APIXABAN NUOVI ANTICOAGULANTI ORALI : Dipartimento di CardioScienze Unità Operativa Complessa Cardiologia Interventistica e UTIC Direttore : Dr Marino Scherillo NUOVI ANTICOAGULANTI ORALI : DAI CRITERI DI SCELTA ALL’ESPERIENZA SUL CAMPO APIXABAN Marino Scherillo HEARTLINE - Genova 14 novembre 2014

APIXABAN : Farmacologia Clinica Meccanismo d’azione Inibitore diretto FXa Biodisponibilità per via orale ~ 50% Pro-farmaco No Interazioni con il cibo Clearance renale ~ 27% Emivita Media (t1/2) ~ 12 h Tmax 3 - 4 h References 1. Ansell J. Warfarin versus new agents: interpreting the data. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2010:221-8. 2. Apixaban, SmPC 2012 3. Rivaroxaban, SmPC 2012. 4. Dabigatran, SmPC 2012. 1. Ansell J. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2010:221-8. 2. Apixaban SmPC 2012. 3. Rivaroxaban SmPC 2012. 4. Dabigatran SmPC 2012. 2

APIXABAN : NAO con la Triplice Superiorità SUPERIORE nella riduzione della Mortalità per Tutte le Cause SUPERIORE nella prevenzione dell’ Ictus / Embolia Sistemica SUPERIORE nella riduzione dei Sanguinamenti Maggiori - 21 % RRR p=0.01 - 31 % RRR p<0.001 - 11 % RRR p=0.047 3.94 % 669/9081 3.52 % 603/9120 3.09 % 462/9052 2.13 % 327/9088 1.60 % 265/9081 1.27 % 212/9120 Tasso di eventi (% / anno) Endpoint primario di efficacia Endpoint primario di sicurezza Principali endpoint secondari 18.201 Pazienti FA non valvolare Apixaban 5 bid Vs. Warfarin Durata mediana del follow-up 1.8 anni Apixaban Warfarin (target INR 2.0-3.0) Granger et al. N Engl J Med 2011;365:981-92. 3

SOTTOANALISI PER TIPO DI FIBRILLAZIONE ATRIALE ARISTOTLE SOTTOANALISI PER TIPO DI FIBRILLAZIONE ATRIALE

ARISTOTLE: sottoanalisi per tipo di FA Outcome primario di efficacia: ICTUS ed EMBOLIA SISTEMICA Sottogruppo No. di pazienti Apixaban Warfarin Hazard Ratio (95% CI) P value per interazione No. di eventi (%/a) Tutti i pazienti 18,201 212 (1.27) 265 (1.60) Tipo di fibrillazione atriale 0.70 Permanente o persistente 15,412 191 (1.4) 235 (1.7) Parossistica 2,786 21 (0.8) 30 (1.1) 0.25 0.50 1.00 2.00 Apixaban migliore Warfarin migliore SANGUINAMENTI MAGGIORI Sottogruppo No. di pazienti Apixaban Warfarin Hazard Ratio (95% CI) P value per interazione No. di eventi (%/a) Tutti i pazienti 18,140 327 (2.13) 462 (3.09) Tipo di fibrillazione atriale 0.75 Permanente o persistente 15,361 283 (2.2) 402 (3.2) Parossistica 2,776 44 (1.9) 60 (2.6) 0.25 0.50 1.00 2.00 Apixaban migliore Warfarin migliore Granger et al. N Engl J Med 2011; 365: 981-92. Al-Khatib Outcomes of apixaban vs. Warfarin by type and duration of atrial fibrillation: results from teh ARISTOTLE trial Eur heart J. 2013; 34:2464-2471 5

Efficacy and Safety of Apixaban in Patients Accepted Manuscript Efficacy and Safety of Apixaban in Patients Following Cardioversion for Atrial Fibrillation: Insights from the ARISTOTLE trial Greg Flaker, MD Renato D. Lopes, MD, PhD Sana M. Al-Khatib, MD, MHS Antonio G. Hermosillo, Stefan H. Hohnloser, MD Brian Tinga, MS Jun Zhu, MD Puneet Mohan, MD, PhD David Garcia, MD Jozef Bartunek, Dragos Vinereanu, Steen Husted, Veli Pekka Harjola, Marten Rosenqvist, MD John H. Alexander, MD, MHS Christopher B. Granger, MD PII: S0735-1097(13)05881-6 DOI: 10.1016/j.jacc.2013.09.062 Reference: JAC 19567 To appear in: Journal of the American College of Cardiology Received Date: 6 June 2013 Revised Date: 30 August 2013 Accepted Date: 11 September 2013 Please cite this article as: Flaker G, Lopes RD, Al-Khatib SM, Hermosillo AG, Hohnloser SH, Tinga B, Zhu J, Mohan P, Garcia D, Bartunek J, Vinereanu D, Husted S, Harjola VP, Rosenqvist M, Alexander JH, Granger CB, , Efficacy and Safety of Apixaban in Patients Following Cardioversion for Atrial Fibrillation: Insights from the ARISTOTLE trial, Journal of the American College of Cardiology (2013), doi: 10.1016/j.jacc.2013.09.062.

Outcomes Warfarin Apixaban Total ACCEPTED MANUSCRIPT Table 2. Clinical outcomes after any cardioversion, within 30 days, in patients assigned to either warfarin or apixaban treatment. Outcomes Warfarin (n = 412) Apixaban (n = 331) Total (n = 743) Stroke or Systemic Embolism Myocardial infarction 1 (0.2%) 1 (0.3%) 2 (0.2%) Major bleeding Death 2 (0.5%) 2 (0.6%) 4 (0.9%)

Risultati coerenti e consistenti in tutti i Sottogruppi ARISTOTLE - Sottoanalisi Risultati coerenti e consistenti in tutti i Sottogruppi Età Fattori di Rischio Funzione Renale Scompenso Cardiaco Malattia Coronarica Stabile 8

SOTTOANALISI PER GRUPPI DI ETA’ ARISTOTLE SOTTOANALISI PER GRUPPI DI ETA’

Apixaban vs. warfarin in pazienti < 80 e ≥ 80 anni

ARISTOTLE SOTTOANALISI PER FATTORI DI RISCHIO BASALI CHADS2, CHA2DS2-VASC, HAS-BLED

ARISTOTLE : Ictus ed Embolia Sistemica sottoanalisi per risk score Apixaban Warfarin Hazard Ratio (95% CI) P value No.di pazienti %/a (No. di eventi) CHADS2 Interazione: 0.4457 1 6183 0.74% (44) 0.87% (51) 2 6516 1.24% (74) 1.37% (82) ≥3 5502 1.95% (94) 2.80% (132) CHA2DS2VASc 0.1210 1604 0.62% (10) 0.53% (8) 3771 0.85% (30) 0.67% (24) 12,826 1.48% (172) 2.03% (233) HAS-BLED 0.9422 0-1 7461 0.92% (65) 1.14% (79) 6568 1.39% (83) 1.81% (109) 4172 1.73% (64) 2.14% (77) Totale 18,201 1.27% (212) 1.60% (265) 0.0114 N. S. 0.25 0.5 1.00 2.0 Apixaban migliore Warfarin migliore 4.0 N. S. N. S. Adapted from Lopes et al. Lancet 2012; 2012;e-published October 02, http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(12)60986-6. 12

ARISTOTLE : Sanguinamenti Maggiori sottoanalisi per risk score Apixaban Warfarin Hazard Ratio (95% CI) P value No.di pazienti %/a (No. di eventi) CHADS2 Interazione: 0.4018 1 6169 1.38% (76) 2.34% (126) 2 6492 2.30% (125) 3.03% (163) ≥3 5479 2.88% (126) 4.15% (173) CHA2DS2VASc Interazione: 0.2059 1602 0.80% (12) 1.21% (17) 3759 1.26% (42) 2.48% (82) 12,779 2.60% (273) 3.55% (363) HAS-BLED Interazione: 0.7127 0-1 7433 1.36% (89) 2.16% (137) 6544 2.25% (123) 3.23% (175) 4163 3.46% (115) 4.70% (150) Totale 18,140 2.13% (327) 3.09% (462) < 0.0001 0.25 0.5 1.00 2.0 Apixaban migliore Warfarin migliore 4.0 N. S. N. S. N. S. Adapted from Lopes et al. Lancet 2012; 2012;e-published October 02, http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(12)60986-6. 13

ARISTOTLE : Emorragie Intracraniche sottoanalisi per risk score Apixaban Warfarin Hazard Ratio (95% CI) P value No.di pazienti %/a (No. di eventi) CHADS2 Interazione: 0.1775 1 6169 0.27% (15) 0.60% (33) 2 6492 0.38% (21) 0.64% (35) ≥3 5479 0.36% (16) 1.27% (54) CHA2DS2VASc Interazione: 0.8478 1602 0.20% (3) 0.35% (5) 3759 0.27% (9) 0.57% (19) 12,779 0.37% (40) 0.94% (98) HAS-BLED Interazione: 0.0604 0-1 7433 0.35% (23) 0.53% (34) 6544 0.96% (53) 4163 0.23% (8) 1.07% (35) Totale 18,140 0.33% (52) 0.80% (122) <0.0001 N. S. N. S. N. S. 0.01 0.1 1.00 10 Warfarin migliore Apixaban migliore Adapted from Lopes et al. Lancet 2012; 2012;e-published October 02, http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(12)60986-6. 14

SOTTOANALISI PER FUNZIONE RENALE ARISTOTLE SOTTOANALISI PER FUNZIONE RENALE

ARISTOTLE: Efficacia e Sicurezza in base alla Clearance della Creatinina (Cockcroft-Gault) Apixaban Warfarin Hazard Ratio (95% CI) P value %/a (No. di eventi) Ictus / ES Interazione: 0.705 eGFR >80 mL/min1 0.99% (70) 1.12% (79) eGFR >50-80 mL/min2 1.24% (87) 1.69% (116) eGFR ≤50 mL/min3 2.11% (54) 2.67% (69) Sanguinamenti maggiori Interazione: 0.03 1.46% (96) 1.84% (119) 2.45% (157) 3.21% (199) 3.21% (73) 6.44% (142) Mortalità da tutte le cause Interazione: 0.627 2.33% (169) 2.71% (195) 3.41% (244) 3.56% (251) 7.12% (188) 8.30% (221) 0.25 0.5 1.00 2.0 Apixaban migliore Warfarin migliore 1n=7518 (41%); 2n=7587 (42%); 3n=3017 (17%) I risultati erano consistenti indipendentemente dal metodo utilizzato Adapted from Hohnloser et al. Eur Heart J 2012; 2012;e-published August 29, doi:10.1093/eurheartj/ehs274. 16

SOTTOANALISI PER PAZIENTI CON SCOMPENSO CARDIACO ARISTOTLE SOTTOANALISI PER PAZIENTI CON SCOMPENSO CARDIACO

ARISTOTLE : Definizione di SC e Disfunzione VS McMurray, J.J.V, et al. Circ Heart Fail 2013;6;451-460; originally published online April 10, 2013; DOI: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.112.000143 18

For medical non-promotional reactive use only McMurray, J.J.V, et al.. EHJ (2012) 33 (Abstract Supplement), 519 and ESC 2012 oral presentation available at http://spo.escardio.org/eslides/view.aspx?eevtid=54&fp=3156 For medical non-promotional reactive use only

For medical non-promotional reactive use only McMurray, J.J.V, et al.. EHJ (2012) 33 (Abstract Supplement), 519 and ESC 2012 oral presentation available at http://spo.escardio.org/eslides/view.aspx?eevtid=54&fp=3156 For medical non-promotional reactive use only

SOTTOANALISI PER PAZIENTI CON MALATTIA CORONARICA STABILE ARISTOTLE SOTTOANALISI PER PAZIENTI CON MALATTIA CORONARICA STABILE

Results Apixaban Warfarin Stroke or systemic embolism All-cause death Rate (% per year) Hazard ratio and 95% CI P-value for interaction Apixaban Warfarin HR 95% CI Stroke or systemic embolism Prior CAD 1.47 1.55 0.95 (0.71- 1.27) 0.1148 No prior CAD 1.15 1.63 0.70 (0.56- 0.89) All-cause death Prior CAD 4.21 4.40 0.96 (0.81- 1.13) 0.2786 No prior CAD 3.11 3.68 0.85 (0.73- 0.98) Myocardial infarction Prior CAD 0.95 1.00 0.95 (0.66- 1.35) 0.4491 No prior CAD 0.29 0.39 0.75 (0.47- 1.20) ISTH major bleeding Prior CAD 2.39 3.05 0.78 (0.62- 0.98) 0.1724 No prior CAD 1.99 3.12 0.64 (0.53- 0.77) Intracranial bleeding Prior CAD 0.27 0.73 0.36 (0.20- 0.66) 0.5867 No prior CAD 0.37 0.85 0.44 (0.30- 0.65) 0.2 0.5 1 2 Favours Apixaban Favours Warfarin Adapted from Bahit M.C, et al. Circulation 2012;126:A13026 22

e gli altri NAO nella Fibrillazione Atriale Non Valvolare APIXABAN e gli altri NAO nella Fibrillazione Atriale Non Valvolare

Stroke or Systemic Embolism NOACs Vs VKA in AF VKA BETTER NOAC BETTER RRR 21% P: <0.001 for NI P: 0.01 for Sup RRR 36% RRR 10% (NI) RRR 21% (NI) Dabigatran 150 mg b.i.d. 110 mg b.i.d. Rivaroxaban 20 mg q.d. Apixaban 5 mg b.i.d. De Caterina R, Husted S, Wallentin L et al.

Major Bleeding : NOACs Vs VKA in AF VKA BETTER NOAC BETTER RRR 7% (NS) RRR 20% HR 1.04 RRR 31% Dabigatran 150 mg b.i.d. 110 mg b.i.d. Rivaroxaban 20 mg q.d. Apixaban 5 mg b.i.d. De Caterina R, Husted S, Wallentin L et al.

NAO vs. Warfarin : Total Discontinuation Hazard Ratio 95% CI Dabigatran 110 mg 1.36 1.23-1.49 Dabigatran 150 mg 1.41 1.29-1.55 Rivaroxaban 1.09 1.02-1.18 Apixaban 0.90 0.84-0.96 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 A favore dei NAO A favore di Warfarin Connolly et al. NEJM 2010;363:1875-6, suppl app. Patel et al. NEJM 2011;365:883-91,suppl app. Granger et al. NEJM 2011;365:981-92. 26

NAO vs. Warfarin : Sanguinamenti Maggiori Gastrointestinali NOAC Warfarin No. di eventi (%/a) HR 95% CI Dabigatran 110 Mg 137 (1.15) 126 (1.07) 1.08 0.85-1.38 Dabigatran 150 mg 188 (1.56) 126 (1.07) 1.48 1.18-1.85 Rivaroxaban* 224 (3.15) 154 (2.16) 1.46 1.19-1.78 Apixaban 105 (0.76) 119 (0.86) 0.89 0.70-1.15 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 A favore dei NAO A favore di Warfarin Connolly et al. NEJM 2010;363:1875-6, suppl app. Patel et al. NEJM 2011;365:883-91,suppl app. Granger et al. NEJM 2011;365:981-92. 27

PREVENZIONE SECONDARIA in pazienti con pregresso STROKE o TIA Linee guida STROKE Linee Guida per la PREVENZIONE SECONDARIA in pazienti con pregresso STROKE o TIA Kernan WN et al Stroke 2014

Raccomandazioni FA e STROKE Classe Livello di evidenza Indicazione VKA I A Prevenzione dello stroke ricorrente in pazienti con NVAF sia parossistica, sia permanente. APIXABAN Prevenzione dello stroke ricorrente in pazienti con NVAF sia parossistica, sia permanente DABIGATRAN B RIVAROXABAN II A E’ ragionevole per la prevenzione degli stroke ricorrenti in pazienti con FANV Kernan WN et al Stroke 2014

NAO vs. Warfarin : Mortalità da Tutte le Cause 95% CI No. di eventi (%/a) HR Dabigatran 110 mg 446 (3.75) 487 (4.13) 0.91 0.80-1.03 Dabigatran 150 mg 438 (3.64) 487 (4.13) 0.88 0.77-1.00 Rivaroxaban 582 (4.5) 632 (4.9) 0.92 0.82-1.03 Apixaban 603 (3.52) 669 (3.94) 0.89 0.80-0.998 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 A favore dei NAO A favore di Warfarin Connolly et al. NEJM 2010;363:1875-6, suppl app. Patel et al. NEJM 2011;365:883-91,suppl app. Granger et al. NEJM 2011;365:981-92. 30

APIXABAN è semplice da usare

APIXABAN : posologia per i pazienti con NVAF APIXABAN 5 mg 2 volte al giorno (BID) Nuovi pazienti con NVAF Iniziare APIXABAN 5 mg BID APIXABAN 5 mg BID Pazienti con NVAF da terapia con AVK Interrompere warfarin o altro AVK. Iniziare APIXABAN quando l’INR è <2,0

APIXABAN : posologia per i pazienti con NVAF Criteri di scelta per la dose di APIXABAN da 2,5 mg BID Eta > 80 anni Almeno 2 caratteristiche APIXABAN 2,5 mg BID Peso < 60 Kg Creatinina > 1,5 mg/dl APIXABAN 2,5 mg BID IR grave - clearance della creatinina ClCr : 15-29 ml/min

APIXABAN : nessuna interazione farmacologica con inibitori deboli del CYP3A4 e/o della P-gp AMIODARONE ATENOLOLO CHINIDINA DIGOSSINA DILTIAZEM FAMOTIDINA VERAPAMIL

Interazione con inibitori forti sia di CYP3A4 che di P-gp Apixaban non è raccomandato in: Antimicotici Azolici Inibitori delle proteasi dell’HIV Ketoconazolo Itraconazolo Voriconazolo Posaconazolo Ritonavir Aumenta l’esposizione ad Apixaban di 2 volte o più 35

Interazione con induttori forti sia di CYP3A4 che di P-gp I potenti induttori sia di CYP3A4 che di P-gp dovrebbero essere somministrati in concomitanza con CAUTELA Rifampicina Fenitoina Carbamazepina Fenobarbital riduzione di ~ 50% dell’esposizione all’Apixaban 36

Popolazioni potenzialmente a più alto rischio di sanguinamento Interazioni con altri farmaci che hanno effetto sull’emostasi Antiaggreganti e FANS Aspirina FANS Clopidogrel L’uso concomitante di APIXABAN con agenti antiaggreganti piastrinici aumenta il rischio di sanguinamento Anticoagulanti UFH LMWH Fondaparinux Il trattamento concomitante di LMWH è consentito alle dosi necessarie per mantenere pervio un catetere centrale venoso o arterioso

APIXABAN : Controindicazioni Ulcera gastrointestinale in corso o recente Neoplasie maligne ad elevato rischio di sanguinamento Recente lesione cerebrale o spinale Recente intervento chirurgico cerebrale, spinale od oftalmico Recente emorragia intracranica Varici esofagee accertate o sospette, malformazioni arterovenose, aneurismi vascolari maggiori intraspinali o intracerebrali

Chirurgia e Procedure Invasive Interruzione di APIXABAN prima di un intervento chirurgico elettivo Rischo di sanguinamento basso (procedure per le quali il rischio di sanguinamento atteso è minimo, non critico per la sua localizzazione o facilmente controllabile con una semplice emostasi meccanica) Almeno 24 ore prima dell’intervento chirurgico elettivo o di una procedura invasiva Rischio di sanguinamento moderato o alto (inclusi interventi per i quali non può essere esclusa una probabilità di sanguinamento clinicamente rilevante o per i quali il rischio di sanguinamento non sarebbe accettabile) Almeno 48 ore prima di un intervento elettivo o di una procedura invasiva

Apixaban: raccomandazioni in caso di dimenticanza di una dose La non somministrazione di una dose deve essere evitata In caso di dimenticanza di una dose, il paziente deve prendere APIXABAN immediatamente e quindi continuare con l'assunzione due volte al giorno come in precedenza. Day 1 Day 2 40

Maria, a. 74, FANV in Warfarin INR 2.6

Eventi Emorragici in TAO 34 Centri italiani 2700 pazienti Follow up 2000 a/pz. Palareti G et al., Lancet 1996;348:423 42

Eventi Emorragici in TAO: Studio ISCOAT Fatali : 0.25 (emorragia cerebrale) Maggiori : 1.1 Minori : 6.2 7.6 % Pazienti - anno 4.8 % pazienti – anno INR = 2.0 – 2.9 Età > 70 anni: 10.5% pazienti – anno Età < 70 anni: 6.0 % pazienti – anno nel 20% dei casi INR < 2.0 Palareti G et al., Lancet 1996;348:423

Circulation, January 3/10, 2012

Nuovi Anticoagulanti Orali Quando Warfarin non possibile: 2010 + revision 2012 Nuovi Anticoagulanti Orali Quando Warfarin non possibile: NAO raccomandati (IB) Quando anticoagulazione indicata: NAO dovrebbe essere preferito (IIa), sulla base del beneficio clinico netto (rischio trombotico / emorragico)

Pazienti Naive FA di nuovo riscontro o non trattata con Warfarin Scelta di warfarin da parte del paz (ben informato) Inizia Warfarin Insufficienza renale grave Cl Cr < 30 ml/min Situazioni cliniche con NAO non dimostrati efficaci Valvulopatia mitralica Protesi valvolare Neoplasia Malattia epatica con coagulopatia, o insufficienza epatica severa (Child-Pugh C) o moderata (Child-Pugh B) : solo per Rivaroxaban) Inizia NAO

Pazienti Warfarin Experienced Paz già in terapia con Warfarin Scelta di NAO da parte del paz (ben informato) Difficoltà ad eseguire controllo INR Passa a NAO TTR < 66 % Altre controindicazioni al Warfarin Intolleranza al Warfarin Interazione con alimenti Dose molto bassa Continua Warfarin