Cancerogenesi Prime descrizioni di Ippocrate (IV sec. a.C.) e Galeno (I sec. d.C.) varie ipotesi formulate nel secolo scorso: ipotesi dell’irritazione ipotesi embrionica ipotesi parassitaria

Cancerogenesi XX sec. identificazione delle principali cause di cancro in cancerogeni chimici e radiazioni ionizzanti induzione di tumori in animali da esperimento (benzopirene, ammine aromatiche)

Neoplasia Crescita relativamente autonoma di tessuto -Tumori benigni -Tumori maligni: Carcinomi originano da ectoderma e endoderma (cute, apparato respiratorio, app. gastro-intestinale, …) Sarcomi originano da mesoderma (app. muscolo-scheletrico, sangue, tess.adiposo..)

Cancerogenesi individuazione di tre fasi: iniziazione promozione progressione agenti cancerogeni: genotossici epigenetici

Iniziazione Una alterazione delle informazioni genetiche nella cellula può: essere riparata permanere ma non essere tumorigena portare a morte cellulare d) permanere ed essere tumorigena; la replicazione della cellula alterata costituisce la fissazione (iniziazione completa)

Promozione -processo reversibile -fase mediata da agenti cancerogeni epigenetici che stimolano la divisione cellulare -crescita neoplastica, clinicamente o patologicamente apprezzabile

Promozione Risultato di due possibili meccanismi: -selezione positiva (mitogeni: ormoni tiroidei, estrogeni, esteri del forbolo, fenobarbital) -selezione negativa (tetracloruro di carbonio, olio di trementina)

Progressione Processo finale della crescita tumorale con frequente evoluzione in una forma maligna nel quale i fattori dominanti sono debolezza del sistema immunitario, presenza di metastasi, angiogenesi. Caratteristica molecolare: instabilità cariotipica

Fattori predisponenti al cancro Eta’ (55-74 anni) Fattori genetici (retinoblastoma, tumore del colon e della mammella) Esposizione ad agenti cancerogeni: - Fattori occupazionali - Fattori socio-culturali - Fattori dietetici - Esposizione terapeutica

Esposizione ad agenti cancerogeni Fattori occupazionali: Agenti alchilanti Pesticidi Amianto

Esposizione ad agenti cancerogeni Fattori socio-culturali: Fumo di sigaretta (idrocarburi, aromatici policiclici, nitrosammine, ammine aromatiche, aldeidi, metalli) Alcol

Esposizione ad agenti cancerogeni Fattori dietetici: Modalita’ di alimentazione: Intake calorico Grassi e Carboidrati Fibre Conservanti (Nitriti e nitrati) Preparazione dei cibi (idrocarburi aromatici policiclici e nitrosammine) Contaminanti (Aflatossina B1)

Mutageni derivati dalla pirolisi di componenti della carne

Esposizione ad agenti cancerogeni Esposizione terapeutica: Terapia antitumorale (farmaci alchilanti o radiazioni) Contraccettivi orali (estrogeni o estro-progenistinici) Terapia ormonale sostitutiva Intenzionale (terapia anti-cancro) Indesiderata

Cancerogeni chimici Genotossici: - Alchilanti Epigenetici: - Mitogeni - Interferenti con il DNA Epigenetici: - Mitogeni - Citotossici - Immunosoppressori

Genotossici alchilanti Diretti (nitrosouree es.carmustina, mostarde azotate es. ciclofosfamide e clorambucile, busulfan) Procancerogeni: Nitrosoammine (R2-N-N=O) Ammine aromatiche e nitroderivati Idrocarburi aromatici policiclici ed eterociclici Idrazine Idrocarburi alogenati Formaldeide

Genotossici interferenti con il DNA Metalli: Nichel (tumore polmonare) Cromo (tumore polmonare) Cadmio (tumore prostata e tossicita’ renale) Arsenico (tumore cutaneo, polmonare,epatico) Intercalanti (es. adriamicina)

Epigenetici Mitogeni: - Xenobiotici (esteri del forbolo, DDT, bifenili policlorurati, proliferatori perossisomiali, TCDD) - Endogeni (ormoni, fattori di crescita) Citotossici: tetracloruro di carbonio, tricloroetilene, tricloroetano Immunosoppressori: ciclofosfamide

Cancerogeni fisici - Ionizzanti Radiazioni: - Non ionizzanti (radiazioni UV) Amianto Corpi estranei (polimeri) Infiammazione cronica

Cancerogeni biologici Virus: - DNA virus (es. Papilloma virus, virus Epstein Barr, virus dell’epatite B) - RNA virus (es. lentivirus) Batteri (Helicobacter pilori) Endoparassiti (Spiroptera, Schistosoma haematobium, in combinazione con altri fattori)

Valutazione del rischio di cancerogenesi Studi sperimentali: a breve termine a lungo termine

Studi sperimentali a breve termine Test di mutagenesi/citogenetici (in vitro) Test di trasformazione (in vitro) Test di promozione (in vivo su roditori) Altri test (in vivo su roditori)

Studi sperimentali a lungo termine Test in vivo effettuati su due specie, somministrate tre dosi, impiegando la stessa via di somministrazione impiegata per l’uomo

Epidemiologia Epidemiologia classica: non riesce a predire il rischio individuale Epidemiologia molecolare: integra tecniche biochimiche e di biologia molecolare

Epidemiologia molecolare Ricerca di biomarkers di esposizione: - monitoraggio ambientale - monitoraggio biologico

Epidemiologia molecolare Ricerca di biomarkers di danno genetico: - polimorfismi - markers di traslocazione - oncogeni - tumor suppressor gene - geni specifici

Epidemiologia molecolare Ricerca di biomarkers di suscettibilità: attività enzimatiche coinvolte in processi di bio-attivazione e detossificazione (citocromo P450, N-acetiltransferasi, glutatione S-transferasi)