Vascular aspects of multiple sclerosis E. Tavazzi

Introduzione Recentemente si è sviluppato un certo interesse nei confronti di una possibile associazione tra alterazioni del sistema vascolare e sclerosi multipla (SM) e in particolare: Dati epidemiologici suggeriscono un maggior rischio di ictus ischemico nei pazienti con SM Studi di imaging hanno evidenziato una ridotta perfusione diffusamente a livello del tessuto cerebrale, compresa la sostanza bianca (SB) apparentemente normale La SM è stata associata a una condizione di ridotto drenaggio venoso nota come insufficienza venosa cronica cerebrospinale (CCSVI)

SM e ictus ischemico (1) Evidenze a favore di un’associazione: SM e malattie cardiovascolari: due studi nazionali danesi hanno dimostrato che i pazienti con SM hanno un rischio di decesso più alto del 30% dei soggetti senza SM della stessa età per cause di natura cardiovascolare.1,2 Uno studio condotto nel South Wales riporta un aumento del rischio di decesso per cause cardiovascolari del 6%, ma le patologie cerebrovascolari sono state escluse dallo studio.3 L’unica spiegazione ipotizzata dai ricercatori era la ridotta attività fisica dovuta alla presenza della SM

SM e ictus ischemico (2) Studi successivi hanno indagato più dettagliatamente la relazione tra malattie vascolari e SM, confermando i risultati degli studi precedenti: Allen et al.:4 studio di confronto tra SM (9949) e soggetti senza SM (19.898) comparabili per sesso, età ed etnia, per cause di ospedalizzazione (malattia ischemica cardiaca, infarto miocardico e ictus ischemico). Dall’analisi dei dati è emerso che i pazienti con SM avevano una minore frequenza di ricovero per malattia ischemica cardiaca e infarto miocardico, ma un maggior rischio di ospedalizzazione per ictus ischemico Christiansen et al.:5 studio di popolazione da cui risulta un maggior rischio di ospedalizzazione per le tre condizioni riportate nello studio precedente nei pazienti con SM durante il primo anno di malattia Evidenze di associazione negativa tra SM e malattia ischemica cardiaca e ictus ischemico: Fleming et al.:6 ridotta probabilità di eventi vascolari ischemici nei pazienti con SM. Limiti dello studio: età dei pazienti (>65 anni), piccola dimensione campionaria, limiti metodologici

SM e ictus ischemico possibili meccanismi patogenetici Fumo e ridotta attività fisica Maggiore incidenza di fibrillazione e flutter atriali Maggiore incidenza di iperomocisteinemia Meccanismi infiammatori responsabili, tra le altre cose, di danno endoteliale, che rappresenta una delle prime fasi del processo patogenetico dell’aterosclerosi Livelli maggiori di stress ossidativo a livello sia periferico sia centrale

Ipoperfusione cerebrale e SM La perfusione cerebrale è definibile come il volume di sangue che fluisce attraverso un dato volume di tessuto per unità di tempo. I tre parametri quantificabili sono il flusso ematico cerebrale (CBF), il volume ematico cerebrale (CBV) e il tempo medio di transito Studi PET e studi di tomografia a emissione di singoli fotoni hanno dimostrato, nella SM, una riduzione del CBF sia nella SB sia nella sostanza grigia (SG)6-10 Studi di dynamic susceptibility contrast-enhanced MRI (DSC-MRI) hanno dimostrato una riduzione significativa del CBF e un allungamento del tempo medio di transito nella SB apparentemente normale di SM,11,12 come nella corteccia cerebrale e nella SG subcorticale6-10 La riduzione di CBF è già presente nelle prime fasi di malattia (CIS) e aumenta nel corso del tempo (RR-SM) Studi di perfusione delle lesioni focali con impregnazione contrastografica hanno dimostrato che: nelle lesioni con impregnazione omogenea, CBF e CBV sono aumentati13-15 nelle lesioni con impregnazione ad anello, CBF e CBV sono aumentati nella zona periferica di impregnazione, mentre la regione centrale della lesione presenta una riduzione del CBF, suggerendo la presenza di una zona centrale ischemica15

Ipoperfusione cerebrale e SM possibili meccanismi patogenetici La diminuita funzionalità degli assoni potrebbe comportare una riduzione della richiesta metabolica. Questa ipotesi sembrerebbe contrastata dal riscontro di un’associazione tra ridotta perfusione e ridotta diffusività nel corpo calloso apparentemente non coinvolto da lesioni in pazienti con RR-SM. Infatti, la degenerazione assonale è caratterizzata da un aumento della diffusività e non da una riduzione della stessa. Questo dato, comunque, non permette di escludere del tutto l’ipotesi del danno assonale come responsabile della ridotta perfusione La ridotta attività assonale potrebbe comportare ipoperfusione anche attraverso un altro meccanismo (la riduzione del rilascio di K+ da parte degli assoni ipofunzionanti) e il conseguente ridotto rilascio di K+ da parte degli astrociti nello spazio perivascolare comporterebbe una mancata vasodilatazione arteriolare e quindi una diminuzione dell’apporto di sangue a livello cerebrale Nella SM è stato riscontrato un aumento del livello ematico di endotelina-1, una molecola a funzione vasocostrittrice, che potrebbe pertanto contribuire all’ipoperfusione16

Rilevanza dell’ipoperfusione cerebrale nella SM L’ipoperfusione cerebrale potrebbe contribuire all’aumento del rischio di ictus ischemico nella SM Similitudini tra SM e malattia ischemica cerebrale: notevoli somiglianze a livello istopatologico tra lesioni focali SM e lesioni ischemiche aumento dell’espressione di HIF-1alfa, un fattore che partecipa alla risposta omeostatica nei confronti dell’ipossia alta concentrazione della proteina p53 negli oligodendrociti in corso di SM e nelle regioni ischemiche cerebrali deficit cognitivi simili in SM e leucoencefalopatia di Binswanger, a genesi ischemica vascolare cronica

Circolo venoso cerebrale Anatomia del circolo venoso cerebrale: il sangue venoso refluo dal tessuto cerebrale viene raccolto dalle vene cerebrali e dai seni durali e diretto verso le vene giugulari interne e le vene vertebrali. Entrambi i sistemi terminano nella vena brachiocefalica. Il sistema vertebrale raccoglie anche il sangue refluo dal midollo spinale e comunica con le vene lombari azigos ed emiazigos Fisiologia del circolo venoso cerebrale: la postura e la respirazione hanno un ruolo fondamentale nel determinare un corretto flusso venoso L’atto inspiratorio, con la contrazione dei muscoli respiratori e del diaframma, aumenta la pressione negativa intratoracica e facilita il ritorno venoso al cuore le vene giugulari interne sono il principale sistema di deflusso venoso in posizione supina in posizione ortostatica il flusso viene ridiretto verso le vene vertebrali

CCSVI e SM Definizione: condizione caratterizzata da un’alta incidenza di reflusso nei segmenti intra- ed extracranici, perdita della regolazione posturale del flusso venoso, stenosi multiple a livello delle vene giugulari e azigos, apertura di circoli collaterali Criteri diagnostici per CCSVI nella SM (per porre diagnosi devono essere positivi almeno 2 parametri su 5): reflusso nelle vene giugulari interne e/o vene vertebrali in posizione seduta e supina reflusso nelle DCV (vena cerebrale interna, vena basale di Rosenthal e grande vena cerebrale di Galeno) presenza di stenosi nella vena giugulare interna all’indagine B-mode ad alta risoluzione flusso non rilevabile all’indagine Doppler nelle vene giugulari interne e/o nelle vene vertebrali controllo posturale inverso delle principali vie di deflusso venoso cerebrale

CCSVI e SM – evidenze a favore Zamboni et al.:17 primo studio pubblicato sulla relazione tra CCSVI e SM sfruttando la combinazione di due tecniche (eco-color Doppler extracranico ad alta risoluzione e Doppler transcranico) in due popolazioni a confronto, SM (65) e soggetti sani (235). Risultati: 100% SM positive ad almeno due parametri, nessuno tra i soggetti sani. Lo stesso gruppo ha anche identificato quattro possibili pattern di CCSVI e ha riscontrato un’associazione tra pattern e decorso di malattia (figura) Simka et al.:18 lo studio, che utilizza eco-color Doppler extracranico, conferma la presenza di CCSVI nel 90% dei pazienti SM valutati (70 pazienti) Al-Omari e Rousan:19 riscontrano segni di anomalia del flusso venoso nel 92% dei pazienti SM e nel 24% dei soggetti sani e confermano la diagnosi di CCSVI nell’84% dei pazienti SM e in nessuno dei soggetti sani Zivadinov et al.:20 studio su Doppler extra- e intracranico che conferma l’aumentata prevalenza della CCSVI nella SM (62,5%) rispetto ai soggetti sani (25,5%)

CCSVI e SM – evidenze contrarie Doepp et al.:21 studio del sistema venoso intra- ed extracranico. Solo uno dei 56 pazienti SM studiati presentava anomalie di flusso venoso e nessun paziente SM presentava i criteri necessari per la diagnosi di CCSVI Mayer et al.:22 studio su 20 pazienti SM e 20 soggetti sani. Stenosi della vena giugulare positiva in 13 SM e 16 soggetti sani. Nessun paziente SM e 1 soggetto sano presentavano i criteri per CCSVI Sundström et al.:23 hanno utilizzato una nuova tecnica RM con contrasto di fase per studiare le vene intracraniche. Non è stata riscontrata alcuna differenza tra SM e soggetti sani Zivadinov et al.:24 studio con venografia RM per lo studio delle vene extracraniche drenanti dal circolo intracranico che non ha mostrato differenze tra SM e soggetti sani

CCSVI e SM possibili meccanismi patogenetici Il ristagno di sangue venoso a livello intracranico potrebbe favorire il deposito di ferro, responsabile dell’innesco di un processo infiammatorio alla base della formazione di nuove lesioni. Ci sono però varie evidenze sperimentali contro questa ipotesi e alcune a favore dell’ipotesi che il deposito di ferro sia secondario al processo infiammatorio e non viceversa. Depositi di ferro, inoltre, sono presenti in varie patologie neurodegenerative in cui non è presente demielinizzazione (Alzheimer, Parkinson) Le evidenze disponibili al momento rendono dubbio il ruolo della CCSVI come elemento causativo di SM

Interventistica endovascolare La disponibilità di una procedura interventistica che agisca sulla CCSVI, e in particolare sulle stenosi venose, ha suscitato enorme entusiasmo nei pazienti affetti da SM Due studi prospettici non controllati su pazienti SM sottoposti a trattamento percutaneo endovascolare di dilatazione delle stenosi hanno riportato miglioramento della disabilità, riduzione della frequenza di ricadute e miglioramento della qualità di vita Al momento attuale, le evidenze disponibili su CCSVI e SM non sono sufficienti per l’indicazione all’intervento

Conclusioni I pazienti con SM sembrano avere un rischio maggiore per ictus ischemico La disfunzione endoteliale secondaria all’infiammazione potrebbe avere un ruolo causale, così come la ridotta perfusione cerebrale La diffusa riduzione di perfusione cerebrale sembra essere secondaria a una ridotta attività assonale e astrocitaria e forse a un aumento dei livelli ematici di endotelina-1 Ci sono evidenze di un ridotto flusso venoso cerebrale, che non necessariamente configura un quadro di CCSVI e che potrebbe essere secondario alla ridotta perfusione arteriosa

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