Impiego delle reazioni per la costruzione di molecole organiche. Vecchie strategie e nuovi strumenti per una chimica sintetica più sicura. Come il Chimico può contribuire ad un’ambiente più pulito: Green Chemistry. Come valutare l’impatto ambientale dei processi sintetici; Solventi innovativi per lo sviluppo di processi sostenibili. CHIM06 Prof. Palmieri Alessandro e-mail: alessandro.palmieri@unicam.it

COSA FA IL CHIMICO ORGANICO ? ˝La chimica organica è lo studio dei composti del carbonio˝ ~ 7.000.000 di composti organici Nascita della chimica organica ( F. Wöhler,1828) CHIM06

CHE COS’E UNA REAZIONE CHIMICA ? ˝Chiamasi reazione chimica qualunque trasformazione che modifica la composizione di un corpo˝ Dizionario Illustrato delle Scienze Pure e Applicate, 1938, Vol. II, pag. 1165. Chimica Generale, P.W. Atkins (Zanichelli) 1996, pag. 66. ˝Una reazione chimica consiste nella ridisposizione degli atomi presenti nei reagenti secondo gruppi corrispondenti ai prodotti˝ Reagenti Prodotti Reagente ? É una sostanza che prende parte ad una specifica reazione. Reattivo ? É una sostanza che reagisce con una grande varietà di altre sostanze. CHIM06

Trasformazione di gruppi funzionali Reazione Variazione della struttura carboniosa Reazioni di Addizione Reazioni Radicaliche Reazioni di Sostituzione (SN1, SN2, ecc) Reazioni di Eliminazione (E1e E2) …e molte altre… CHIM06

Specie Coinvolte nelle reazioni Nucleofilo (Basi di Lewis) Elettrofilo (Acidi di Lewis) + CHIM06

Reazioni Di Sostituzione Nucleofila ? Una reazione di sostituzione è una particolare reazione chimica in cui un atomo o un gruppo funzionale (gruppo uscente, nucleofilo, generalmente legato ad un atomo di carbonio, sito elettrofilo) è sostituito da un altro atomo o gruppo funzionale (nucleofilo). C Nu CHIM06

Reattività del gruppo uscente ? Gruppi che stabilizzano la carica negativa OH-, NH2-, OR- F- Cl- Br- I- TosO- << 1 1 200 10000 30000 60000 Reattività del gruppo uscente Alogenuri alchilici CHIM06

? VSN1 = K [Elettrofilo] VSN2 = K [Elettrofilo][Nucleofilo] Reazioni Di Sostituzione Nucleofila SN1 Meccanismo monomolecolare …la velocità della reazione dipende solo da una delle due specie coinvolte… VSN1 = K [Elettrofilo] Reazioni Di Sostituzione Nucleofila SN2 VSN2 = K [Elettrofilo][Nucleofilo] Meccanismo bimolecolare CHIM06

? VSN1 = K [Elettrofilo] Reazioni Di Sostituzione Nucleofila SN1 Meccanismo monomolecolare La velocità della reazione dipende solo da una delle due specie coinvolte. VSN1 = K [Elettrofilo]

VSN2 = K [Elettrofilo][Nucleofilo] Reazioni Di Sostituzione Nucleofila SN2 VSN2 = K [Elettrofilo][Nucleofilo] Meccanismo bimolecolare CHIM06

Reazioni SN1 VSN1 = K [Elettrofilo] Sistemi elettrofilici altamente ingombrati (es. alogenuri terziari e alcuni secondari) È favorita in solventi polari protici, in grado di favorire la formazione del carbocatione e stabilizzarlo (es. alcoli, acqua) ? C+ CHIM06

Reazioni SN1 CHIM06

Reazioni SN2 CHIM06

CHIM06

Reazioni SN2 Sistemi elettrofilici poco ingombrati (es. alogenuri primari e alcuni secondari) È favorita in solventi polari aprotici (es. DMSO, DMF, NMP, Acetone, MeCN) CHIM06

- Impiego delle reazioni per la costruzione di molecole organiche - Reazioni di Eliminazione – E2 Zaitsev CHIM06

- Impiego delle reazioni per la costruzione di molecole organiche - Reazioni di Eliminazione – E1 CHIM06

Sintesi di Gabriel Prodotto 100 % CHIM06

A B C D Z A + B C + sottoprodotti Reattivi Solventi Lavorazione - Vecchie strategie e nuovi strumenti per una chimica sintetica più sicura - A + B C + sottoprodotti Reattivi Solventi Lavorazione (Work-Up) Purificazione Materiali di partenza (molecole semplici) Targets (Farmaci) (molecole complesse) A B C D Z Reazioni multi-steps CHIM06

La Green Chemistry, o chimica sostenibile, è definita come lo studio e lo sviluppo di sostanze chimiche e processi chimici che permettano di ridurre o eliminare l’uso e la formazione di sostanze tossiche per l’uomo e per l’ambiente. Con la nascita della Green Chemistry sono stati introdotti una serie di parametri metrici (green metrics) e delle linee guida (i dodici principi della green chemistry) da utilizzare per stimare la sostenibilità di un processo. CHIM06

Green Chemistry: parametri di controllo A.E. = Atom Economy (economia atomica) R.M.E. = Reaction Mass Efficiency (Efficienza di massa della reazione) EQ = Environmental Quotient (quoziente ambientale) E.A.E. = Experimental Atom Economy (economia atomica sperimentale) E-Factor = Environmental Factor (fattore ambientale) PMI = Process Mass Intensity CHIM06

𝑨.𝑬.= 31 193.20 x 100 = ~16 % 𝑨.𝑬.= 𝑚.𝑤. 𝑪 𝑚.𝑤.𝑨+𝑚.𝑤. 𝑩 x 100 Economia Atomica Trost, 1991. Permette la quantificazione dell’efficienza dell’utilizzo di atomi forniti dai reagenti e dagli starting materials. L’ Economia Atomica è stata definita come la percentuale di peso atomico di tutti i materiali di partenza che appaiono nel prodotto finale. A + B C 𝑨.𝑬.= 𝑚.𝑤. 𝑪 𝑚.𝑤.𝑨+𝑚.𝑤. 𝑩 x 100 Prodotto 100 % 𝑨.𝑬.= 31 193.20 x 100 = ~16 % In questa reazione ~84 % della massa molecolare dei materiali di partenza e dei reagenti è convertita in rifiuto. CHIM06 Trost, B.M. «The Atom Economy – A Search for Synthetic Efficiency» Science 1991, 254, 1471-1477,

𝑬.𝑨.𝑬.= 𝑪 (𝑲𝒈) 𝑨 𝑲𝒈 + 𝑩 (𝑲𝒈) x 100 Economia Atomica Sperimentale Il calcolo dell’Economia Atomica è basato sull’utilizzo degli atomi come rappresentato dall’equazione di una data reazione A + B  C. Spesso L’A.E. non riflette l’effettivo utilizzo degli atomi in una data reazione (reazioni condotte non in quantità stechiometrica). Al riguardo, il Prof. Michael Cann dell’Università di Scranton, ha sviluppato il concetto di Economia Atomica Sperimentale, che prende in considerazione l’effettiva quantità dei reagenti utilizzati. A + B C 𝑬.𝑨.𝑬.= 𝑪 (𝑲𝒈) 𝑨 𝑲𝒈 + 𝑩 (𝑲𝒈) x 100 CHIM06

A.E. vs E.A.E. p.m.: g: Moli: 171.04 68.05 136.20 102.89 17.1 10.2 12.67(ottenuti) 0.100 0.150 R𝐞𝐬𝐚 = 12.67 13.62 x 100 = ~93 % 𝐀.𝐄.= 136.20 239.09 x 100 = ~57 % 𝐄.𝐀.𝐄.= 13.62 17.1+10.2 x 100 = ~50 % CHIM06

(% di massa dei reattivi che rimangono nel prodotto) Efficienza di Massa della Reazione (R.M.E.) (% di massa dei reattivi che rimangono nel prodotto) A + B C 𝐑.𝐌.𝐄. = 𝑝.𝑚. 𝑪 𝑝.𝑚. 𝑨+(𝑝.𝑚. 𝑩 X 𝑟𝑎𝑝𝑝𝑜𝑟𝑡𝑜 𝑚𝑜𝑙𝑎𝑟𝑒 𝑩 𝑨 ) x resa p.m.: g: Moli: 171.04 68.05 136.20 102.89 17.1 10.2 12.67(ottenuti) 0.100 0.150 R.M.E =𝐄.𝐀.𝐄. x Yield / 100 = 45.5 % CHIM06

E = Rifiuti totai (Kg) Prodotto (Kg) A + B C + sottoprodotti Fattore ambientale (E-factor) Il fattore ambientale E, è stato introdotto da Sheldon ed è stato definito come il rapporto tra la massa dei rifiuti generati per unità di prodotto: E = Rifiuti totai (Kg) Prodotto (Kg) Sheldon,  R.A. “The E factor: fifteen years on” Green Chem. 2007, 9, 1273-1283. A + B C + sottoprodotti Reattivi Solventi Lavorazione (Work-Up) Purificazione CHIM06

Raffinazione degli oli Fattore ambientale (E-factor) E = Rifiuti totai (Kg) Prodotto (Kg) Settore industriale Produzione annua(t) E-Factor Rifiuti generati (t) Raffinazione degli oli 106-108 Ca. 0.1 105-107 Chimica di massa 104-106 <1-5 104-5×106 Chimica fine 102-104 5-50 5×102-5×105 Chimica farmaceutica 10-103 25-100 2.5×102-105 CHIM06

Quoziente ambientale(EQ) Un ulteriore parametro introdotto da Sheldon è il quoziente ambientale (EQ). Questo parametro prende in considerazione la natura del rifiuto. E deriva dal prodotto del Fattore E con un “quoziente di tossicità” (Q), assegnato in modo arbitrario. 𝑬𝑸 = E-Factor x Q Per esempio composti innocui come cloruro di sodio o cloruro di calcio potrebbero avere Q = 1, mentre per composti di metalli pesanti Q potrebbe essere compreso tra 100 e 1000, tenendo conto della effettiva tossicita. CHIM06

FACILE DA CALCOLARE E-factor = Process mass intensity - 1 Process Mass Intensity (PMI) 𝑷𝑴𝑰= Massa di tutti i materiali utilizzati per generare il prodotto (Kg) Massa del prodotto (Kg) E-factor = Process mass intensity - 1 FACILE DA CALCOLARE CHIM06

I 12 principi della Green Chemistry Prevenzione È meglio prevenire la formazione di rifiuti piuttosto che trattare o ripulire i rifiuti dopo che si sono formati. Economia Atomica I metodi di sintesi dovrebbero essere ideati per incorporare il più possibile nel prodotto finale tutti i materiali usati nel processo. Sintesi chimiche meno pericolose Se possibile, le metodologie di sintesi dovrebbero essere ideate per usare o generare sostanze poco o per nulla tossiche verso la salute umana e l' ambiente. Progettare prodotti chimici minimizzando la loro tossicità Dovrebbero essere ideati prodotti chimici che mantengano l' efficacia funzionale, riducendo la tossicità. Minimizzare l’uso di solventi e di sostanze ausiliarie L'uso di sostanze ausiliarie (come solventi, agenti di separazione, etc.) dovrebbe essere reso non necessario se possibile e innocuo, se necessario. Minimizzare l’impatto economico ed ambientale dei requisiti energetici I fabbisogni di energia dovrebbero essere valutati per il loro impatto ambientale ed economico e minimizzati. Le reazioni di sintesi dovrebbero essere condotte a temperatura e pressione ambiente. CHIM06

I 12 principi della Green Chemistry Utilizzare materiali rinnovabili Una materia prima dovrebbe essere rinnovabile piuttosto che esauribile, quando ciò sia fattibile tecnicamente ed economicamente. Ridurre le derivatizzazioni La formazione di derivati non necessari (blocking group, protezione/deprotezione, modifiche temporanee di processi fisico/chimici) dovrebbe essere evitata se possibile. Catalisi I catalizzatori (il più possibile selettivi) sono superiori ai reagenti stechiometrici. Pianificazione per la degradazione I prodotti chimici dovrebbero essere ideati in maniera tale che alla fine della loro funzione non persistano nell' ambiente e si degradino in prodotti innocui. Analisi in tempo reale per la prevenzione dell’inquinamento È necessario sviluppare ulteriormente le tecnologie analitiche per permettere il monitoraggio in tempo reale durante i processi ed il controllo prima della formazione di sostanze pericolose. Utilizzo di sostanze chimiche sicure per la prevenzione di incidenti Le sostanze usate in un processo chimico e la loro forma dovrebbero essere scelte in modo da minimizzare il potenziale per gli incidenti chimici (includendo emissioni, esplosioni ed incendi). CHIM06

Scelta del solvente Il solvente è un materiale ausiliaro utilizzato nella sintesi chimica. Esso non è parte integrante dei composti sottoposti a reazione, ma svolge un ruolo importante nella produzione chimica e nella sintesi. La più grande quantità di "rifiuti ausiliaria" nelle produzioni chimiche è associata al solvente. I solventi costituiscono più del 80% del materiale utilizzo per la produzione del Active Pharmaceutical Ingredient (API). Uso di solventi consuma circa il 60% dell'energia globale di un processo e rappresenta il 50% delle emissioni di gas serra post trattamento. La selezione del solvente è un aspetto cruciale nella progettazione di una sintesi chimica. CHIM06

EHS (Environmental, healt and safety) Scelta del solvente EHS (Environmental, healt and safety) CHIM06

LCA (Life-cycle assessment) Scelta del solvente LCA (Life-cycle assessment) CHIM06

Pfizer Scelta del solvente CHIM06 K. Alfonsi, J. Colberg, P. J. Dunn, T. Fevig, S. Jennings, T. A. Johnson, H. P. Kleine, C. Knight, M. A. Nagy, D. A. Perry, M. Stefaniak,  Green Chem., 2008, 10, 31-36. CHIM06

Scelta del solvente Pfizer CHIM06

Scelta del solvente CHIM06

Scelta del solvente CHIM06

Scelta del solvente CHIM06

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Ossidazione (Reagente di Jones) Il triossido di cromo è molto tossico, corrosivo, carcinogeno e pericoloso per l'ambiente. Può incendiare materiale combustibile e sostanze organiche (ad esempio l'etanolo) per semplice contatto. Per decomposizione rilascia ossigeno, aumentando il pericolo di incendio Science 2000, 287,1636.. CHIM06

Ossidazione della catena laterale La piridina è una sostanza tossica per inalazione, ingestione e assorbimento attraverso la pelle. È un sospetto cancerogeno e riduce la fertilità maschile. Tra i sintomi più comuni legati all'esposizione alla piridina rientrano la nausea, il vomito, il mal di testa, la tosse e la difficoltà a respirare CHIM06

Alchilazione di Friedel-Crafts CHIM06