Allergie ed Intolleranze Alimentari Gerardo Nardone nardone@unina.it Dipartimento di Medicina e Chirurgia Unità Operativa Complessa di Gastroenterologia Università “Federico II”, di Napoli

Quesiti Come inquadrare le diverse forme di allergia – intolleranza alimentare Quali sono le sindromi che appaiono di maggiore pertinenza gastroenterologica

La parola allergia deriva dal greco: αλλοσ = altro, εργον = reazione Osservò che l’ingestione di latte vaccino poteva provocare in alcuni soggetti una reazione avversa Ippocrate (460-370 A.C.) La parola allergia deriva dal greco: αλλοσ = altro, εργον = reazione A lui si devono i classici studi di immunologia con la formulazione del concetto di "allergia” e di “tolleranza alimentare” C. von Pirquet (1874-1929) European Academy of Allergy and Clinical Immunology published the first paper on “Adverse reactions to food” 1995

REAZIONI AVVERSE LEGATI ALL’ASSUNZIONE DI CIBO Tossiche Non Tossiche Tossine batteriche Cibi Avariati Aflatossine Veleni Sgombroidi Immuno-mediate Non Immuno-mediate Allergie INTOLLERANZE

REAZIONI AVVERSE LEGATE ALL’ASSUNZIONE DI CIBO ALLERGIE INTOLLERANZE Allergie Reazioni avverse che si presentano sistematicamente entro minuti o ore dopo l’ingestione di un determinato alimento “allergene” Le reazioni sono scatenate da una risposta immune Intolleranze Reazioni avverse che si presentano dopo ingestione di un determinato alimento spesso in relazione alla quantità in assenza di una risposta immune

Allergie Alimentari 1997-2007 incremeto del 20-30% Prevalenza USA 8 % UK 6 % Germany 4 % Denmark 2 % Vari studi epidemiologici riportano un incremento sia della prevalenza che dell’incidenza nei paesi industrializzati“malattia del benessere” 1997-2007 incremeto del 20-30% Devereux G., Nat Rev Immunol 2006

CAUSE INCREMENTO Condizioni igienico-sanitarie Mancato allattamento al seno Uso ed abuso di antibiotici Deficit di vitamina D Utilizzo di additivi nell’industria alimentare Hygiene Hypothesis Additivi alimentari Sostanze utilizzate come antiossidanti, antimicrobici e conservanti Solfiti (frutta secca, verdure già pronte, crostacei, etc) Benzoati (bibite, succhi di frutta, etc) Glutammato monosodico (prodotti confezionati, etc) Coloranti (bibite, caramelle, etc)

EPIDEMIOLOGIA 6-8% Lattanti 3-5% Bambini < 8 anni 2-4% della popolazione generale ADULTA Bambini > Adulti Prima causa di anafilassi nel bambino Principali allergeni alimentari Neonato: latte e soia Bambino: latte, uova, soia, frumento, frutta, pesce Adulto: arachidi, crostacei, pesce, frutta secca

Allergie alimentari in relazione all’età Bambini: uova e latte Adulti: frutta e noci Il 70 % dei bambini perdono l’allergia durante l’adolescenza

REAZIONI AVVERSE LEGATE ALL’ASSUNZIONE DI CIBO Immuno-mediate Non Immuno-mediate Allergie INTOLLERANZE IgE Mediate Ipersensibilita GI Edema del cavo orale Anafilassi Non IgE Mediate Entero-coliti Entero-Proctiti Enteropatie Miste Esofagite Eosinofila Gastroenterite Eosinofila

Allergie Alimentari IgE Mediate Costituiscono la maggioranza delle reazioni allergiche Sono severe ed ad insorgenza rapida (minuti 1-2 ore) 50-80% nausea, dolore, vomito e diarrea 20-40% orticaia Alimenti: uova, latte, soia, grano, arachidi, nocciole, crostacei, e frutti di mare Insorgono nei primi 2 anni di vita ma regrediscono con l’adolescenza ad eccezione delle allergie alle arachidi e nocciole che tendono a persistere

Allergie Ig-E mediate 1. Sensibilizzazione 2. CHALLENGE Specific IgE FcєR1 (IgE Receptor) Mast cells/Basophils T cell B cell Food proteins Specific IgE 2. CHALLENGE 3. Elicitazione Food proteins Mast cells/Basophils Mast cells/Basophils Release of inflammatory mediators Allergia

Allergie IgE Mediate Sindrome da allergia orale al cibo IPERSENSIBILITA’ IMMEDIATA GASTROINTESTINALE Nausea, vomito, crampi addominali diarrea, insorgenza rapida dopo ingestione di cibo Sindrome da allergia orale al cibo E’ considerata una orticaria del cavo orale da contatto. Insorge rapidamente: prurito, edema delle labbra, lingua e palato Raramente coinvolge le vie respiratorie o altri organi . E’ scatenata dall’assunzione di cibi crudi Frutta fresca: Melone, banana, mela, kiwi, Verdure: pomodori e sedano Nel 50% dei casi rino-congiuntivite da pollini Più frequente negli adulti che nei bambini

Allergie IgE Mediate ANAFILASSI Reazione allergica grave, a rapida insorgenza che può causare la morte. Sintomi: prurito, laringospasmo, reazione orticaroide, ipotensione, shock. CAUSES OF ANAPHYLAXIS USA Incidenza: 7,6/100.000/ anno Morti 150-200/anno Food Terapia: Adrenalina da 0.01 to 0,5 mg/kg im

Allergie Non IgE Mediate

Allergie alimentari Non IgE Mediate Entero-Coliti indotte da proteine alimentari Procto-Coliti indotte da proteine alimentari Enteropatie indotte da proteine alimentari Patologie della prima infanzia che interessano generalmente solo il tratto GI e si risolvono entro il III anno di vita ENTEROCOLITI PROCTOCOLITI ENTEROPATIE ETA’ Entro 9 mesi Primi mesi Entro il primo mese CIBI SCATENANTI Latte, soia, riso, patate, carote, uova, legumi, pollo, pesce, banana Latte, soia uova Latte PATOGENESI Stimolazione cellule T mucosali ↑TNFα ↓TGFβ Risposta cellulo-mediata a proteine del cibo Cellule T mediata con atrofia villi e infiltrato linfocitario SINTOMI Vomito ± diarrea severi Sintomi sistemici Rettorragia e mucorrea Diarrea e steatorrea Crescita stentata

Allergie Alimentari Miste EsoFagitE EosinoFILA 1977 primo caso, ma solo dopo il 1991 incremento incidentale Incidenza 1/10.000 Prevalenza 4/10.000 M/F: 3/1 Storia di allergia personale e familiare Può associarsi al reflusso gastro-esofageo ma è un entità distinta Sintomi: Disfagia a solidi, reflusso, pirosi, resistenza ai PPI EGD scopia: papule biancastre, anelli concentrici , rigidità del viscere Terapia: dieta da eliminazione, fluticasone propionato (fluspiral), anti-LeuK D4 (Montelukast 30mg/die) Prednisone 30 mg/die EGD scopia: biopsie III medio-prossimale Istologia: > 15 eosinofili/campo

Allergie Alimentari Miste gastroenteritE EOSINOFILA 1937 Kaijser descrisse il primo caso Incidenza: non definita (assenza di definiti criteri diagnostici) 300 casi riportati in letteratura Insorsenza III-V decade Storia di allergie alimentari o di atopia Istologia: infiltrazione eosinofila diffusa o localizzata Mucosale: vomito, diarrea, rettorragia, anemia, malassorbimento enteropatia protido dispersiva Muscolare: dolori addominali con sintomi sub occlusivi Sierosa: ascite essudativa con presenta di eosinofili

REAZIONI AVVERSE LEGATE ALL’ASSUNZIONE DI CIBO Immuno-mediate Non Immuno-mediate Allergie INTOLLERANZE IgE Mediate Metaboliche Deficit enzimatici Non IgE Mediate 10 volte > delle Allergie 20% della popolazione Storia familiare di intolleranze Svariate manifestazioni cliniche Reazione dose-dipendente Farmacologiche Caffeina Amine vasoattive Salicilati Miste Non Specifiche Colon Irritabile ? Turbe Funzionali ? …

Intolleranze Alimentari Metaboliche Deficit Malassorbimento Enzima Lattasi Lattosio Enzima Trealeasi Trealosio Enzima Fenil-Alanina-Idrossilasi Fenilchetonuria Carrier di Membrana GLUT-5 Fruttosio Superficie assorbente Sorbitolo Il malassorbimento di lattosio è la più comune intolleranza alimentare nella popolazione Europea Y. Zopf, 2009 20

Prevalenza 2,5% in Europe INTOLLERANZE ALIMENTARI FARMACOLOGICHE Alimenti contenenti SALICILATI Prevalenza 2,5% in Europe Alimenti Salicilati (mg/Kg) Sintomi Peperoncino 2030 Origano 660 Mostarda 260 Pepe 176 Rinite Sinusite Asma Sintomi GI Arancia 23 Mela 4 Pera 3 Patata 2 Banana 0.1 Effetto tossico: inibizione COX-1  Prostaglandine  LeuKotrieni Ortolani C, Best Practice& Res Clin Gastroenterol 2006

INTOLLERANZE ALIMENTARI FARMACOLOGICHE Alimenti contenenti AMINE VASOATTIVE Prevalenza: 1% popolazione adulta Alimento Monoamina Sintomi Fave, legumi Dopamina Vino rosso Formaggi Feniletilamina Frutta Verdure Serotonina Ipertensione Emicrania Tachicardia Astenia Vino Soia Formaggi, Alcolici Noci Sgombro Tiramina Istamina Inducono effetti tossici per inibizione enzima MAO e DAO L’intensità dei sintomi correla negativamente con l’ attività enzimatica Ortolani C, Best Practice& Res Clin Gastroenterol 2006 Ortolani C, Best Practice& Res Clin Gastroenterol 2006

INTOLLERANZE ALIMENTARI AD ADDITIVI 1959 Lockey riportò un caso di orticaria dopo ingestione di tartrazine (colorante) Dati epidemiologici - 1% adulti - 2% bambini - 7% bambini con storia di allergia Generalmente associate a: - Storia di asma - Allergia ad aspirina additiVI COMUNI - Antiossidanti Tocoferoli, Bisolfiti - Emulsionanti Stearato di sodio, lactilato sodico,estere diacetil tartarico di monogliceride - Aromatizzanti: Glutammato di sodio, Nitrati, Aspartame - Coloranti: Tartrazina, Sunset yellow, Ponceau - Conservanti: Sulfiti, Benzoati, Sorbati

Intolleranze alimentari 15-20% Intestino Irritabile 15-20% FOODMAP La maggioranza riferisce sintomi gastrointestinali 60-80% dei casi sintomi correlati al cibo

Intolleranze alimentari In pazienti con IBS la frequenza di intollaranze alimentari è almeno 2 volte più frequente che nella popolazione generale Intolleranze alimentari 15-20% Intestino Irritabile 15-20% FODMAPs

INTOLLERANZE ALIMENTARI IDIOPATICHE Componenti alimentari che sono Scarsamente assorbiti dall’intestino Osmoticamente attivi Rapidamente fermentati dai batteri F ermentable O ligosaccharides D isaccharides M onosaccharides A nd P olyols MECCANISMO - Deficit di disaccaridasi Deficit di lattasi Deficit di Sucrosio-isomaltasi - Deficit di idrolasi Deficit assorbitivi

Cibi che contengono i FODMAPs La dieta è ricca di FODMAPs Gibson P, Am J Gastroenterol 2012

E. P. Halmos Una dieta povera in FODMAPs riduce i sintomi GI dei pazienti con IBS “primo step nella strategia terapeutica”

DIETA POVERA IN FODMAP Latticini Frutta Verdure Cereali Formaggi stagionati Agrumi Fagiolini Riso Latte povero di lattosio Banane Carote Pasta aglutinata Fragole Lattuga Pasta di mais Melone Spinaci Pane di mais Lamponi Mais Kiwi Cipolline Mirtilli Melenzane Pompelmo Patate Carne e Pesce di tutti i tipi sono consentiti

Studi epidemiologici hanno evidenziato che il 30% dei soggetti intervistati riferiva sintomi di allergia alimentare ma ... dopo valutazione specialistica solo il 2% aveva una allergia alimentare

Quesito Quali test utilizzare per la diagnosi corretta di allergia alimentare

Diagnosi Anamnesi Test Cutanei Test Sierologici Dieta di Eliminazione Test di Provocazione

Test Cutanei PRICK TEST PRICK BY PRICK TEST Si effettuano sulla parte volare dell’avambraccio, praticando una scarificazione dell’epidermide per introdurre l’antigene da testare (Lettura a 15-20 min) . PRICK TEST PRICK BY PRICK TEST Vantaggi Semplicità di esecuzione Elevato numero di allergeni testabili Stabilità del materiale allergenico Scarso pericolo di reazioni generali Elevata specificità Svantaggi Bassa sensibilità Vantaggi Possibile impiego di alimenti non presenti nei kit diagnostici L’allergene nell’epidermide Svantaggi Limitata standardizzazione Rischio di reazioni sistemiche Riservato a Specialisti

Test Cutanei PRICK TEST PRICK BY PRICK TEST PATCH TEST Vantaggi Lettura a 15-20 min Lettura a 15-20 min Vantaggi Semplicità di esecuzione Elevato numero di allergeni testabili Stabilità del materiale allergenico Scarso pericolo di reazioni generali Elevata specificità Svantaggi Bassa sensibilità Lettura a 24-48 ore

Test Sierologici: Prist e Rast Prist test IgE totali Rast test IgE specifiche Non indica l’allergene Indica l’agente causa dell’allergia Deve essere preferito in pazienti con: - Dermografismo - Gravi lesioni cutanee - Terapia con antistaminici - Sospetta ipersensibilità Il livello delle IgE totali può essere influenzato anche da altri fattori quali alcune infezioni virali E’ considerato un indice grossolano della presenza o assenza di allergia Vantaggi Se i test cutanei sono controindicati Assenza di rischio di reazioni sistemiche Svantaggi Tempi di risposta lunghi Costi elevati 50% USA  IgE antigeni alimentari

Essi non sono sufficienti per eseguire diagnosi di allergia alimentare 2012 E- importante sottolineare che sia i test cutanei (Prick tests) che il dosaggio delle IgE totali o specifiche (Prist e Rast tests) indicano solo la presenza di una sensibilità allergica. Essi non sono sufficienti per eseguire diagnosi di allergia alimentare

DIETA DI ELIMINAZIONE TEST DI PROVOCAZIONE Eliminazione mirata dell’agente responsabile Alimento in quanto tale Derivati Presenza di allergeni nascosti “additivi” TEST DI PROVOCAZIONE Esposizione all’allergene APERTO: paziente e medico sono consapevoli dell’alimento test SINGOLO CIECO [vs PLACEBO]: il paziente è ignaro DOPPIO CIECO [vs PLACEBO]: paziente e medico sono ignari In aperto valido solo se negativo, se positivo confermare con doppio cieco

TEST DIAGNOSTICI MICROARRAY TEST DI ATTIVAZIONE DEI BASOFILI VANTAGGI Valutazione sincrona di multipli allergeni Valutazione di più epitopi di uno stesso Ag Buona correlazione con IgE specifiche SVANTAGGI Costi elevati Scarsa disponibilità Saggio proteico per l’identificazione e la caratterizzazione di multipli antigeni TEST DI ATTIVAZIONE DEI BASOFILI VANTAGGI Alta sensibilità Specificità superiore alla IgE specifiche SVANTAGGI Costi elevati Scarsa disponibilità La stimolazione con un determinato Ag determina il rilascio di mediatori specifici che possono essere dosati

Quesito Quali test utilizzare per la diagnosi corretta di intolleranze alimentari

INTOLLERANZE ALIMENTARI A tutt’oggi non sono disponibili test affidabili Spesso l’alimento scatenante rimane non identificato La diagnosi spesso richiede un periodo prolungato di dieta con l’esclusione dell’alimento o dell’additivo alimentare sospettato seguito dalla riesposizione in doppio cieco controllata

NON VALIDATI SCIENTIFICAMENTE Test alla moda !!! TEST CHINESIOLOGICO: misurazione della forza muscolare prima e dopo il contatto (fialetta stretta in mano) degli alimenti sospetti DRIATEST: stesso principio ma con l’utilizzo di apparecchiatura che misura la forza muscolare CYTOTEST: isolamento di globuli bianchi che vengono posti su appositi vetrini e messi a contatto con l’allergene. Dopo breve incubazione si osserva al microscopio eventuali modifiche IRIDOCHINESI: consiste nell'individuare una abnorme risposta pupillare in seguito ad un imput alimentare specifico MINERALOGRAMMA DEL CAPELLO BIORISONANZA DETERMINAZIONE IgG e IgG4 specifiche per gli alimenti TEST ELETTRODERMICO (EAV, VEGA test, Sarm test, Biostrength test) TEST DI PROVOCAZIONE E NEUTRALIZZAZIONE (intradermico e sublinguale) NON VALIDATI SCIENTIFICAMENTE

Come si prescrive correttamente una dieta di eliminazione Quesito Come si prescrive correttamente una dieta di eliminazione

Dieta di Eliminazione 1. Dieta elementare Basata sull’utilizzo di miscele di aminoacidi Efficace nel bambino, poco nell’adulto Scarsa aderenza nel lungo termine Costi elevati Eliminazione di 6 alimenti Esclusione dei sei alimenti a maggior rischio di scatenare allergie (latte,soia, grano, uova, arachidi, e pesce) Efficace nell’adulto specie quando l’allergene è dubbio 3. Eliminazione di specifici alimenti Alimenti eliminati in base ai test cutanei e sierologici Efficace nell’adulto Maggiore aderenza perché la dieta è meno restrittiva La dieta va esguita per 2-4 settimane. Se si osserva un miglioramento i cibi vanno reintrodotti gradualmente (uno per volta ogni 7 giorni)

Quesito Di chi è la competenza dell’inquadramento iniziale e come deve agire il MMG

REAZIONI AVVERSE AL CIBO ALLERGIA INTOLLERANZA Presentazione Reazioni acute - Rash peri- orale - Orticaria - Angioedema - Vomito - Difficoltà respiratorie - Anafilassi Episodici/Ricorrenti/Cronici - Dispepsia - Emicrania - Ipertensione - Astenia - Ulcere orali - Congestione-polipi nasali Età di insorgenza Infanzia Ogni età Storia familiare Atopia IBS, Emicrania, Aftosi orale Tempo di reazione Minuti  1-2 ore Ore  Giorni Patogenesi Immune (IgE) Non-immune Alimento scatenante Uova, latte, arachidi, noci,sesamo, pesce, crostacei, grano, soia Salicilati, Amine, Additivi, Cereali, Latticini, Test - Test cutanei Prick - IgE sieriche specificge (RAST) - Dieta di eliminazione - Challenge con sostanza scatenante Dieto-terapia Completa eliminazione delle proteine identificate Tenere l’assunzione della sostanza implicata al di sotto della soglia scatenante la reazione Decorso Uova, latte, grano e soia SPESSO SCOMPAIONO Allergia a noci e crostacei SPESSO PERSISTONO Suscettibilità a vita Tolleranza variabile Sintomi ricorrenti Modified from Hodge L, Austr Family Phys 2009

REAZIONI AVVERSE LEGATI ALL’ASSUNZIONE DI CIBO Non IgE-mediate e miste ALLERGIE ALLERGIE INTOLLERANZE IgE-mediate Non IgE-mediate e miste Farm./Metab. Allergologo Pediatra Gastroenterologo MMG Gastroenterologo DIETA DI ELIMINAZIONE  TUTTI TEST DI PROVOCAZIONE  ALLERGOLOGO

Turnbull J 2015

TAKE HOME MESSAGE Le reazioni avverse al cibo comprendono una grande varietà di condizioni, alcune delle quali sono ben caratterizzate, mentre per altre i meccanismi non sono del tutto chiariti La prevalenza/incidenza sia durante l'infanzia che nell'età adulta sono in aumento, soprattutto nei paesi occidentali La dieta da esclusione ed il test di provocazione challenge rimangono ancora oggi il gold standard diagnostico Le allergie alimentari possono essere distinte dalle intolleranze alimentari in base ai meccanismi patogenetici “risposta immune” ed alla gravità dei sintomi

Grazie per l’attenzione

Quesito Quale è il ruolo del Gut Microbiota e del Gut Barrier ? Esiste la leaky gut sindrome?

Fattori che influenzano la risposta immuno-mediata Associati all’antigene Associati all’ospite 1) Tipo 1) Genetici 2) Età 2) Forma: solubile/ corpuscolati 3) Sistema Immune GALT 3) Mimetismo molecolare 4) GUT microbiota 5) Barriera epiteliale 6) Terapia

La maggioranza presenta TOLLERANZA Il tratto gastrointestinale è costantemente bombardato da una miriade di componenti alimentari comprendenti agenti tossici ed immunogeni. Gut Microbiota Nessuna Risposta Tolleranza Intolleranza Non Immune Immune-Response Allergy La maggioranza presenta TOLLERANZA Un sottogruppo riferisce REAZIONI AVVERSE

Food Balanced Gut microbiota FOOD TOLERANCE Immune homeostasis No mucosal damage Competent barrier FOOD TOLERANCE

Nelle allergie: ↓ Bacteroides, Bifidobacteria ↑ S.aureus, C.difficile Food Unbalanced Gut microbiota Mucosal damage Leaky gut Ag-translocation Loss of immune homeostasis Nelle allergie: ↓ Bacteroides, Bifidobacteria ↑ S.aureus, C.difficile FOOD ALLERGY

Leaky Gut Bacterial translocation Permeabilità: traslocazione dal lume intestinale a livello sistemico di macromolecole, microrgamismi e prodotti di derivazione batterica

Macro-proteine ​​sono in grado di indurre una risposta allergenica Antiacidi ed Antisecretori aumentando il pH gastrico riducono la digestione delle proteine ​​e facilitano i processi di sensibilizzazione di e di allergia alimentare 2008 2011 Una caratteristica degli allergeni orali è la loro resistenza alla digestione durante il transito gastrointestinale. Macro-proteine ​​sono in grado di indurre una risposta allergenica

ALLERGIA AL NICHEL Nichel è presente nei metalli e può dar luogo a dermatiti da contatto Come solfato il Nichel è presente in molti alimenti +++ lenticchie, fagioli, cacao, nocciole, liquerizia ++ asparagi spinaci, cipolle, funghi, pomodori, kiwi + acqua potabile, merendine industriali Alimenti permessi : latte e derivati, carni e pesci (tranne aringhe, ostriche), Alimenti da consumare in piccole quantità cavoli, cetrioli; farina 00; riso brillato; caffè; olio di oliva; uova Cucinare gli alimenti in pentole di vetro o acciaio inox, Evitare cibi in scatola; Sintomi afte o infiammazioni buccali e gengivali; gonfiori addominali; malessere generale, nausea cefalea, senso di stanchezza e pesantezza

ALLERGIA ED ESERCIZIO FISICO La crisi allergica si presenta durante o dopo (2 ore) l’esercizio fisico (orticaria, angioedema, sintomi GI e respiratori, anafilassi e shock). 1/3 dei pazienti riconosce un alimento trigger: frutti di mare e grano Alcool, formaggi, noci pomodori TRPV 1 regola l’influsso di Calcio è attivato da acidosi, caldo, e stimoli chimici Mastcellule contengono i recettori TRPV1 e l’anafilassi è associata con l’attivazione di TRPV1 L’esercizio fisico incrementa la temperatura e l’acidosi metabolica che abbassa la soglia di attivazione di TRPV1