FARMACI DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONE Corso di Farmacologia 2005 FARMACI DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONE ANTAGONISTI DELLA RENINA INIBITORI DELL’ENZIMA DI CONVERSIONE (ACE-Inibitori) ANTAGONISTI DEI RECETTORI AT-1 (Sartani) DIURETICI ANTI-ALDOSTERONICI

FARMACI DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONE Angiotensin Converting Enzyme -ACE ACE-inibitori Inibitori della renina Angiotensinogeno Angiotensina I Angiotensina II renina Beta-bloccanti AT1-antagonisti (Sartani) recettore AT1 Spironolattone Canrenone aldosterone vasocostrizione

Sviluppo degli inibitori della renina Enalkiren Remikiren J.Clin.Pharmacol. 1994, 34: 873

INIBITORI DELLA RENINA Gli inibitori della renina sono molecole “modellate” sull’angiotensinogeno umano che bloccano l’azione della renina sul substrato legandosi in maniera competitiva al sito attivo della renina al quale rimangono legati senza subire alcun attacco enzimatico (falsi substrati). Enalkiren Ramikiren Aliskiren Zankiren

TEPROTIDE – BRADYCHININ POTENTIATING FACTOR (Ferreira) The 1998 National Medal of Technology, Scientific American, March 1999

Angiotenin II receptor antagonists. Lancet 355, 637, 2000

Legame del Captopril all’ACE Zn++ Zn++ O OH N SH O Angiotensin I C Captopril

ACE-I carbossilici ACE Esterasi plasmatiche Zn++ Enalapril O HO N H Enalaprilat

ACE-I fosforilici ACE Zn++ O P N HO

Principali caratteristiche farmacocinetiche degli ACE inhibitori Captopril Enalapril Lisinopril Ramipril Quinapril Fosinopril Binding site -SH -COOH -POOH Prodrug No Yes Protein Binding % 25 50 10 56 97 96 Elimination GF/TS GF R R/H Dose 50-150 5-40 5-20 10-40 tmax (h) 0.5-1.5 3-4 6-7 1.5-3 1.5-2 3 tslow (h) - 30-50 30 110 12 Peak effect (h) 0.25-0.5 1-4 1-2 0.5-2 Duration 3-12 12-30 18-30 24 24 24 Frequency b.(t.)d. o.(b.)d. o.d.

Karl T. Weber, M.D. NEJM 345,1689, 2001 Heart Brain Adrenal gland Kidney Karl T. Weber, M.D. NEJM 345,1689, 2001

Angiotensinogen NH2-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser- Renin Angiotensin I Bradykinin NH2-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-COOH Converting enzyme (ACE) (Chimase) Angiotensin II NH2-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-COOH Inactive Fragments Aminopeptidase Angiotensin III NH2-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-COOH

ACE-I  ANG II  BLOOD PRESSURE Kidney Heart Vascular wall Brain Adrenal gland ALDOSTERONE INOTROPIC, CHRONOTROPIC ACTIONS SYMPATHETIC TONE VASODILATATION Na+ excretion  BLOOD PRESSURE

Effetti a lungo termine Sistema renina-angiotensina (RAS) Ditribuzione dell‘ACE nell‘organismo: 10 % R A S 90 % circolante (plasma) locale (tessuto) Effetti immediati cardiovascolari/ omeostasi renale Effetti a lungo termine „adattamento“ locale dell‘organo Attivazione rene-indipendente mod. sec Dzau V, Arch Intern Med 153 (1993)

Effetti farmacodinamici degli ACE-I Effetti ormonali Diminuzione Aumento Angiotensina II plasmatica Angiotensina I Aldosterone plasmatico Renina Kallicreina urinaria Kinine urinarie Effetti emodinamici Diminuzione Aumento Resistenze periferiche Gettata cardiaca Pressione arteriosa Flusso ematico regionale Flusso ematico renale

ACE-Inibitori ed ipertensione sistema adrenergico ACE-I aldosterone dilatazione arteriole bradichinina prostaglandine vasorilascianti resistenze vascolari sistemiche  pressione arteriosa

L’effetto ipotensivo degli ACE-I è potenziato in condizioni di elevata renina

L’effetto ipotensivo degli ACE-I e potenziato dall’associazione con diuretici tiazidici Captopril o Idroclorotiazide da soli Captopril o Idroclorotiazide da soli Terapia combinata Terapia combinata

Change in left ventricular mass (LVM) with antihypertensive treatment Hydrochlorothiazide Enalapril Modified from Dahlof, Hansson J Hypertens 1992, 10:1513-24

Ang II-induced signal varies from seconds (e. g Ang II-induced signal varies from seconds (e.g. activation of phospholipase C (PLC), generation of inositol phosphate and Ca2+ release) to minutes (e.g. mitogen-activated protein (MAP) kinase activation) to hours (e.g. activation of Janus kinase (JAK) and signal transducers and activators of transcription (STAT) pathway).  

ANGIOTENSIN II Altered Peripheral Resistance Altered Renal Function Cardiovascular Structure 1. Direct Vasoconstriction 2. Enhancement of peripheral noradrenergic neurotransmission 3. Increased sympathetic discharge 4. Release of catecholamines from adrenal medulla 1. Direct increase of Na reasbsorption in prox tubule 2. Release of aldosterone from adrenal cortex 3. Altered hemodynamics: vasoconstriction Increased NA control on kidney 1. Non-hemodinamically mediated effects: A. Expression of proto-oncogenes B. Release of Growth Factors C. Synthesis of extracellular matrix 2. Hemodinamically mediated effects: A. Increased afterload B. Increased preload Rapid Pressor Response Slow Pressor Response Vascular and cardiac hypertrophy and remodeling

L’angiotensina II è un fattore umorale co-responsabile dei processi di rimodellamento patologico

Myocardial remodeling Myocardial dysfunction Central role of myocardial remodeling in the pathophysiology of heart failure Hemodynamic overload Secondary biologic response Myocardial remodeling Myocardial dysfunction Hemodynamic overload (e.g., due to myocardial injury) serves as the primary stimulus for myocardial remodeling. With the development of myocardial dysfunction, there is an activation of secondary biologic responses, including the stimulation of systemic neurohormonal systems (e.g., renin-angiotensin and sympathetic nervous systems) and expression of myocardial peptides (e.g., endothelin, angiotensin, inflammatory cytokines) that can act directly on the myocardium to cause further remodeling

Compensatory hypertrophy Dilated cardiomyopathy Initially, cardiac hypertrophy represents a beneficial adaptative process, allowing the myocardial wall stress to be kept constant despite increased afterload caused by long-standing hypertension. With time, however, the hypertrophic response becomes deleterious and cardiomyopathy progressively develops, as reflected by aa reduced myocardial contractility ….. Left ventricular hypertrophy has evolved as a powerful predictor of sudden death. Normal Compensatory hypertrophy Dilated cardiomyopathy

ACE-I  ANG II RIMODELLAMENTO VASCOLARE RIMODELLAMENTO CARDIACO

ACE-I SURVIVAL Placebo PROBABILITY OF DEATH Enalapril CONSENSUS MONTHS 0.8 0.7 Placebo 0.6 PROBABILITY OF DEATH p< 0.001 0.5 0.4 p< 0.002 0.3 Enalapril 0.2 0.1 CONSENSUS N Engl J Med 1987;316:1429 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 MONTHS

ACE-I SURVIVAL % MORTALITY Placebo Enalapril 50 40 30 20 10 48 6 12 18 CHF - NYHA II-III - EF < 35 50 40 30 20 10 p = 0.0036 Placebo n=1284 % MORTALITY Enalapril n=1285 48 6 12 18 24 30 36 42 SOLVD (Treatment) N Engl J M 1991;325:293 Months

Prostaglandina E2

Evoluzione della velocità di filtrazione glomerulare e della proteinuria in pazienti ipertesi non diabetici dopo instaurazione di terapia con ACE-Inibitori

Principali indicazioni degli ACE-Inibitori Ipertensione Scompenso cardiaco Post-infarto Nefropatia diabetica e ipertensiva (microalbuminuria)

Effetti indesiderabili degli ACE-I Ipotensione Iperkaliemia Edema angioneurotico Tosse secca e stizzosa Insufficienza renale

ACE-I CONTRAINDICATIONS Renal artery stenosis Renal insufficiency Hyperkalemia Arterial hypotension Intolerance (due to side effects)

ANTAGONISTS OF AT-1 receptors Angiotensin I ANGIOTENSIN II MECHANISM OF ACTION RENIN Angiotensinogen Angiotensin I ANGIOTENSIN II ACE Other paths AT1 RECEPTOR BLOCKERS RECEPTORS AT1 AT2 Vasoconstriction Proliferative Action Physio-pathological role ?

Antagonisti dei Recettori AT-1 dell’Angiotensina II SARTANI Antagonisti competitivi e selettivi dei recettori AT-1 Losartan Valsartan Irbesartan Eprosartan Candesartan cilexetil Olmesartan medoxomil

DIFFERENZE FRA ANTAGONISTI DEI RECETTORI AT1 Unger T. Am. J. Cardiol. 84, 95, 1999

DIFFERENZE FRA ANTAGONISTI DEI RECETTORI AT1 Unger T. Am. J. Cardiol. 84, 95, 1999

Trial ELITE II Lancet 355, 1582, 2000

EFFECT OF IRBESARTAN ON THE DEVELOPMENT OF DIABETIC NEPHROPATHY IN PATIENTS WITH TYPE 2 DIABETES Parving et al., NEJM 345:870 2001

INCIDENZA DI TOSSE Studio clinico in pazienti ipertesi con storia di tosse da ACE-inibitori Am. J. Hypert. 13, 214, 2000

Diuretici risparmiatori di potassio Cellula Principale LUME INTERSTIZIO Na+ Na+ Na+ ATP K+ Amiloride Triamterene Aldosterone Spironolattone Canrenone Canrenoato di K NEFRONE DISTALE Recettore H+ H+ HCO3- HCO3- ATP Cl- H2CO3 H+ ATP A.C. K+ CO2+H2O Cellula intercalare A

INIBITORI DELL’ALDOSTERONE Spironolattone antagonista competitivo dei recettori dell’aldosterone nel miocardio, parete vasale e rene Ritenzione di NA+ Ritenzione di H2O Escrezione di K+ Escrezione di Mg2+ Deposizione di collagene Fibrosi - miocardio - vasi Edema Aritmie

PRODUZIONE DI ALDOSTERONE da parte delle cellule endoteliali e muscolari lisce dell’arteria coronarica intramiocardica Angiotensin II Karl T. Weber, M.D. NEJM 345,1689, 2001

Kaplan–Meier Analysis of the Probability of Survival among Patients in the Placebo Group and Patients in the Spironolactone Group. 1.00 0.95 0.90 Spironolactone 0.85 0.80 0.75 Placebo 0.70 P<0.001 Probability of survival 0.65 0.60 0.55 0.50 0.45 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Months The risk of death was 30 percent lower among patients in the spironolactone group than among patients in the placebo group (P<0.001).