ENDOCRINOLOGIA DEL CLIMATERIO Daniela Lapa Dipartimento Clinico Sperimentale di Medicina e Farmacologia – Sezione di Endocrinologia, Università degli Studi di Messina

FOLLICOLO PRIMORDIALE unità fondamentale riproduttiva dell’ovaio gonadotropino-indipendente RECETTORI ESTROGENI TESTOSTERONE FSH FOLLICOLO SECONDARIO Solo sotto il controllo di LH e FSH, a livello delle cellule della granulosa e della teca interna, avverrà l’induzione dell’aromatasi, di recettori-LH/PRL e PG TECA INTERNA LH RECETTORE ATP AMP-c Colesterolo Androstenedione ASD AROMATIZZAZIONE ESTROGENI FSH RECETTORE ATP AMP-c Induzione aromatasi GRANULOSA

MENOPAUSA PUBERTA’

TAPPE MATURATIVE DEL SISTEMA DI FEEDBACK DAL FETO ALL’ETÀ ADULTA Infanzia e adolescenza Pubertà Adulto Attivazione del feedback positivo Attivazione del feedback negativo Aumentata secrezione Gn-RH Aumentata risposta ipofisaria al Gn-RH Aumentata risposta gonadica a FSH e LH Secrezione episodica di LH Variazioni sonno-veglia AUMENTO SENSIBILITA’ DEL GONOSTATO RIDUZIONE Modificato da Grumbach e coll.

Ontogenesi del sistema ipotalamo-ipofisi-gonadi FETO Secrezione non controllata di GnRH dal 100°al 150° giorno di gravidanza Secrezione di FSH e LH a partire dall’80° giorno di gravidanza Maturazione del meccanismo di controllo di feedback negativo da parte degli steroidi sessuali a partire dal 150° giorno di gravidanza Bassa secrezione di GnRH a termine della gravidanza INFANZIA Alte concentrazioni plasmatiche di FSH e LH per immaturità del gonostato nei primi 6 mesi di vita Controllo di feedback negativo sulla secrezione di FSH e LH da parte di basse concentrazioni di steroidi sessuali ( basso set point) tra i 2 e 4 anni. PERIODO PREPUBERALE Aumento del set point ipotalamico con riduzione della sensibilità del gonostato agli steroidi sessuali Aumento di secrezione del GnRH Aumentata risposta delle gonadi allo stimolo di FSH e LH Aumentata secrezione gonadica di steroidi sessuali PUBERTA’ Ulteriore riduzione della sensibilità ipotalamica al meccanismo di feedback negativo Aumento della secrezione di tipo pulsatile delle gonadotropine durante il sonno Maturazione del meccanismo di feedback positivo. Picco di LH indotto dagli estrogeni a metà ciclo.

PROBABILITÀ DI VITA DELLA DONNA 40 50 60 70 80 90 ETÀ DELLA MENOPAUSA 1850 1900 1950 2000 PROBABILITÀ DI VITA DELLA DONNA Secondo U.S Census Bureau nel 2050 la previsione di sopravvivenza per le donne , sarà di 81 anni, per gli uomini di 71.8 anni. Ci saranno 33.4 x106 donne di 65 aa e più di 22.1 x 106 di uomini. Le donne vivranno circa 1/3 della loro vita in menopausa. Modificato da E. Cope

CLIMATERIO (dal greco “Climater” scalino ossia difficoltà) MENOPAUSA Arresto definitivo e irreversibile del ciclo mestruale Età media di insorgenza: 46-52 anni PREMENOPAUSA Progressiva riduzione dell’attività ovarica che si manifesta con una frequenza maggiore di cicli anovulari, alterazione della lunghezza e quantità del ciclo mestruale. Durata variabile (mesi-anni) CLIMATERIO (dal greco “Climater” scalino ossia difficoltà) Periodo più vasto che comprende premenopausa, menopausa e postmenopausa POSTMENOPAUSA Periodo estremamente variabile che termina con l’inizio della senilità

CLIMATERIO PERIMENOPAUSA PRE-MENOPAUSA POST-MENOPAUSA MENOPAUSA PERIODO FERTILE SENESCENZA

PROFILO ENDOCRINOLOGICO PROGRESSIVO DECADIMENTO DELLA FUNZIONE OVARICA E PROGRESSIVA RIDUZIONE DEL N° DEI FOLLICOLI E QUINDI DELLA STEROIDOGENESI CELLULE LUTEINICHE ESTRADIOLO 17OHPg ANDROSTENEDIONE PROGESTERONE CELLULE FOLLICOLARI ESTRADIOLO 17OHPg ANDROSTENEDIONE CELLULE INTERSTIZIALI ANDROSTENEDIONE FSH LH

QUALI LE CAUSE RESPONSABILI DEL PROGRESSIVO DECADIMENTO DELLA FUNZIONE OVARICA ? GENESI CENTRALE GENESI PERIFERICA Alterazioni neurotrasmettitoriali del SNC Riduzione dell’azione dei neuro- trasmettitori sull’attività secretoria ipotalamica Progressivo esaurimento del patrimonio follicolare ovarico Riduzione della sensibilità ovarica alle gonadotropine GENESI CENTRALE + GENESI PERIFERICA

PROFILO NEUROENDOCRINO DELLA PRE-MENOPAUSA MODIFICAZIONI QUANTITATIVE E QUALITATIVE DEI RECETTORI LH-RH IPOFISARI RIDUZIONE DELLA FREQUENZA E AMPIEZZA DEL RILASCIO DI LH-RH RIDUZIONE DELLA CONCENTRAZIONE IPOTALAMICA DI LH-RH MODIFICA DEI LIVELLI DI RECETTORI ß-ADRENERGICI E DI RECETTORI SPECIFICI PER LH-RH A LIVELLO OVARICO

QUADRO NEUROENDOCRINO IN PREMENOPAUSA ATTIVITA’ NORADRENERGICA ATTIVITA’ DOPAMINERGICA IPOTALAMO ATTIVITA’ DEI NEURONI GN-RH SECERNENTI NUMERO DEI NEURONI IPOTALAMICI RELEASE IPOFISARIO DI LH E FSH ATTIVITA’ DEL SISTEMA OPPIOIDE STEROIDI GONADICI INIBINA

LA PERDITA DELLA PULSATILITA’ DI LHRH E’ DOVUTA A RELEASE IPOFISARIO DI FSH ESTROGENI E INIBINA ALTERAZIONE DELLA SECREZIONE PULSATILE DI GNRH RELEASE IPOFISARIO DI LH LA PERDITA DELLA PULSATILITA’ DI LHRH E’ DOVUTA A VARIAZIONI QUALI/QUANTITATIVE DELLA STEROIDOGENESI OVARICA MODIFICAZIONI METABOLICHE AMINE BIOGENE IPOTALAMICHE ESTROGENI Azione inibitoria Enzimi di degradazione delle amine biogene (MAO, COMT) ETA’ FERTILE PREMENOPAUSA DEFICIT ESTROGENICO Attività degli enzimi di degradazione delle amine biogene (MAO, COMT)

IL DIFFERENTE PATTERN ENDOCRINO DELLA PREMENOPAUSA SI RIPERCUOTE SULLA CICLICITA’ MESTRUALE 3 FASI CICLI ANOVULATORI Riduzione dei livelli di E2 con iniziale aumento dei livelli di FSH. La carenza di progesterone determina un “clima” di iperestrinismo relativo, spesso causa di iperplasia endometriale da iperstimolazione IPER-POLIMENORREA In conseguenza del susseguirsi di cicli anovulatori assenza del corpo luteo e quindi di progesterone. L’iperestrinismo diviene causa di anomalie mestruali “in eccesso” IPO-OLIGO-AMENORREA Progressivo decadimento della funzione ovarica con conseguente ipoestrinismo. Lunghi periodi di amenorrea talvolta interrotti da irregolari sanguinamenti pseudomestruali, dovuti all’oscillazione dei livelli di E2.

MENOPAUSA (AMENORREA) i livelli di FSH aumentano drasticamente raggiungendo valori pari a 10-20 volte quelli osservabili durante la fase follicolare di una donna in età fertile. L’aumento di LH è pari a circa 1/3 di quello subito dall’FSH. E2: 10% rispetto ai livelli dell’età riproduttiva ASD: i livelli sono dimezzati per la cessazione della sintesi gonadica Testosterone: la sintesi ovarica si triplica, ma vi è un forte calo della sua produzione extragonadica Riduzione del rapporto estrogeni/androgeni CLIMA ANDROGENICO

OVAIO SURRENE ESTRONE ASD ASD ETA’ RIPRODUTTIVA ETA’ POSTMENOPAUSALE AROMATIZZAZIONE EXTRAGHIANDOLARE (TESSUTO ADIPOSO) ASD ASD ESTRADIOLO ESTRONE ESTRONE ETA’ RIPRODUTTIVA ETA’ POSTMENOPAUSALE

MODIFICAZIONI ORMONALI E MENOPAUSA ORMONI MODIFICAZIONI LH FSH GH PRL TSH ESTRADIOLO ESTRONE PROGESTERONE CORTISOLO DHEAS TESTOSTERONE ANDROSTENEDIONE INIBINA NOREPINEFRINA DOPAMINA

MENOPAUSA E FUNZIONE IPOFISARIA FSH LH PRL = GH = =

CICLO MESTRUALE NORMALE PREMENOPAUSA ANNI DOPO LA MENOPAUSA 80 FSH (mIU/L) 60 40 20 7° 14° 21° A B 0-1 2-3 5 10 20 A: donne ancora mestruate senza segni ovaro-privi; B: donne con sintomi ovaro-privi 20 60 100 140 7° 14° 21° A B 0-1 2-3 5 10 LH (mIU/L)

- 4 - 3 - 2 - 1 +1 +2 +3 +4 +5 FSH ( mIU/ml) Anni Anni +1 +2 +3 +4 +5 Estradiolo (pmol/L) FSH ( mIU/ml) Anni Anni Inibina A ( ng/L) Inibina B (ng/L) - 4 - 3 - 2 - 1 +1 +2 +3 +4 +5 Modificato da Burger et al , JCEM 1999

....Nel corso della storia della medicina alla menopausa è stata attribuita la responsabilità di condizioni fisiche e mentali, senza che tuttavia ciò fosse sostenuto da concrete basi scientifiche. Un esempio di questo pensiero impreciso e sterotipato è offerto dal pensiero di Farnham AM, nel 1887: “Le ovaie, dopo molti anni di servizio, non sono in grado di ritirarsi in una graziosa vecchiaia, ma si irritano, trasmettono la loro irritazione ai gangli addominali che, a loro volta, trasmettono l’irritazione al cervello, provocando disturbi nel tessuto cerebrale, che si manifestano con un estremo nervosismo o in un accesso di vera e propria pazzia...” Oggi, a distanza di due secoli, i dati di studi longitudinali, indicano che l’aumento della maggior parte dei sintomi e dei problemi delle donne di mezza età, riflette circostanze sociali e personali e non solo fenomeni endocrini legati alla menopausa

EFFETTI DEGLI STEROIDI SESSUALI SUI TRASMETTITORI NEUROATTIVI NPY SEROTONINA CRF GALANINA MELATONINA EFFETTI DEGLI STEROIDI SESSUALI SUI TRASMETTITORI NEUROATTIVI DOPAMINA PEPTIDI OPPIOIDI NORADRENALINA GABA

QUADRO CLINICO PRE-PERIMENOPAUSALE estremamente variabile e individuale MANIFESTAZIONI TURBE METABOLICHE Vaginite senile Ateromatosi Atrofia della cute Atrofia delle mammelle Osteoporosi Irsutismo NEUROVEGETATIVE Caldane Sudorazione Vampate di calore Palpitazioni PSICOGENE Insonnia Ansia Depressione Labilità dell’umore Labilità mnemonica

PRINCIPALI DISTURBI LEGATI ALLE ALTERAZIONI DEI CENTRI DELL’IPOTALAMO E DEL SISTEMA LIMBICO DOVUTO ALLA CARENZA DEGLI STEROIDI SEX. AREE CEREBRALI FUNZIONI SINTOMI IPOTALAMO TERMOREGOLAZIONE SAZIETA’ APPETITO PRESSIONE ARTERIOSA VAMPATE DI CALORE PA OBESITA’ SISTEMA LIMBICO TONO DELL’UMORE BENESSERE PSICO-FISICO CAPACITA’ COGNITIVE ANSIA DEPRESSIONE INSONNIA EMICRANIA ALTERAZIONI COGNITIVE

NEUROREGOLAZIONE DEI DISTURBI PERIMENOPAUSALI RIDOTTO TONO DELL’UMORE VAMPATE DI CALORE SEROTONINA NORADRENALINA DOPA PESO CORPOREO SEROTONINA NORADRENALINA DOPA ß-ENDORFINA NPY SEROTONINA NORADRENALINA DOPA ß-ENDORFINA

MODIFICAZIONI DI NEUROTRASMETTITORI E NEUROMODULATORI IN PRE/POSTMENOPAUSA SOTTO HRT NORADRENALINA TONO TONO = DOPAMINA TONO =/ SEROTONINA ACETILCOLINA SISTEMA OPPIOIDE

MODIFICAZIONI A CARICO DEL METABOLISMO LIPIDICO E RISCHIO CARDIOVASCOLARE Incremento ponderale e conseguente insulino-resistenza Modifica dell’equilibrio emostatico in senso procoagulativo Riduzione di HDL colesterolo, colesterolo totale e LDL colesterolo. Aumento della PA Riduzione dei livelli di NO Aumento dei livelli della Lipoproteina (a)

VARIAZIONI LIPIDICHE IN MENOPAUSA MODIFICAZIONI IN MENOPAUSA 1 % colesterolo o LDL 1% rischio CV 1% HDL 2- 4 % “ Trigliceridi ? “ MODIFICAZIONI IN MENOPAUSA 4.4 % COLESTEROLO = HDL 3.2 % TRIGLICERIDI 4.0 % LDL De Aloysio D. et al. Atheroclerosis, 1999 De Aloysio D. et al. Atheroclerosis, 1999

CLIMATERIO E OBESITA’ Nelle donne il massimo incremento ponderale si registra in pubertà e in pre-menopausa - Dai 15 ai 25 aa il peso tende ad aumentare progressivamente fino a stabilizzarsi -Dai 25 ai 40 aa il peso è sostanzialmente stabile e si modifica per errate abitudini igienico-dietetiche o per cattivo controllo in gravidanza -Dai 40 ai 50 aa il peso, in particolare poco prima della menopausa, tende ad incrementare mediamente di 5 Kg in circa il 47% delle donne -Dai 50 ai 60 aa si verifica un ulteriore aumento di peso di circa 2-4 Kg nel 24 % delle donne

CLIMATERIO E OBESITA’ PRINCIPALI CAUSE ALTERAZIONI DEL TONO DELL’UMORE Cessazione dell’attività ovarica e possibile associazione con insufficienza tiroidea Incremento dell’apporto calorico e riduzione dell’attività fisica, anche per problemi di natura psicologica Riduzione del metabolismo basale legato all’età ALTERAZIONI DEL TONO DELL’UMORE SEDENTARIETA’ COMPENSO CON IL CIBO INCREMENTO PONDERALE

CLIMATERIO E OBESITA’ INSULINO IPERTENSIONE DIABETE INSULINA SISTEMICA GRASSO VISCERALE SECREZIONE DI INSULINA LIPOLISI TRIGLICERIDI CLEARANCE EPATICA FFA COLESTEROLO ATT. ORMONI STEROIDEI ATT. ANDROGENI INSULINA SISTEMICA MUSCOLO IPERTENSIONE INSULINO RESISTENZA DIABETE

ESTROGENI E METABOLISMO FOSFO-CALCICO EFFETTI DIRETTI legame con recettori presenti su osteoblasti e osteoclasti EFFETTI INDIRETTI Effetto sugli ormoni calciotropi ESTROGENI ASSORBIMENTO INTESTINALE DEL CALCIO (aumento sintesi del recettore della Vit D3) MODIFICAZIONE SECREZIONE ENDOGENA DI CALCITONINA MODULAZIONE DEL RIASSORBIMENTO PTH INDOTTO AUMENTO CONCENTRAZIONE PLASMATICHE DI Vit D3 (azione diretta sulla sintesi della 1- α idrossilasi) PROLIFERAZIONE,DIFFERENZIAZIONE DELLE CELLULE OSTEOBLASTICHE (sintesi collagene e altre proteine) CONTROLLO DEI PROCESSI DI RIASSORBIMENTO (inibizione sintesi IL-1,IL-6 e TNF) PRODUZIONE PROSTACICLINE (inibizione attività osteoclasti)

FASI DEL TURNOVER OSSEO NELLA DONNA ACCRESCIMENTO E CONSOLIDAMENTO : con raggiungimento del picco di massa ossea prima dei 30 anni. MANTENIMENTO DELLA MASSA OSSEA : (ETA’ ADULTA) per equilibrio tra i processi di riassorbimento e formazione ACCELERATA PERDITA : (MENOPAUSA) con una perdita media annua del 2% (range 1-5 %) nei primi 5-10 anni, che si assesta successivamente sull’1% annuo, per squilibrio tra i processi di riassorbimento e formazione. PERDITA MODERATA: (0.3-0.5% l’anno) dopo i 65 anni, per i processi di invecchiamento

CAUSE ENDOCRINE DI OSTEOPOROSI IN PREMENOPAUSA E MENOPAUSA SLOW LOSERS FAST ALTRI FATTORI VELOCITA’ DI PERDITA DI MASSA OSSEA IN CLIMATERIO PICCO DI MASSA OSSEA ETA’ MENOPAUSA CAUSA PRINCIPALE cessazione della secrezione ovarica +++ ESTRONE (meno attivo) ---- ESTRADIOLO