quadrato (m2) FEV1 (% teorico) Grado di dispnea (Scala del Medical Research Council) 0: no dispnea 1: dispnea camminando in salita 2: dispnea camminando in pianura 3: necessità di fermarsi camminando in pianura 4: dispnea al minimo sforzo Test del cammino (6 minuti): distanza percorsa camminando alla massima velocità per 6 minuti permettono di calcolare il “BODE index” fattore prognostico di mortalità

Valutazione e monitoraggio: ulteriori indagini - BODE index VARIABILI PUNTEGGIO NEL “BODE index”(1) 0 1 2 3 VEMS (% teorico) >65 50-64 36-49 <35 Distanza percorsa in 6 min (m) >350 250-349 150-249 <149 Grado di dispnea (MMRC)(2) 0-1 2 3 4 Body-mass index >21 <21 (1) Celli et al. New Engl J Med 2005;350:1005-12 (2) Modified Medical Research Council

BODE INDEX 0-2 3-4 5-6 7-10

1 4 3 2

1 4 3 2

NORMALE Fine sistole

NORMALE Fine diastole

BPCO GRAVE Fine sistole

BPCO GRAVE Fine diastole

BPCO GRAVE Compliance diastolica molto ridotta Fine diastole Compliance diastolica molto ridotta Frazione di eiezione molto ridotta

NORMALE

BPCO a riposo

BPCO sotto sforzo incremento della frequenza respiratoria riduzione del tempo espiratorio iperinflazione dinamica

BPCO sotto sforzo incremento della frequenza respiratoria riduzione del tempo espiratorio iperinflazione dinamica Ipertensione polmonare riduzione precarico ventricolare sinistro aumento postcarico ventricolare destro Compressione vascolare meccanica vasocostrizione ipossica

NORMALE

BPCO GRAVE sotto sforzo Ipertensione polmonare Epatomegalia Edemi declivi Ipotensione arteriosa ipoperfusione tissutale (+ ipossiemia)

“la spirale” fumo età BPCO Depressione

Prevalence of Depression and Anxiety in COPD In stable COPD, the prevalence of depression ranges between 10% and 42%, while anxiety ranges between 10% and 19%. In severe COPD, the risk of depression is higher than stable disease, with the highest rates, up to 62%, found in oxygendependent patients. In acute exacerbations of COPD, prevalence of depression ranges between 19.4% and 50%, while anxiety ranges between 9.3% and 58% Prevalence estimates vary widely, due in part to the use of varied measurement tools and to the different degrees of illness severity across studies. Chest 2008;134;43S-56S

COPD, depression and anxiety facts Fewer than one third of patients is appropriately treated. (1) reduced compliance with medical treatment; (2) increased hospital admissions and length of stay; (3) increased consultations with primary care physicians; (4) poor quality of life and premature death. Increased risk of hospitalization, rehospitalization and mortality for acute exacerbations. Deep impact on end-of-life decisions. Chest 2008;134;43S-56S

Accelerazione del declino della funzionalità respiratoria Depressione Scarsa compliance alla terapia Persistenza abitudine al fumo Accelerazione del declino della funzionalità respiratoria Aumento del numero di riacutizzazioni Aumento del numero di ricoveri Maggiore gravità delle riacutizzazioni Aumento del numero di giornate di degenza Peggioramento della qualità di vita del soggetto, indipendentemente dallo stadio di malattia Aumentato rischio di morte, a parità di età e stadio di malattia Aumento dei costi sanitari diretti/indiretti Yohannes AM, et al. Age and Ageing 2006;35:457–9.

Inactivity and Morbidity Deconditioning Insulin resistance Cancer (Colon/Breast/Lung) Arterial Hypertension Bone and joint disease (Osteoporosis Arthritis) Depression Cardiovascular morbidity Troosters T. 2011

COPD OUTCOMES Cazzola M et al. ERJ 2008

Dispnea: l’ importanza di ricercarla Dyspnea is one of the principal signs of chronic respiratory diseases. OBJECTIVE AND METHODS: To determine the appropriate questions and tests for recognizing dyspnea, 295 general practitioners questioned 1991 patients with or at risk of COPD in this cross-sectional study. After a brief training session, the physicians were asked to assess respiratory function with a small electronic spirometer. RESULTS: A questionnaire with a six-point semi-quantitative scale of dyspnea detected more dyspneic patients (78.1%) than the single question "Are you usually short of breath?" (68.6%), which in turn detected this symptom more often than simply listening for spontaneous complaints (33.7%). Even when dyspnea was reported only for substantial exertion, it was associated with impairment of all domains of quality of life. Only half the spirometry results met the minimal criteria of validity and reproducibility. DISCUSSION AND CONCLUSIONS: These results underline the importance of a specific, systematic assessment of dyspnea in patients at risk, and the need for sufficient training and practice before the use of electronic spirometers in general practice. 1991 pazienti affetti o a rischio di BPCO nel setting della medicina generale Roche J, Presse Med 2009

Variabilità dei sintomi nella BPCO Uno studio oservazionale pan-europeo in cui sono stati reclutati 2.441 pazienti con BPCO grave (Pazienti selezionati da GP e da pneumologi che dovevano completare una CRF con dati demografici, anamenstici, clinici, spirometrici , terapia ecc. Poi i pazienti venibvano intervistati telefonicamente (evutare l’influenza dei medici) (non compilavano diari) attraverso l’uso di un questionario relativo alla percezione della variabilità dei sintomi (intragionaliera, settimanale o annulae), sintomi notturni, depressione, ansia, impatto dei sintomi sulle attività quotidianer, variazioni dell’uso dei farmaci di mantenimento e di salvataggio in risposta al peggiormaneto dei sintomi) ha mostrato che espettorazione e tosse sono i sintomi fastidiosi più frequenti al risveglio, e che la tosse ed il respiro sibilante e la tosse sono i sintomi fastidiosi più frequenti durante la notte. Quando nel profilo del paziente i sintomi notturni vengono descritti in dettaglio, i sintomi menzionati sono (1,2): Risvegli notturni frequenti, I sintomi notturni influenzano le attività quotidiane, Affanno durante la notte e difficoltà ad addormentarsi, Insonnia, Scarsa qualità del sonno, Sintomi notturni severi, Sintomi notturni rari, Alzarsi di notte, Svegliarsi stanchi 61.6% dei paz aleno una riacutizzazione nei 12 mesi precedenti; la maggioranza in trattam con broncodilatatori, 2441 Pazienti con BPCO grave selezionati da GP e pneumologi in 17 paesi europei VEMS <50% predetto e VEMS/CVF < 0.7 Nessuna riacutizzazione nei 3 mesi precedenti Kessler R Eur Respir J. 2011;37:264–272.

Hai avuto qualcuno di questi sintomi nei 7 giorni precedenti? poco moderatamente molto estremamente I sintomi tipici di BPCO sono stati riportati dal 92,5% dei pazienti nei 7 giorni precedenti l’intervista. La dispnea è stato il sintomo più comune (72,5%). Kessler R, Eur Respir J. 2011;37:264–272.

Respiro sibilante (n=1018) Costrizione toracica (n=690) Qual è il momento della giornata in cui i sintomi sono risultati più fastidiosi? Mancanza di fiato (n=1769) 40 40 Respiro sibilante (n=1018) 30 30 31.0 31.1 26.1 Pazienti (%) 20 24.0 Pazienti (%) 20 25.1 22.5 19.5 21.7 18.3 10 10 10.6 Al risveglio Più tardi nel mattino Nel pomeriggio A sera Di notte Al risveglio Più tardi nel mattino Nel pomeriggio A sera Di notte Tosse (n=1433) Costrizione toracica (n=690) 48.9 40 40 Ai pazienti che avevano riferito sintomi nei 7 gg precedenti, è stato chiesto quale fosse i lmomento della giornata in cui i sintomi erano più fastuidiosi Un maggior numero di pazienti ha riportato sintomi fastidiosi al mattino Uno studio pan-europeo in cui sono stati reclutati 2.441 pazienti con BPCO grave ha mostrato che l’espettorazione e la tosse sono i sintomi fastidiosi più frequenti al risveglio, e che la tosse ed il respiro sibilante e la tosse sono i sintomi fastidiosi più frequenti durante la notte 30 30 28.8 25.9 25.4 25.5 Pazienti (%) 20 22.3 Pazienti (%) 20 18.7 17.3 16.7 10 14.9 10 Al risveglio Più tardi nel mattino Nel pomeriggio A sera Di notte Al risveglio Più tardi nel mattino Nel pomeriggio A sera Di notte Kessler R et al. Eur Respir J 2011 57

Cosa hai fatto in risposta al peggioramento dei sintomi? Comportamento terapeutico Sintomi peggiorano nel corso della giornata Sintomi peggiorano nel corso di più giorni Giornalmente (barre nere) 1) Vario la dose e/o frequenza della terapia giornaliera 2) Uso di più farmaci di salvataggio 3) Continuo la terapia nella stessa maniera 4) Non so/non so rispondere Possibile spiegazioneIpazienti prendevanoil farmaco troppo tardi al mattino C’è necessità di implementare strategie di trattamento in grado di ridurre l’impatto della variabilità dei sintomi della BPCO Pertanto, nella gestione terapeutica della BPCO è necessario garantire il migliore controllo possibile della sintomatologia durante l’intero periodo delle 24 ore, ponendo particolare attenzione ai sintomi che subiscono una intensificazione in determinati periodi della giornata, tra cui le prime ore del mattino e la notte Tra coloro che riferivano peggioramento dei sintomi nel corso della giornata, il 51.3% non modificava il trattamento e solo il 35.7% riferiva di aumentare il farmaco di salvataggio Tra coloro che riferivano peggioramento dei sintomi nel corso di più giorni, solo il 28.3 % riferiva di aumentare il farmaco di salvataggio Kessler R, Eur Respir J. 2011;37:264–272.

Variabilità dei sintomi nella BPCO Uno studio oservazionale pan-europeo in cui sono stati reclutati 2.441 pazienti con BPCO grave (Pazienti selezionati da GP e da pneumologi che dovevano completare una CRF con dati demografici, anamenstici, clinici, spirometrici , terapia ecc. Poi i pazienti venibvano intervistati telefonicamente (evutare l’influenza dei medici) (non compilavano diari) attraverso l’uso di un questionario relativo alla percezione della variabilità dei sintomi (intragionaliera, settimanale o annulae), sintomi notturni, depressione, ansia, impatto dei sintomi sulle attività quotidianer, variazioni dell’uso dei farmaci di mantenimento e di salvataggio in risposta al peggiormaneto dei sintomi) ha mostrato che espettorazione e tosse sono i sintomi fastidiosi più frequenti al risveglio, e che la tosse ed il respiro sibilante e la tosse sono i sintomi fastidiosi più frequenti durante la notte. Quando nel profilo del paziente i sintomi notturni vengono descritti in dettaglio, i sintomi menzionati sono (1,2): Risvegli notturni frequenti, I sintomi notturni influenzano le attività quotidiane, Affanno durante la notte e difficoltà ad addormentarsi, Insonnia, Scarsa qualità del sonno, Sintomi notturni severi, Sintomi notturni rari, Alzarsi di notte, Svegliarsi stanchi 61.6% dei paz aleno una riacutizzazione nei 12 mesi precedenti; la maggioranza in trattam con broncodilatatori, Survey online condotta in Europa e USA 803 pazienti con BPCO, di cui 289 con malattia grave Kessler R Eur Respir J. 2011;37:264–272.

Orari in cui il sintomi della BPCO sono peggiori del solito Pazienti (%) Survey on line condotta in Europa e USA 803 pazienti con BPCO, di cui 289 con malattia grave Di particolare importanza sono i risultati di un sondaggio online (34 domande che valutavano tipologia, gravità e impatto dei sintomi di BPCO-20-30 minuti) svolto su 803 pazienti affetti da BPCO, 289 dei quali con malattia grave, in Europa e negli Stati Uniti. Età ≥40 aa, diagnosi di BPCO, no diagnosi di Asma prima dei 40 aa. BPCO severa: uso regolare di farmaci per BPCO, punteggio MRC >3, 1 o più riacutizzazioni nei 12 mesi precedenti. Tutte le Risposte venivano corrette per età e gravità della BPCO. Da tale analisi è emerso come il mattino fosse avvertito come il peggior momento della giornata per i sintomi sia complessivamente che nel gruppo di pazienti con malattia grave. Nei pazienti con BPCO grave, la notte risultava il secondo peggior momento della giornata per i sintomi da BPCO. Inoltre lo studio ha evidenziato che prepararsi per la giornata è difficoltoso per i pazienti con BPCO, principalmente a causa della dispnea che è risultata essere il sintomo più strettamente correlato con i problemi riportati durante le attività di routine mattutine. La dispnea era il sintomo mattutino più frequentemente riportato dai paz con BPCO grave e quello che correlava ,maggiormente con i problemi con le attività mattutine Un altro sondaggio (1) è stato messo a punto per quantificare la presenza di sintomi della BPCO durante diversi momenti del giorno e della notte mediante un’intervista quantitativa su internet in cui sono stati valutati 803 pazienti affetti da BPCO, 289 dei quali con malattia grave, in Europa e negli Stati Uniti. Il risultato è stato che il mattino veniva riportato come il peggior momento della giornata per i sintomi della BPCO, sia complessivamente che nel gruppo di pazienti con malattia grave. I pazienti con malattia grave riferivano che la notte è il secondo peggior momento della giornata per i sintomi di BPCO (come mostrato nella figura). Inoltre, lo studio ha mostrato che prepararsi per la giornata è difficoltoso per i pazienti affetti da BPCO, principalmente a causa della dispnea, poiché l’affanno è risultato essere il sintomo più strettamente correlato con le problematiche riportate durante la routine mattutina. Pertanto, i sintomi della BPCO sono più problematici al mattino, ma colpiscono i pazienti anche durante la notte, e prepararsi per la giornata è difficoltoso per i pazienti affetti da BPCO. La qualità del sonno è spesso scarsa in pazienti con BPCO, ma spesso i sintomi notturni non sono rilevati dai medici e/o non sono riferiti dai pazienti stessi. Recenti dati evidenziano come i sintomi notturni nella BPCO abbiano una elevata prevalenza e siano invalidanti; potenziali conseguenze a lungo termine di tali disturbi possono includere: alterazioni della funzionalità polmonare, aumento della frequenza di riacutizzazione, sviluppo o peggioramento di malattie cardio-vascolari, effetti cognitivi, depressione, riduzione della qualità di vita e aumentata mortalità. La valutazione clinica dei pazienti con BPCO dovrebbe includere domande sulla qualità del sonno. Dati emergenti suggeriscono che la terapia con broncodilatatori, se utilizzata in maniera appropriata, può migliorare i sintomi notturni il mattino veniva riportato come il peggior momento della giornata per i sintomi della BPCO, sia complessivamente che nel gruppo di pazienti con malattia grave. Nei pazienti con BPCO grave, la notte risultava il secondo peggior momento della giornata. Partridge et al. Curr Med Res Opin 2009;25:2043

BPCO: i sintomi notturni % del VEMS predetto più recente Prevalenza percentuale dei pazienti Incremento percentuale Intervalli di confidenza al 95% PRESENZA DI SINTOMI NOTTURNI SECONDO LA GRAVITÀ DELLA BPCO In numerose condizioni è stato dimostrato che una scarsa qualità del sonno deteriora lo stato di salute. Uno studio su 2.848 pazienti affetti da BPCO (1) trattati in regime di medicina di base ha rivelato che il 67% dei pazienti presentava sintomi durante la notte. La percentuale di pazienti che presentavano sintomi notturni aumentava con il peggiorare della gravità della BPCO, come mostrato nella parte destra della diapositiva. I pazienti con sintomi notturni in aggiunta ai sintomi diurni presentavano più dispnea diurna e riacutizzazioni rispetto ai pazienti che avevano solo sintomi diurni. Inoltre, i pazienti con sintomi sia notturni che diurni necessitavano di più terapie di mantenimento in confronto ai pazienti con sintomi diurni. pan-European survey was undertaken to specifically explore the prevalence and impact of night-time symptoms in COPD patients [32]. Night-time symptoms were assessed using the Jenkins Sleep Scale, which asks how often the patient experiences trouble falling asleep, trouble staying asleep, waking up several times in the night or waking up feeling tired and worn out after usual amount of sleep. The recall period was the previous month and patients were scored according to the number of days with sleep disturbances reported in that period. The authors found that 78.1% of patients reported some degree of night-time symptoms in relation to COPD, a much higher incidence than previous estimates of around 50% [31]. They also reported that, as the severity of airflow limitation increased, so did the prevalence of night-time symptoms (fig. 1). Interestingly, patients reporting bothersome symptoms at night experienced more daytime breathlessness (Medical Research Council (MRC) dyspnoea scale), had more exacerbations within the previous 12 months and were receiving more maintenance medications than those who did not report bothersome night-time symptoms. The study was not designed to establish a causal relationship between these observations but it is interesting to speculate that night-time symptoms, either respiratory or sleep related, may be a marker for the emergence of uncontrolled disease, with such patients being at greater risk for an exacerbation. Further studies are needed to investigate this hypothesis prospectively. Finally, this survey showed that clinicians underestimate the prevalence of night-time symptoms related to COPD because, while 78.1% of patients reported some degree of bothersome night-time symptoms, only 67% of clinicians reported that their patients were bothered at night by their COPD Riferimenti bibliografici (1) Price D, Small M, Milligan G. The Prevalence and impact of night-time symptoms in COPD patients—results of a cross-sectional study in five European countries. Presentato al 4th World Asthma & COPD Forum; April 30 - May 3, 2011; Parigi, Francia Uno studio condotto su 2.848 pazienti ha mostrato che i sintomi notturni sono presenti in tutti gli stadi di gravità della malattia (presenti nel 67 % dei pazienti) La percentuale di pazienti che presentano sintomi notturni aumentava con il peggiorare della gravità della BPCO. Agusti A et al Eur Respir Rev 2011; 20: 121, 183–194

Aclidinio Bromuro: un antagonista muscarinico a lunga durata d’azione (LAMA) Approvato come trattamento broncodilatatore di mantenimento per alleviare i sintomi in pazienti adulti affetti da broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) Meccanismo d’azione basato sul blocco competitivo dell’acetilcolina a livello del recettore muscarinico (principalmente M3) Note Il bromuro di aclidinio è un antagonista muscarinico con una nuova struttura chimica, contenente un estere (3R)-quinuclidinolo quaternizzato. Il bromuro di aclidinio è stato sviluppato da Almirall e Forest Laboratories per il trattamento della broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO). Sono stati condotti tre studi clinici di fase III (ACCORD COPD I and II and ATTAIN) per studiare il bromuro di aclidinio somministrato due volte al giorno in pazienti con BPCO da moderata a grave. L’ultimo di questi studi è stato completato nel novembre 2010. Riferimenti bibliografici Gavaldà A, Miralpeix M, Ramos I et al. Characterization of aclidinium bromide, a novel inhaled muscarinic antagonist, with long duration of action and a favorable pharmacological profile. J Pharmacol Exp Ther 2009; 331: 740–751. Gavaldà A. et al, J Pharmacol Exp Ther 2009;331:740-751

Aclidinio: antagonismo selettivo per il recettore M3 Trasmissione colinergica nelle vie aeree. A livello del ganglio parasimpatico, l’acetilcolina rilasciata dalle fibre nervose pregangliari stimola i recettori M1 sulle fibre nervose postgangliari, Nelle vie aeree, le fibre nervose postgangliari rilasciano quindi altra acetilcolina che stimola i recettori M3 sul muscolo liscio delle vie aeree, inducendo la broncocostrizione. I recettori M2 pre-giunzionali inibiscono il rilascio di acetilcolina dalla fibra nervosa postgangliare con un feedback negativo. L’aclidinio esercita i propri effetti mediante l’antagonismo selettivo del sottotipo recettoriale M3. Note Nelle vie aeree l’attività parasimpatica provoca la contrazione del muscolo liscio e la secrezione di muco. Questi effetti sono mediati dall’azione dell’acetilcolina sui recettori muscarinici M3. Al contrario, l’azione dell’acetilcolina sui recettori M2 inibisce il rilascio di altra acetilcolina dalle terminazioni nervose. Questo, a sua volta, determina la riduzione di acetilcolina disponibile per il legame con i recettori M3, inibendo la contrazione del muscolo liscio. L’aclidinio esercita i propri effetti mediante l’antagonismo selettivo del sottotipo recettoriale M3. L’aclidinio presenta una lunga emivita di residenza a livello del recettore M3; questa lenta dissociazione prolunga la durata d’azione dell’aclidinio. Diversamente, l’aclidinio ha una ridotta emivita di residenza a livello del recettore M2, mostrando pertanto una selettività cinetica M3/M2. Riferimenti bibliografici Gupta v. Singh D. Aclidinium bromide for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Expert Rev Respir Med 2012,6(6),581-588 Gavaldà A, Miralpeix M, Ramos I et al. Characterization of aclidinium bromide, a novel inhaled muscarinic antagonist, with long duration of action and a favorable pharmacological profile. J Pharmacol Exp Ther 2009; 331: 740–751. Gupta v. Expert Rev Respir Med 2012,6 (6),581-588 Gavaldà A. et al, J Pharmacol Exp Ther 2009,331:740-751

ACLIDINIO: RAPIDITÀ D’AZIONE Aclidinio (2 nM) Ipratropio (3 nM) Tiotropio (6 nM) Tempo dopo l’aggiunta dell’antagonista (ore) del tono colinergico % di inibizione *** 1,00 0,75 0,50 0,25 25 50 75 100 0,0 Insorgenza d’azione di aclidinio, ipratropio e Tiotropio in trachea isolata di cavia. La contrazione è stata indotta con carbacolo 10 µM; prima dell’aggiunta degli antagonisti è stato consentito il raggiungimento del plateau della contrazione. L’insorgenza è stata definita come il tempo dall’aggiunta dell’antagonista al raggiungimento del 50 (t1/2) o del 100% della contrazione. I dati sono presentati come media ± E.S.; n= da 5 a 7. ***, p < 0,001 rispetto alla prima osservazione. L’insorgenza d’azione dell’aclidinio è stata anche studiata nel saggio di contrazione indotta dal carbacolo, utilizzando concentrazioni di antagonista in grado di produrre un rilasciamento pari a circa il 70-80% (Fig. 4). L’aclidinio ha esibito un’insorgenza d’azione (t1/2 6,8 ±1,5 min, Tmax 35,9 ±8,2 min) più rapida rispetto al Tiotropio (t1/2 13,6 ±2,7 min, Tmax 61,2 ±10,6 min) e simile all’ipratropio (t1/2 5,1 ±1,5 min, Tmax 24,1 ±3,5 min). Gavaldà A, et al, J Pharmacol Exp Ther 2009,331:740-751

L’aclidinio ha procurato una broncodilatazione sostenuta per 24 ore al Giorno 1: LAS 23 Note p<0.001 per bromuro di aclidinio vs placebo in tutti gli intervalli temporali e p<0.05 per Tiotropio vs placebo in tutti gli intervalli temporali tranne 22 ore. Lo studio LAS-23 è stato uno studio di Fase IIa randomizzato, in doppio cieco, a doppia simulazione, crossover a tre periodi, controllato con placebo e farmaco attivo su pazienti (n=30) con BPCO da moderata a grave. I pazienti sono stati randomizzati al trattamento con bromuro di aclidinio 400 µg due volte al giorno (BID), Tiotropio bromuro 22,5 µg una volta al giorno (QD) o placebo. Al Giorno 1 la variazione dal basale dell’ AUC0-12/12 del VEMS è stata significativamente maggiore con bromuro di aclidinio 400 µg rispetto al placebo (230 mL vs 16 mL; p<0.0001). Questa diapositiva mostra la variazione del VEMS dal basale al Giorno 1 con bromuro di aclidinio, Tiotropio e placebo Il bromuro di aclidinio 400 µg BID ha procurato una broncodilatazione che è stata significativamente maggiore rispetto al placebo in tutti gli intervalli temporali al Giorno 1 (p<0.001) Il bromuro di aclidinio 400 µg BID ha anche prodotto una broncodilatazione significativamente maggiore rispetto al Tiotropio durante la notte (13–22 ore dopo la somministrazione della dose del mattino) al Giorno 1 (p<0.05) La differenza tra le AUC12-24/12 del VEMS relative a bromuro di aclidinio e Tiotropio è stata pari a 101 mL (p<0.01) al Giorno 1. Riferimenti bibliografici Fuhr R, Magnussen H, Sarem K et al. Efficacy of aclidinium bromide 400 μg twice daily compared with placebo and tiotropium in patients with moderate-to-severe COPD. Chest 2012; 141: 745-752. Studio randomizzato, in doppio cieco, a doppia simulazione, crossover a tre periodi, controllato con placebo e farmaco attivo su pazienti (n=30) con BPCO da moderata a grave. I pazienti sono stati randomizzati (1:1:1) al trattamento con Aclidinio Bromuro 400 µg BID, Tiotropio 18 µg QD o placebo. Fuhr R, et al, Chest 2012;141:745-752

Δ Aclidinio 400 µg vs placebo L’aclidinio ha migliorato il VEMS pre-dose (di valle) del mattino: ACCORD COPD I 124 mL Variazione media dei minimi quadrati dal basale (ES) del VEMS di valle (mL) Δ Aclidinio 400 µg vs placebo Note Nello studio ACCORD COPD I, uno studio in doppio cieco della durata di 12 settimane, 561 pazienti sono stati randomizzati (1:1:1) al trattamento con bromuro di aclidinio 200 μg o 400 μg due volte al giorno (BID) o placebo. L’endpoint di efficacia primario era la variazione dal basale del VEMS pre-dose (di valle) del mattino alla Settimana 12. Alla settimana 12, il bromuro di aclidinio al dosaggio di 200 µg e 400 µg BID ha migliorato significativamente il VEMS pre-dose del mattino in confronto al placebo (p<0.001 per entrambi). L’entità dei miglioramenti rispetto al placebo è stata pari a 86 mL con il bromuro di aclidinio 200 µg e a 124 con il bromuro di aclidinio 400 µg. Il miglioramento del VEMS pre-dose del mattino ottenuto con entrambi i dosaggi di aclidinio è stato statisticamente superiore al placebo in tutti gli intervalli temporali dalla Settimana 1 alla Settimana 12 (p<0.0001 per tutti). Riferimenti bibliografici Kerwin EM, D’Urzo A, Gelb AF et al. Efficacy and safety of a 12-week treatment with twice-daily aclidinium bromide in COPD patients (ACCORD COPD I). COPD 2012; 9: 90-101. Aclidinio Bromuro A di Kerwin EM et al, COPD 2012 9: 90-101

L’aclidinio ha migliorato il VEMS pre-dose (di valle) del mattino: ATTAIN Risposta del VEMS di valle mL Risposta del VEMS pre-dose mL 128 mL Note Nello studio in doppio cieco ATTAIN, 828 pazienti con BPCO moderata o grave sono stati randomizzati (1:1:1) al trattamento con bromuro di aclidinio 200 µg o 400 µg due volte al giorno (BID) o placebo per 24 settimane. L’endpoint di efficacia primario era la variazione dal basale del VEMS pre-dose del mattino (trough) alla Settimana 24 Alla Settimana 24, il bromuro di aclidinio al dosaggio di 200 µg e 400 µg BID ha migliorato significativamente il VEMS pre-dose del mattino in confronto al placebo (p<0.0001 per entrambi). L’entità dei miglioramenti rispetto al placebo è stata pari a 99 mL con il bromuro di aclidinio 200 µg e a 128 mL con il bromuro di aclidinio 400 µg.. Il miglioramento del VEMS pre-dose del mattino ottenuto con entrambi i dosaggi di aclidinio è stato statisticamente superiore al placebo in tutti gli intervalli temporali dalla Settimana 1 alla Settimana 24 (p0.0001 per tutti). Riferimenti bibliografici Jones PW, Agusti A, Bateman ED et al. Aclidinium bromide in patients with chronic obstructive pulmonary disease: efficacy and safety results from ATTAIN. Eur Respir J 2012; 40:830-6. #p0.001 vs placebo Settimana di trattamento Studio di Fase III della durata di 24 settimane, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo su pazienti (n=828) con BPCO da moderata a grave. I pazienti sono stati randomizzati (1:1:1) al trattamento con Aclidinio Bromuro 200 μg o 400 μg BID o placebo. Jones PW et al, Eur Respir J 2012,40:830-6

L’aclidinio ha migliorato il VEMS di picco: ACCORD COPD I 350 Aclidinio 400 µg Aclidinio 200 µg Placebo 300 ‡* †* * * * 250 200 * Variazione media dei minimi quadrati dal basale (ES) del VEMS di picco (mL) * * * * 192 mL 150 100 Δ Aclidinio 400 µg vs placebo 50 4 8 12 Note Nello studio ACCORD COPD I, uno studio in doppio cieco della durata di 12 settimane, 561 pazienti sono stati randomizzati (1:1:1) al trattamento con bromuro di aclidinio 200 μg o 400 μg due volte al giorno (BID) o placebo. L’endpoint di efficacia secondario era la variazione dal basale del VEMS di picco alla Settimana 12. La variazione dal basale del VEMS di picco alla Settimana 12 è stata statisticamente e clinicamente maggiore con il bromuro di aclidinio 200 μg e 400 μg rispetto al placebo (di 146 mL e 192 mL, rispettivamente; p<0.0001 per entrambi). Inoltre, al dosaggio di 400 il bromuro di aclidinio ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo del VEMS di picco rispetto al dosaggio di 200 μg al Giorno 1 e alla Settimana 12 (p<0.05 per entrambi) Riferimenti bibliografici Kerwin EM, D’Urzo A, Gelb AF et al. Efficacy and safety of a 12-week treatment with twice-daily aclidinium bromide in COPD patients (ACCORD COPD I). COPD 2012; 9: 90-101. Settimana *p<0,001 rispetto al placebo; †p<0,05, ‡p<0,01 rispetto ad aclidinio 200 µg Studio, multicentrico di Fase III della durata di 12 settimane, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli, su pazienti (n=561) con BPCO da moderata a grave. I pazienti sono stati randomizzati (1:1:1) al trattamento con Aclidinio Bromuro 200 μg o 400 μg BID o placebo. Fig. 2 B di Kerwin EM et al, COPD 2012,9:90-101

L’aclidinio ha migliorato il VEMS di picco: ATTAIN Placebo b.i.d. Aclidinio 200 µg b.i.d. Aclidinio 400 µg b.i.d. Risposta del VEMS di picco mL 209 mL Note Nello studio in doppio cieco ATTAIN, 828 pazienti con BPCO moderata o grave sono stati randomizzati (1:1:1) al trattamento con bromuro di aclidinio 200 µg o 400 µg due volte al giorno (BID) o placebo per 24 settimane. La variazione del VEMS di picco dal basale ala Settimana 24 era un endpoint secondario dello studio. Alla Settimana 24, il bromuro di aclidinio 200 µg e 400 µg ha migliorato significativamente il VEMS di picco (media errore standard) in confronto al placebo (di 18523 mL e 20924 mL, rispettivamente; p<0.0001 per entrambi). Il miglioramento del VEMS di picco ottenuto con entrambi i dosaggi di aclidinio è stato statisticamente superiore al placebo in tutti gli intervalli temporali dalla Settimana 1 alla Settimana 24 (p<0.0001 per tutti). Il trattamento con bromuro di aclidinio 400 µg si è associato a miglioramenti numericamente maggiori del VEMS di picco rispetto al dosaggio di 200 µg in tutti gli intervalli temporali, tranne che alla Settimana 12; tali miglioramenti sono stati statisticamente significativi (p<0.05) alle Settimane 1 e 24. Riferimenti bibliografici Jones PW, Agusti A, Bateman ED et al. Aclidinium bromide in patients with chronic obstructive pulmonary disease: efficacy and safety results from ATTAIN. Eur Respir J 2012; 40:830-6. #p<0.0001 vs placebo Settimana di trattamento Studio di Fase III della durata di 24 settimane, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo su pazienti (n=828) con BPCO da moderata a grave. I pazienti sono stati randomizzati (1:1:1) al trattamento con Aclidinio Bromuro 200 μg o 400 μg BID o placebo. Fig. 3 di Jones PW et al, Eur Respir J 2012;9:90-101

L’aclidinio ha procurato una broncodilatazione sostenuta per 24 ore al Giorno 15: LAS 23 Note Lo studio LAS-23 è stato uno studio di Fase IIa randomizzato, in doppio cieco, a doppia simulazione, crossover a tre periodi, controllato con placebo e farmaco attivo su pazienti (n=30) con BPCO da moderata a grave. I pazienti sono stati randomizzati al trattamento con bromuro di aclidinio 400 µg due volte al giorno (BID), Tiotropio bromuro 22,5 µg una volta al giorno (QD) o placebo. Al Giorno 15 la variazione dal basale dell’ AUC0-12/12 del VEMS è stata significativamente maggiore con bromuro di aclidinio 400 µg rispetto al placebo (236 mL vs 15 mL; p<0.0001). Questa diapositiva mostra la variazione del VEMS dal basale al Giorno 15 con bromuro di aclidinio, Tiotropio e placebo Il bromuro di aclidinio 400 µg BID ha procurato una broncodilatazione che è stata significativamente maggiore rispetto al placebo in tutti gli intervalli temporali al Giorno 15 (p<0.0001) Il bromuro di aclidinio 400 µg BID ha anche prodotto una broncodilatazione significativamente maggiore rispetto al Tiotropio durante la notte (13–22 ore dopo la somministrazione della dose del mattino) al Giorno 15 (p<0.05) La differenza tra le AUC12-24/12 del VEMS relative a bromuro di aclidinio e Tiotropio è stata pari a 78 mL (p<0.05) al Giorno 15. Riferimenti bibliografici Fuhr R, Magnussen H, Sarem K et al. Efficacy of aclidinium bromide 400 μg twice daily compared with placebo and tiotropium in patients with moderate-to-severe COPD. Chest 2012; 141: 745-752. Studio randomizzato, in doppio cieco, a doppia simulazione, crossover a tre periodi, controllato con placebo e farmaco attivo su pazienti (n=30) con BPCO da moderata a grave. I pazienti sono stati randomizzati (1:1:1) al trattamento con Aclidinio Bromuro 400 µg BID, Tiotropio 18 µg QD o placebo. Fig. 1B Fuhr R, et al, Chest 2012;141:745-752

Variazione del VEMS dal basale (mL) L’aclidinio ha procurato una broncodilatazione sostenuta per 24 ore al Giorno 1: LAS 39 Tiotropio 18 µg QD Placebo ¶p<0.05; #p<0.01; *p<0.001; ¶¶p<0.0001 Aclidinio bromuro vs Tiotropio p<0.001 per Aclidinio bromuro e Tiotropio verso placebo a tutti i time-points Somministrazione serale Variazione del VEMS dal basale (mL) Time point (ore) -50 -100 -150 -200 4 24 12 16 20 8 200 150 100 50 Aclidinio bromuro 400 µg BID * ¶¶ ¶ # 23 15 14 13 6 3 2 1 10 Note Lo studio LAS-39 è stato uno studio di Fase IIIb multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, a doppia simulazione, controllato con placebo e farmaco attivo in cui 414 pazienti con BPCO da moderata a grave sono stati randomizzati (2:2:1) al trattamento con aclidinio bromuro 400 µg due volte al giorno (BID) con l’inalatore Genuair® , Tiotropio 18 µg una volta al giorno (QD) con HandiHaler® o placebo. Al Giorno 1 la variazione dal basale dell’ AUC0-24/24 , dell’ AUC0-12/12 e dell’ AUC12-24/12 del VEMS è stata significativamente maggiore con aclidinio bromuro 400 µg e con Tiotropio 18 µg rispetto al placebo (p<0.001). Questa diapositiva mostra la variazione del VEMS dal basale al Giorno 1 aclidinio bromuro, Tiotropio e placebo Il bromuro di aclidinio 400 µg BID ha procurato una broncodilatazione che è stata significativamente maggiore rispetto al placebo in tutti gli intervalli temporali al Giorno 1 (p<0.001) Il bromuro di aclidinio 400 µg BID ha anche prodotto una broncodilatazione significativamente maggiore rispetto al Tiotropio dell’ AUC0-24/24 del VEMS (p<0.05) e durante la notte (13–22 ore dopo la somministrazione della dose del mattino) al Giorno 1 (p<0.01) Riferimenti bibliografici Beier J, Kirsten AM, Mrûz R, et al. Efficacy and Safety of Aclidinium Bromide Compared with Placebo and Tiotropium in Patients with Moderate-to-Severe Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Results from a 6-week, Randomized, Controlled Phase IIIb Study. COPD. 2013. DOI: 10.3109/15412555.2013.814626 Studio di Fase III multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, a doppia simulazione, controllato con placebo e farmaco attivo in cui 414 pazienti con BPCO da moderata a grave sono statirandomizzati (2:2:1) al trattamento con aclidinio bromuro 400 µg due volte al giorno (BID) con l’inalatore Genuair® , Tiotropio 18 µg una volta al giorno (QD) con HandiHaler® o placebo. Beier J et al. COPD. 2013. DOI: 10.3109/15412555.2013.814626.

Variazione del VEMS dal basale (mL) L’aclidinio ha procurato una broncodilatazione sostenuta per 24 ore alla Settimana 6: LAS 39 Tiotropio 18 µg QD Placebo Somministrazione serale Variazione del VEMS dal basale (mL) Time point (ore) -50 -100 -150 -200 4 24 12 16 23 8 200 150 100 50 Aclidinio bromuro 400 µg BID 15 14 13 6 3 2 1 10 p<0.001 per Aclidinio bromuro e Tiotropio verso placebo a tutti i time-points Note Lo studio LAS-39 è stato uno studio di Fase IIIb multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, a doppia simulazione, controllato con placebo e farmaco attivo in cui 414 pazienti con BPCO da moderata a grave sono stati randomizzati (2:2:1) al trattamento con aclidinio bromuro 400 µg due volte al giorno (BID) con l’inalatore Genuair® , Tiotropio 18 µg una volta al giorno (QD) con HandiHaler® o placebo. Alla Settimana 6 la variazione dal basale dell’ AUC0-24/24 , dell’ AUC0-12/12 e dell’ AUC12-24/12 del VEMS è stata significativamente maggiore con aclidinio bromuro 400 µg e con Tiotropio 18 µg rispetto al placebo (p<0.0001). Questa diapositiva mostra la variazione del VEMS dal basale alla Settimana 6 con aclidinio bromuro, Tiotropio e placebo Il bromuro di aclidinio 400 µg BID ha procurato una broncodilatazione che è stata significativamente maggiore rispetto al placebo in tutti gli intervalli temporali alla Settimana 6 (p<0.0001) Nonostante il miglioramento dell’ AUC12-24/12 del VEMS sia stato numericamente superiore con l’aclidinio bromuro rispetto al placebo, ed il miglioramento , dell’ AUC0-12/12 del VEMS sia stato numericamente superiore con il Tiotropio rispetto all’aclidinio bromuro, queste differenze non hanno raggiunto la significatività statistica (p=0.12 e p=0.48, rispettivamente). Riferimenti bibliografici Beier J, Kirsten AM, Mrûz R, et al. Efficacy and Safety of Aclidinium Bromide Compared with Placebo and Tiotropium in Patients with Moderate-to-Severe Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Results from a 6-week, Randomized, Controlled Phase IIIb Study. COPD. 2013. DOI: 10.3109/15412555.2013.814626 Studio di Fase III multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, a doppia simulazione, controllato con placebo e farmaco attivo in cui 414 pazienti con BPCO da moderata a grave sono statirandomizzati (2:2:1) al trattamento con aclidinio bromuro 400 µg due volte al giorno (BID) con l’inalatore Genuair® , Tiotropio 18 µg una volta al giorno (QD) con HandiHaler® o placebo. Beier J et al. COPD. 2013. DOI: 10.3109/15412555.2013.814626.

della BPCO la notte e il mattino presto Benefici clinici dell’Aclidinio Bromuro: miglioramento dei sintomi quotidiani della BPCO la notte e il mattino presto ACCORD COPD I: miglioramento di dispnea, sintomi notturni e del mattino presto ATTAIN: miglioramento della dispnea LAS 23: miglioramento dei punteggi dei sintomi di BPCO

L’aclidinio ha migliorato la dispnea (TDI) dei pazienti: ACCORD COPD I Settimana Variazione media dei minimi quadrati dal basale (ES) del punteggio focale TDI Aclidinio 400 µg Aclidinio 200 µg Placebo 3,5 1,5 2,0 1,0 0,5 4 8 12 ** * *** Miglioramento MCID *p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001 rispetto al placebo; MCID = minima differenza clinicamente importante 1 unità differenza clinicamente significativa Note Nello studio ACCORD COPD I, uno studio in doppio cieco della durata di 12 settimane, 561 pazienti sono stati randomizzati (1:1:1) al trattamento con bromuro di aclidinio 200 μg o 400 μg due volte al giorno (BID) o placebo. La percentuale di pazienti con un miglioramento clinicamente significativo del punteggio focale (misurato come un aumento ≥1 unità dal basale) dell’Indice di Dispnea di Transizione (Transition Dyspnoea Index, TDI) alle Settimane 4, 8, e 12 e la variazione del punteggio focale del TDI dal basale erano endpoint supplementari. Entrambi i dosaggi di bromuro di aclidinio hanno procurato un miglioramento significativo del punteggio focale del TDI dal basale rispetto al placebo in tutti gli intervalli temporali (p<0.05 per tutti, tranne alla Settimana 8 per bromuro di aclidinio 200 µg, p=0.06). Alla Settimana 12, la differenza tra le medie aggiustate dell’aclidinio e quella del placebo era di 0,9 unità per il dosaggio 200 µg e 1,0 unità per il dosaggio 400 µg (p<0.005 per entrambi). Una maggiore percentuale di pazienti in ciascuno dei due gruppi trattati con bromuro di aclidinio ha presentato un miglioramento clinicamente significativo del punteggio focale del TDI in tutti gli intervalli temporali rispetto al placebo (p<0.05 per tutti). Riferimenti bibliografici Kerwin EM, D’Urzo A, Gelb AF et al. Efficacy and safety of a 12-week treatment with twice-daily aclidinium bromide in COPD patients (ACCORD COPD I). COPD 2012; 9: 90-101. Studio multicentrico di Fase III della durata di 12 settimane, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli, su pazienti (n=561) con BPCO da moderata a grave. I pazienti sono stati randomizzati (1:1:1) al trattamento con Aclidinio Bromuro 200 μg o 400 μg BID o placebo. Kerwin EM, et al, COPD 2012,9:90-101

L’aclidinio ha migliorato la dispnea (TDI) dei pazienti: ATTAIN 1.0 unità Note Nello studio in doppio cieco ATTAIN, 828 pazienti con BPCO moderata o grave sono stati randomizzati (1:1:1) al trattamento con bromuro di aclidinio 200 µg o 400 µg due volte al giorno (BID) o placebo per 24 settimane. La variazione dal basale del punteggio totale del TDI durante il periodo di studio era un endpoint supplementare. Un aumento 1 unità dal basale rappresenta un miglioramento clinicamente significativo. Il bromuro di aclidinio al dosaggio di 200 µg e 400 µg BID ha indotto un miglioramento del punteggio focale del TDI significativamente maggiore rispetto al placebo in tutti gli intervalli temporali, tranne che alla Settimana 12 per il bromuro di aclidinio 200 µg BID (p=0.181). Alla Settimana 24, la differenza tra la variazione media dal basale del punteggio focale del TDI ottenuta con il bromuro di aclidinio e con il placebo era di 0,6 unità per il bromuro di aclidinio 200 µg BID (p<0.05) e di 1,0 unità per il bromuro di aclidinio 400 µg BID (p<0.001). Riferimenti bibliografici Agusti A, Jones PW, Bateman ED et al. Improvement in symptoms and rescue medication use with aclidinium bromide in patients with chronic obstructive pulmonary disease: results from ATTAIN. Poster presentato all' European Respiratory Society Annual Congress, Amsterdam, The Netherlands, 24–28 September 2011; P874. *: p<0.05; **:p<0.01; ***:p<0.001 versus placebo. Studio di Fase III della durata di 24 settimane, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo su pazienti (n=828) con BPCO da moderata a grave. I pazienti sono stati randomizzati (1:1:1) al trattamento con Aclidinio Bromuro 200 μg o 400 μg BID o placebo. Jones PW et al, Eur Respir J 2012;9:90-101

L’aclidinio migliora i sintomi notturni: ACCORD COPD I 0,2 0,0 -0,6 Variazione del basale alla Settimana 12 Bromuro di aclidinio 400 µg BID Placebo -0,2 -0,4 Dispnea Tosse Produzione di espettorato Respiro sibilante ** *** **p<0.01, ***p<0.001 vs placebo La frequenza di ciascuna variabile è stata valutata come segue: 0 = Mai, 1 = 1-2 volte, 2 = 3-4 volte, 3 = 5-6 volte, 4 = 7 volte; Sono state analizzate le medie settimanali Note Nello studio ACCORD COPD I, uno studio in doppio cieco della durata di 12 settimane, 561 pazienti sono stati randomizzati (1:1:1) al trattamento con bromuro di aclidinio 200 μg o 400 μg due volte al giorno (BID) o placebo. I sintomi notturni e quelli del mattino presto sono stati registrati ogni mattina per mezzo di un Questionario dei Sintomi Notturni della BPCO, auto-compilato dal paziente utilizzando un diario elettronico. Alla Settimana 12, la terapia con il bromuro di aclidinio 200 µg e 400 µg ha ridotto significativamente la frequenza quotidiana media dei sintomi notturni della BPCO (dispnea notturna, tosse, produzione di espettorato e respiro sibilante) rispetto al placebo (p<0.05, 200 µg e p<0.01, 400 µg). Riferimenti bibliografici Kerwin EM, D’Urzo A, Gelb AF et al. Efficacy and safety of a 12-week treatment with twice-daily aclidinium bromide in COPD patients (ACCORD COPD I). COPD 2012; 9: 90-101. Studio multicentrico di Fase III della durata di 12 settimane, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli, su pazienti (n=561) con BPCO da moderata a grave. I pazienti sono stati randomizzati (1:1:1) al trattamento con Aclidinio Bromuro 200 μg o 400 μg BID o placebo. I dati relativi al dosaggio 200 µg non sono mostrati Agusti 2011 Eur Respir Rev 2011; 20: 121, 183–194 Kerwin EM, et al, COPD 2012,9:90-101

Variazione dal basale del tempo di resistenza (sec) L’aclidinio migliora la resistenza all’esercizio fisico rispetto al placebo 129 secondi** 13 sec. 12 sec. Settimana 6 Settimana 3 100 150 Giorno 1 50 200 Δ = 143 s Δ = 126 s Δ = 116 s Aclidinio Placebo Variazione dal basale del tempo di resistenza (sec) *P≤0,001; † P<0,005 vs placebo; variazione del tempo di resistenza misurata 180±10 minuti dopo la somministrazione del farmaco in studio Media corretta (ES) della variazione dal basale del tempo di resistenza durante lo studio Aclidinio 200 µg/day * † Riferimenti bibliografici Maltais F, Celli B, Casaburi R, et al. Aclidinium bromide improves exercise endurance and lung hyperinflation in patients with moderate to severe COPD. Respir Med. 2011; 105:580-7. Studio di Fase III della durata di 6 settimane, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo su pazienti (n=181) con BPCO da moderata a grave. I pazienti sono stati randomizzati (1:1) al trattamento con Aclidinio Bromuro 200 µg o placebo QD Maltais F, et al, Respir Med 2011 105:580-7.

L’aclidinio ha migliorato lo stato di salute dei pazienti: ACCORD COPD I Aclidinio 400 µg Aclidinio 200 µg Placebo 1 -1 -2 Miglioramento p=0.019 2,5 unità -3 *** Variazione media dei minimi quadrati dal basale (ES) del punteggio totale SGRQ * MCID * -4 -5 *** -6 * ** Note Nello studio ACCORD COPD I, uno studio in doppio cieco della durata di 12 settimane, 561 pazienti sono stati randomizzati (1:1:1) al trattamento con bromuro di aclidinio 200 μg o 400 μg due volte al giorno (BID) o placebo. La percentuale di pazienti con un miglioramento clinicamente significativo del punteggio totale (valutata come una riduzione ≥ 4 unità dal basale) del Questionario Respiratorio di Saint George (St George’s Respiratory Questionnaire, SGRQ alle Settimane 4, 8 e 12 e la variazione del punteggio totale del SGRQ dal basale erano endpoint supplementari.. Entrambi i dosaggi di bromuro di aclidinio hanno mostrato un miglioramento significativo dal basale del punteggio totale del SGRQ alle Settimane 4, 8 e 12 rispetto al placebo (p<0.05 per tutti) Il miglioramento maggiore è stato osservato alla Settimana 4, con una differenza media aggiustata di -3,2 e -3,6 per il bromuro di aclidinio 200 µg e 400 µg, rispettivamente, rispetto al placebo (p<0.001 per entrambi) Alla Settimana 12, le differenze medie aggiustate erano di -2,7 per il bromuro di aclidinio 200 µg (p=0.013) e -2,5 per il bromuro di aclidinio 400 µg (p=0.019) rispetto al placebo. Riferimenti bibliografici Kerwin EM, D’Urzo A, Gelb AF et al. Efficacy and safety of a 12-week treatment with twice-daily aclidinium bromide in COPD patients (ACCORD COPD I). COPD 2012; 9: 90-101. -7 -8 4 8 12 Settimana *p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001 rispetto al placebo; MCID = minima differenza clinicamente importante Studio multicentrico di Fase III della durata di 12 settimane, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli, su pazienti (n=561) con BPCO da moderata a grave. I pazienti sono stati randomizzati (1:1:1) al trattamento con Aclidinio Bromuro 200 μg o 400 μg BID o placebo. Kerwin EM, et al, COPD 2012,9:90-101

L’aclidinio ha migliorato lo stato di salute dei pazienti: ATTAIN differenza clinicamente significativa 4,6 unità P<0.0001 Note Nello studio in doppio cieco ATTAIN, 828 pazienti con BPCO moderata o grave sono stati randomizzati (1:1:1) al trattamento con bromuro di aclidinio 200 µg o 400 µg due volte al giorno (BID) o placebo per 24 settimane. La variazione dal basale del punteggio totale del SGRQ durante il periodo di studio era un endpoint supplementare. Una riduzione ≥4 unità rappresenta un miglioramento clinicamente significativo. La variazione dal basale del punteggio totale del SGRQ è stata significativamente maggiore sia con il bromuro di aclidinio 200 µg che con il bromuro di aclidinio 400 µg BID rispetto al placebo alle Settimane 12 e 24, e con il bromuro di aclidinio 400 µg alla Settimana 4 (tutti p<0.01). Alla settimana 24, la differenza della variazione media del punteggio totale del SGRQ dal basale rispetto al placebo era di -3,8 unità per il bromuro di aclidinio 200 µg (p<0.001) e di -4,6 unità per il bromuro di aclidinio 400 µg (p<0.0001). Riferimenti bibliografici Jones PW, Agusti A, Bateman ED et al. Aclidinium bromide in patients with chronic obstructive pulmonary disease: efficacy and safety results from ATTAIN. Eur Respir J 2012; 40 (4): 830-836 Studio di Fase III della durata di 24 settimane, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo su pazienti (n=828) con BPCO da moderata a grave. I pazienti sono stati randomizzati (1:1:1) al trattamento con Aclidinio Bromuro 200 μg o 400 μg BID o placebo. Fig. 4 di Jones PW et al, Eur Respir J 2012,40 (4):830-836

L’aclidinio non ha effetti sull’intervallo QT Aclidinio Bromuro 200 µg Giorno 1 Aclidinio Bromuro 200 µg Giorno 3 20 Moxifloxacina 400 mg Giorno 1 Moxifloxacina 400 mg Giorno 3 -5 QTcI (msec) 5 10 15 Tempo dopo la somministrazione (ore) 24 22 18 16 14 8 6 4 2 12 soglia: 5 msec Aclidinio Bromuro 800 µg Giorno 1 Aclidinio Bromuro 800 µg Giorno 3 Note I dati sono riportati come variazione (media dei minimi quadrati corretta per il placebo) dell’intervallo QT corretto con una formula soggetto-specifica (QTcI) dal basale (QTc misurato esattamente agli stessi time-point) ai Giorni 1 e 3. La soglia per un risultato negativo è indicata dalla linea tratteggiata (aumento ≥5 msec). Uno studio di Fase I ha valutato l’effetto dell’aclidinio sull’intervallo QT, e la sua sicurezza cardiovascolare complessiva. In totale 272 soggetti sani sono stati randomizzati al trattamento con bromuro di aclidinio 200 o 800 µg o placebo con l’inalatore Genuair® in doppio cieco, o moxifloxacina 400 mg per os in aperto (controllo positivo). Tutte le terapie sono state somministrate una volta al giorno per 3 giorni consecutivi. La variazione media dell’intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca individuale (QTcI) dal basale al Giorno 3 è stata la misura di sicurezza cardiovascolare primaria. Un risultato negativo (il farmaco non causa un prolungamento del QT) è stato definito come un risultato in cui la differenza maggiore tra il valore medio del QTc nel gruppo trattato con il farmaco e quello del QTc nel gruppo placebo misurati ad uno stesso time-point (dai quali venivano sottratti i valori basali) è circa 5 msec o meno, con un IC del 95% ad un limite che esclude un effetto >10 msec. Ai Giorni 1 e 3, le variazioni del QTcI dal basale (QTc misurato esattamente agli stessi time-point) erano negative in tutti i time point per il bromuro di aclidinio 200 µg e 800 µg. Al contrario, la moxifloxacina ha prolungato significativamente il QTcI dalla prima ora in poi al Giorno 1 e a tutti i time-point fino a 23,5 ore al Giorno 3. In conclusione, il bromuro di aclidinio a dosaggi fino a 800 µg presenta un profilo cardiovascolare favorevole, e non ha effetti sull’intervallo QT. Riferimenti bibliografici Lasseter KC, Aubets J, Chuecos F, Garcia Gil E. Aclidinium bromide, a long-acting antimuscarinic, does not affect QT interval in healthy subjects. J Clin Pharmacol 2011;51:923-932. Studi di Fase I, randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, controllato con placebo e farmaco attivo su 272 soggetti sani. I soggetti sono stati randomizzati al trattamento con Aclidinio Bromuro 200 μg, Aclidinio Bromuro 800 μg, placebo, o moxifloxacina 400 mg (in aperto) al giorno per 3 giorni. Lasseter KC, et al, J Clin Pharmacol 2011;51:923-932.

Concentrazione plasmatica (pg/mL) L’aclidinio non necessita di aggiustamenti della dose in pazienti con ridotta funzione renale Funzione renale normale(n=6) Insufficienza renale lieve (n=6) Insufficienza renale moderata (n=6) Insufficienza renale grave (n=6) 250 50 Concentrazione plasmatica (pg/mL) 100 Tempo (ore) 48 36 24 12 4 3 2 1 0,5 1,5 2,5 3,5 150 200 Note Questo è stato uno studio di Fase I, in aperto, su pazienti (n=24) con diversi livelli di funzionalità renale determinata con la clearance della creatinina (normale, lieve, moderata, grave). A ciascun partecipante è stata somministrata una singola dose di bromuro di aclidinio 400 μg. Campioni di sangue e urine sono stati raccolti prima della somministrazione e a diversi intervalli temporali fino a 48 ore dopo la somministrazione. La farmacocinetica plasmatica dell’aclidinio è stata simile nei quattro gruppi di funzione renale, con una rapida comparsa dell’aclidinio nel plasma, e concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) con un tempo mediano alla Cmax (tmax) di 5 minuti (0,08 ore) dopo la somministrazione. Le concentrazioni plasmatiche dell’aclidinio si sono ridotte rapidamente dopo aver raggiunto la Cmax. I valori mediani dell’emivita di eliminazione terminale, che andavano da 2,07 a 4,18 ore, sono stati paragonabili tra i gruppi, indipendentemente dal grado di insufficienza renale. L’escrezione urinaria dell’aclidinio è stata molto bassa in tutti i gruppi, con una media <0,1% della dose ritrovata nelle urine dei pazienti con funzione renale normale, indicando che la funzione renale svolge un ruolo minore nella clearance plasmatica dell’aclidinio e che non è necessario un aggiustamento della dose in base alla funzione renale. Riferimenti bibliografici Schmid K, Pascual S, Garcia Gil E et al. Pharmacokinetics and safety of aclidinium bromide, a muscarinic antagonist, in adults with normal or impaired renal function: a phase I, open-label, single-dose clinical trial. Clin Ther 2010; 32: 1798–1812. Studio di Fase I, in aperto, a singollo centro, a dose singola su pazienti (n=24) con diversi livelli di funzione renale determinata con la clearance della creatinina (normale, lieve, moderata, grave). A ciascun partecipante è stata somministrata una singola dose di Aclidinio Bromuro 400 μg. Schmid K, et al, ClinTher 201032:1798–1812. Riprodotto con il permesso di Elsevier, 7567

Tempo dopo la somministrazione (ore) Concentrazione plasmatica (pg/mL) L’aclidinio non necessita di aggiustamenti della dose in pazienti giovani e anziani Pazienti giovani, Giorno 1 Pazienti anziani, Giorno 1 Pazienti giovani, Giorno 3 Pazienti anziani, Giorno 3 90 4 8 12 16 20 24 Tempo dopo la somministrazione (ore) 70 50 30 80 60 40 10 Concentrazione plasmatica (pg/mL) Aclidinio 400 µg Limite inferiore di quantificazione Note Sono mostrati i dati relativi al bromuro di aclidinio 400 µg. Questo è stato uno studio di Fase I, in aperto, a due periodi, a dosi multiple su pazienti giovani (età 40–59 anni; n=12) e anziani (età 70 anni; n=12) con BPCO da moderata a grave. Ai pazienti è stato somministrato bromuro di aclidinio 200 μg una volta al giorno (QD) per 3 giorni; dopo un periodo di washout di 7 giorni, ai pazienti è stato somministrato bromuro di aclidinio 400 μg una volta al giorno (QD) per 3 giorni. L’aclidinio ha mostrato un profilo farmacocinetico simile in pazienti giovani ed anziani con ciascun dosaggio, dopo dose singola e allo stato stazionario. L’esposizione plasmatica con il dosaggio di 400 µg è stata approssimativamente due volte maggiore di quella osservata con il dosaggio di 200 μg in entrambi i gruppi di età, in entrambi i giorni. Questo indica che la farmacocinetica dell’aclidinio è lineare e tempo-indipendente a prescindere dall’età del paziente. In pazienti giovani e anziani affetti da BPCO il bromuro di aclidinio 200 μg e 400 μg somministrato una volta al giorno è stato ben tollerato, con un profilo di sicurezza favorevole. Queste osservazioni indicano che non è necessario un aggiustamento della dose di bromuro di aclidinio nel trattamento di pazienti anziani affetti da BPCO. Riferimenti bibliografici de la Motte S, Beier J , Schmid K et al. Pharmacokinetics and safety of aclidinium bromide in younger and elderly patients with chronic obstructive pulmonary disease. Int J Clin Pharmacol Ther 2012; 50: 403-412. Studio di Fase I, in aperto, a due periodi, a dosi multiple su pazienti giovani (età 40–59 anni; n=12) e anziani (età 70 anni; n=12) con BPCO da moderata a grave. Ai pazienti è stato somministrato Aclidinio Bromuro 200 μg QD per 3 giorni; dopo un periodo di washout di 7 giorni, ai pazienti è stato somministrato Aclidinio Bromuro 400 μg QD per 3 giorni. Fig. 1 da: de la Motte S, et al, Int J Clin Pharmacol Ther 2012;50: 403-412. Riprodotto con il permesso di Dustri-Verlag

Conclusioni Patient centered management Mortalità e comorbilità Sintomi BPCO Aclidinium Caratteristiche Impatto Profilo di sicurezza