e-mail: Giulia.Chiesa@unimi.it Dipartimento di Scienze Farmacologiche TOSSICOLOGIA Dott.ssa Giulia Chiesa e-mail: Giulia.Chiesa@unimi.it Dipartimento di Scienze Farmacologiche via Balzaretti 9

Testo di consultazione: Casarett & Doull’s TOXICOLOGY

TOSSICOLOGIA : COS’E’ Studio delle reazioni avverse da sostanze estranee all’organismo Storicamente, indagini sui veleni (Socrate, Mitridate, Cleopatra, Toffana) In anni recenti, indagini tossicologiche su sostanze “ambientali” (DDT, diossina, benzopirene)

TOSSICOLOGIA : COS’E’ Studio della tossicità da sostanze endogene (bilirubina, metaboliti anomali di sostanze endogene) Tossicologia come disciplina che esamina le reazioni dell’organismo a fronte dei più vari insulti, caratterizza queste reazioni, le quantifica e ne individua possibili sistemi di prevenzione

Tossicologia meccanicistica AREE DELLA TOSSICOLOGIA Tossicologia meccanicistica Identifica i meccanismi con cui gli xenobiotici (o anche sostanze endogene) esercitano la loro lesività - Induzione del cancro (DNA) -Tossicità da organofosfati (blocco delle colinesterasi) -Radicali liberi, ecc.

AREE DELLA TOSSICOLOGIA Tossicologia descrittiva - fornisce informazioni sui fenomeni tossici, sui modelli appropriati di valutazione della tossicità (animali, cellule, altro) esamina le caratteristiche di risposta (morfologica, biochimica)

Tossicologia regolatoria AREE DELLA TOSSICOLOGIA Tossicologia regolatoria Prende decisioni, sulla base dei dati sperimentali o clinici disponibili sull’accettabilità o meno di una sostanza farmaceutica, alimentare od altro per la somministrazione nell’uomo (FDA, EMEA, ecc.)

AREE DELLA TOSSICOLOGIA Tossicologia forense Aspetti medico-legali della tossicologia: analisi di campioni biologici, autopsie, ecc. Altre: Tossicologia clinica - Specialisti medici addestrati nel trattamento di pazienti intossicati T. ambientale/ecotossicologia - valuta l’impatto di sostanze diverse sull’ambiente

COLLOCAZIONE DELLA TOSSICOLOGIA DEI PRODOTTI BIOTECNOLOGICI Tossicologia descrittiva - effetti tossici ben documentabili Tossicologia meccanicistica - effetti legati all’azione della molecola, contaminanti (DNA batterico), o a effetti caratteristici di tipo immunitario od altro (reazione da citochine) tipiche di queste classi di prodotti

GLI ELEMENTI QUANTITATIVI LA TOSSICITA’ GLI ELEMENTI QUANTITATIVI Tossicità descritta per singola dose (acuta) Per dosi ripetute (subacuta 2-4 mesi, cronica 6 mesi, > 1 anno) Può raggiungere l’intera vita dell’animale (es. cancerogenesi)

GLI ELEMENTI QUANTITATIVI LA TOSSICITA’ GLI ELEMENTI QUANTITATIVI Dose singola - tossicità acuta Dose letale 50 = DL50 Indicativo, variabile, globalmente poco dimostrativo DL50 mg/kg, alcool 10.000, nicotina 1, diossina 0.001, tossina botulinica 0.0001 DL50 non più valutata ma si seguono linee di armonizzazione

locali si verifica un danno locale nel punto di contatto GLI EFFETTI TOSSICI LA CLASSIFICAZIONE locali si verifica un danno locale nel punto di contatto sistemici si esplicano, dopo assorbimento e distribuzione, su un organo o su un numero limitato di organi

reversibili scompaiono al cessare dell’esposizione al tossico GLI EFFETTI TOSSICI LA CLASSIFICAZIONE reversibili scompaiono al cessare dell’esposizione al tossico irreversibili permangono o aumentano dopo che l’esposizione e’ terminata

immediati (es. avvelenamento da cianuro) GLI EFFETTI TOSSICI LA CLASSIFICAZIONE immediati (es. avvelenamento da cianuro) ritardati (es. cancerogenesi in seguito ad effetti mutageni)

Si possono manifestare attraverso modificazioni: morfologiche GLI EFFETTI TOSSICI LA CLASSIFICAZIONE Si possono manifestare attraverso modificazioni: morfologiche funzionali biochimiche

proteine (prot. strutturali, enzimi, carrier, recettori) BERSAGLI MOLECOLARI proteine (prot. strutturali, enzimi, carrier, recettori) coenzimi lipidi acidi nucleici

GLI EFFETTI TOSSICI LA CLASSIFICAZIONE Reazioni tossiche propriamente dette possono manifestarsi in chiunque, con una gravità essenzialmente dipendente dalla quantità a cui l’organismo è esposto

Xenobiotici possono anche provocare reazioni: GLI EFFETTI TOSSICI LA CLASSIFICAZIONE Xenobiotici possono anche provocare reazioni: allergiche (richiedono una precedente esposizione al tossico – non presentano un andamento dose-risposta)

Xenobiotici possono anche provocare reazioni: GLI EFFETTI TOSSICI LA CLASSIFICAZIONE Xenobiotici possono anche provocare reazioni: idiosincrasiche (anormale reattivita’, su base genetica ad uno xenobiotico) Es. carenza di pseudocolinoesterasi serica, metaemoglobinemia, deficit di G6PD

sensibilita’ d’organo biotrasformazione altro TOSSICITA’ SI ESPLICA IN BASE A: distribuzione sensibilita’ d’organo biotrasformazione altro