Le aree di incertezza nelle Cure Primarie: Quali evidenze di efficacia disponiamo per i trattamenti della stipsi cronica? Giovanni Sarnelli

Pazienti trattati da MMG, internisti o altri specialisti 1 Indagine US di 877.645 pazienti Pazienti trattati dai gastroenterologi Pazienti trattati da MMG, internisti o altri specialisti Pazienti che adottano autoprescrizione 1Hammond et al. Am J Pub Health 1964;54:11; 2Everhart et al. Dig Dis Sci 1989;34:1153; 3Sonnenberg&Koch Dig Dis Sci 1989;34:606

Stipsi cronica: dai meccanismi al mangement Meccanismo Sottotipo Sintomi Management Genetic factors CNS STC Enteric nerves Neurotransmitters receptors ICCs / Smooth muscle Serotonin Straining Hard stools Bloating  frequency … PFD Immune system Microbiota Pelvic floor dysfunction

Challenge nella stipsi cronica Condizione estremamente prevalente (2-27%) 2.5 M /a visite mediche in US Severità dei sintomi molto variabile Impatto negativo sulla QoL Fino all’ 85% riceve prescrizioni farmacologiche Molti sono insoddisfatti del trattamento → autoprescrizione Elevato guadagno terapeutico con un approccio corretto Sonnenberg & Koch, DDS 1989;34:606-11 Belsey et al. APT 2010;31:938-49 Stewart et al. Am J GE 1999;94:3530-40

Definizione di stipsi cronica Criteri diagnostici di stipsi funzionale (ROME III) 1. Presenza di almeno 2 dei seguenti sintomi da almeno 6 mesi: Sforzo prolungato in >25% delle defecazioni Feci dure o aride in >25% delle defecazioni Sensazione di evacuazione incompleta in >25% delle defecazioni Sensazione di ostruzione ano/rettale in >25% delle defecazioni Ricorso a manovre manuali in >25% delle defecazioni Meno di 3 defecazioni a settimana 2. Feci liquide raramente presenti senza uso di lassativi 3. Criteri insufficienti per IBS-C Longstreth et al. Gastroenterology 2006;130:1480

Definizione di stipsi cronica Funzionale vs. organica Longstreth et al. Gastroenterology 2006;130:1480

Algoritmo diagnostico Tack, Muller-Lissner, Stanghellini, et al. NGM 2011;23:697-710

Cause di stipsi cronica secondaria work up anamnestico e diagnostico Tack J et al NGM 2011;23:697-710

Algoritmo diagnostico-terapeutico: Stipsi cronica funzionale Trattamento empirico Tack, Muller-Lissner, Stanghellini, et al. NGM 2011;23:697-710

Algoritmo terapeutico Neurogastroenterol Motil 10.1111/j.1365-2982.2011.01709. Tack et al. Neurogastroenterol Motil 2011

Non vi sono evidenze sulla reale efficacia sui cambiamenti dello stile di vita/alimentari Neurogastroenterol Motil 10.1111/j.1365-2982.2011.01709. Locke GR III gastroenterology 2000

Algoritmo terapeutico Neurogastroenterol Motil 10.1111/j.1365-2982.2011.01709. Tack et al. Neurogastroenterol Motil 2011

The “fiber hypothesis” Peso feci e transito intestinale in soggetti sani in base all’introito di fibre Denis Burkitt 1911-1963 Burkitt & Painter, Burkit & Trowel (eds) 1975; pp:69-84

L’ introito di fibre è simile in pazienti con stipsi e nei controlli Muller-Lissner et a, Am J GE 2005;100:232-242

Efficacia delle fibre sui sintomi di stipsi Comparsa di sintomi da eccessiva fermentazione Bijkerk et al, Aliment Pharmacol Ther 2004;19:245

Evidenze di efficacia dei diversi trattamenti Tack et al. NGM 2011;23:697-710

Efficacia di PEG (17.5 gr. bid) vs. placebo Corazziari et al, Gut 2000;46:522-6

PEG vs. Lattulosio PEG better than Lactulose for the following outcomes: - stool frequency / wk - form of stools - relief of abdominal pain - need for additional products Both adults and children (except for ad. pain – subgroup analysis: children > adult) Lee-Robichaud et al., Cochrane Database Syst Rev. 2010 Jul 7;(7):CD007570

Algoritmo terapeutico Terapia step-up Neurogastroenterol Motil 10.1111/j.1365-2982.2011.01709. Tack et al. Neurogastroenterol Motil 2011

Nuovi trattamenti farmacologici Chloride channel activators Lubiprostone (not currently available in the EU) Guanylate cyclase stimulants Linaclotide Serotonergic enterokinetic agents Cisapride, Tegaserod, Prucalopride (currently available in the EU), others. Opioid antagonists Methylnaltrexone bromide; Alvimopan (OIC only)

Nuovi trattamenti farmacologici Chloride channel activators Lubiprostone (not currently available in the EU) Guanylate cyclase stimulants Linaclotide Serotonergic enterokinetic agents Cisapride, Tegaserod, Prucalopride (currently available in the EU), others. Opioid antagonists Methylnaltrexone bromide; Alvimopan (OIC only)

Maccanismo d’ azione della Linaclotide Agonista scarsamente assorbito della guanilato ciclasi C  cGMP cAMP e fosofrilazione del canale del cloro di cystic fibrosis transmembrane regulator (CFTR) Attivazione di CFTR stimolala secrezione di Cl- accompagnato da Na+ ed H2O Barucha and Waldman Gastroenterology 2010;138:813-817

Primary endpoint:  3CSBM 1276 patients; Linaclotide od for 12 wks Primary endpoint:  3CSBM *P≤ 0.001, vs. PLA **P≤ 0.01, vs. PLA Lembo et al., N Engl J Med 2011;365:527-36

New Pharmacological Treatments for Chronic Constipation Chloride channel activators Lubiprostone (not currently available in the EU) Guanylate cyclase stimulants Linaclotide Serotonergic enterokinetic agents Cisapride, Tegaserod, Prucalopride. Opioid antagonists Methylnaltrexone bromide; Alvimopan (OIC only)

Serotonina nel tratto gastrointestinale Intraluminal content 5-HT4 ACh/TK + Gershon MD. Curr Opin Pharmacol 2003;3:600–607 Coates et al., Gastroenterology 2004;126:1657-64

Effetto di Prucalopride % di soggetti con ≥3 SCBM per settimana Pooled efficacy data: Camilleri M, Specht Gryp R, Kerstens R, Vandeplassche L. Efficacy of 12-week treatment with prucalopride (Resolor®) in patients with chronic constipation: Combined results of three identical randomized, double-bline, placebo-controlled phase III trials [Abstract T1402]. Gastroenterology,2008;134(4, Suppl 1):A-548 USA-11: Camilleri, M, et al. A placebo-controlled trial of prucalopride for severe chronic constipation. N Engl J Med 2008; 358: 2344–54. USA-13: Quigley E et al. A 12-week, randomised, double-blind, placebo-controlled trial to evaluate the efficacy, impact on quality of life, and safety and tolerability of prucalopride in severe chronic constipation. (Submitted). INT096: Tack J, Van Outryve M, Beyens, Kerstens R, Vandeplassche L. Effect of prucalopride (RESOLOR) on efficacy, safety and quality of life of patients with chronic constipation dissatisfied with laxatives. Gut (in press). 1Camilleri et al. Gastroenterology 2008;134(4):A548; 2Tack et al. Gut 2009;58:357-65; 3Quigley et al. Aliment Pharmacol Ther 2009;29:315-328; 4Camilleri et al. N Engl J Med 2008;358:2344–54.

Altri procinetici sono di efficacia limitata Prevalente effetto antiemetico cautela per metabolism p450; Effetti avversi (tremori,  PRL,  QT) Dopamine 2-R antagonists (Domperidone, Metoclopramide, levosulpiride, etc.) Mancanza di efficacia in cronico e tachifilassi;  accomodazione gastrica, peggioramento dei sintomi Motilin-R Agonists (Erythromycin, etc.) Cholinesterase Inhibitors (neostigmine, pyridostigmine) Efficacia limitata nel tempo e solo per le stipsi acute Stanghellini et al., Neurogastroenterol Motil 2007; 19:440-52 Di Nardo et al., Aliment Pharmacol Ther, 2008;28:25-42

Competenza specialistica Work up diagnostico Competenza MMG Competenza specialistica Work up diagnostico Tack, Muller-Lissner, Stanghellini, et al. NGM 2011;23:697-710

In quali pazienti e quali esami praticare ? Bharucha AE and Wald AM Am J Gastroenterol 2010;105:786-94 Tack, Muller-Lissner, Stanghellini, et al. NGM 2011;23:697-710

Scala di Bristol Correlazione con il transito Rs; P value Whole-gut transit time by wireless motility capsule -0.61; P<0.0001 Colonic tarnsit time by wireless motility capsule -0.62; P<0.0001 Day 2 radio-opaque marker count Day 5 radio opaque marker count -0.45; P=0.0016 Longstreth et al., Gastroenterology 2006;130:1480-91 Saad RJ et al., Am J Gastroenterol 2010;105:403-11

Transito con markers v.n. = < 20% di markers ritenuti a 96 ore Slow transit Rectal

Esami di III livello STC Stipsi da transito lento NTC Stipsi con transito normale PFD Disfunzione del pavimento pelvico 1Lembo & Camilleri. N Engl J Med 2003;349:1360; 2Eoff. J Manag Care Pharm 2008;14:1 3Rao et al. Am J Gastroenterol 1999;94:773; 4Pelsnag et al. Am J Gastroenterol 1999;94:183 32

Sommario e conclusioni La stipsi cronica è una condizione altamente prevalente e con impatto negativo sulla qualità della vita La gestione diagnostica e terapeutica è nella stragrande maggioranza dei casi di competenza del MMG Un approccio terapeutico corretto prevede l’uso di lassativi osmotici (PEG>lattulosio) ed in caso di inefficacia il ricorso a prosecretori (Linaclotide) o enterocinetici (Prucalopride) Approfondimenti diagnostici sono indicati nel sottogruppo di pazienti non responsivi alle terapie, che vanno inviati allo specialista Allo stato, non vi sono evidenze a supporto di altri presidi terapeutici