Infezioni delle vie respiratorie ad eziologia sconosciuta AMOXICILLINA + AC. CLAVULANICO   CEFALOSPORINE MACROLIDI FLUOROCHINOLONI

Trattamento della polmonite batterica da agente patogeno noto Agente eziologico Farmaco di 1° scelta Farmaco di 2° scelta Pneumococco, streptococco, Meningococco, Stafilococco (non produttore di -lattamasi) Penicillina G Macrolidi Stafilococco (produttore di -lattamasi) Flucloxacillina + teicoplanina Cefazolina, teicoplanina Klebsiella pneumoniae Cefotaxime + gentamicina Imipenem, ciprofloxacina Pseudomonas aeruginosa Azlocillina + tobramicina Piperacillina, ceftazidime, imipenem, aztreonam, ciprofloxacina

Trattamento della polmonite batterica da agente patogeno noto Agente eziologico Farmaco di 1° scelta Farmaco di 2° scelta Haemophilus influenzae Cefotaxime, cefixima Amoxicillina, Mezlocillina, piperacillina, Bacteroides spp Cefoxitina Clindamicina, Imipenem, Metronidazolo Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia psittaci, Coxiella burneti Doxiciclina Macrolidi (micoplasma), Rifampicina Legionella pneumophila Macrolidi Rifampicina Chlamydia trachomatis Pneumocystis carinii Cotrimossazolo

Altre forme di polmoniti TBC  Polmonite micotica (Aspergillus, Criptococcus, Hystoplasma, Candida) Polmonite da Pneumocystis carinii Polmonite virale (Herpes, Virus respiratorio sinciziale)

Chemical structures of erythromycin, azithromycin and clarithromycin

Macrolidi Azalidi azitromicina Ketolidi telitromicina

Increasing spectrum of activity of macrolides Klein JO. Pediatr Infect Dis J 1997; 16: 427-31.

Indicazioni cliniche dei Macrolidi Infezioni delle alte vie respiratorie (faringite streptococcica, otite media da pneumococco e micoplasma) Infezioni delle basse vie respiratorie (da pneumococco, legionella, micoplasma, clamidia, emofilo) Infezioni cutanee da streptococchi e stafilococchi, acne Infezioni odontoiatriche Diarrea da Campylobacter Infezioni trasmesse Toxoplasmosi per via sessuale

Typical ratio of intracellular and extracellular volume in the tissues, showing space accessible to macrolides and quinolones and to beta-lactams, respectively Extracellular volume 20% Macrolide and quinolone accessibile space Beta-lactam accessibile space Intracellular volume 80% Scaglione F. Pediatr Infect Dis J 16, S56-9, 1997.

Farmacocinetica dei macrolidi (dopo singola somministrazione) Emivita (ore) Legame con proteine ( % ) Metabolismo Tassi biliari Escrezione urinaria (% 24 h) eritromicina etilsuccinato 2 65 +++ 3 josamicina 15 5-6 rokitamicina 2,5 spiramicina 6-7 30 ++ <10 roxitromicina 10-12 95 + claritromicina 14-OH 4 5 70 30-40 azitromicina > 20 50 6 telitromicina 10 60-70%

Ratios (mean + SEM) of clarithromycin, to 14-hydroxy- clarithromycin in plasma and alveolar macrophages at 4,8,12, and 24 hours after administration of last dose. Adapted from: Gotfried et al. ICMAS 1996; Poster n° 4.07.

Effects of food and antiacids on the absorption of macrolides Antiacids, Anti-H2 azithromycin Cmax AUC -50% Cmax , no effect roxithromycin Cmax AUC -25% clarithromycin no effect telithromycin (Macrolides, Butzler et al. 1992; Craig WA, Medscape 2003)

Modalità di somministrazione Farmaco Posologia nell’adulto (g/die) Posologia pediatrica (mg/kg/die) Via di somm. N° di sommin./die eritromicina stearato 1,5-2 40-50 os 3-4 spiramicina 2-4 50 josamicina 1,0-1,5 30-40 2-3 miocamicina 1,2-1,5 20-50 rokitamicina 0,8 10-30 2 roxitromicina 0,3 5 claritromicina 0,5 1 15 iv azitromicina 10 telitromicina *Concentrazioni massime dopo somministrazione di un’unica dose terapeutica standard

Effetti indesiderati dei Macrolidi Turbe gastroenteriche pesantezza epigastrica, nausea, vomito Epatotossicità eritromicina estolato per dosaggi elevati e trattamenti prolungati associazione con rifampicina, estrogeni Sordità transitoria eccezionalmente disturbi cocleari per trattamenti prolungati, dosaggi elevati, età avanzata, insufficienza epatica e renale Reazioni allergiche

Precauzioni sull’uso della Telitromicina in pazienti affetti da miastenia grave Casi di riacutizzazione di miastenia grave (incluso un decesso) in pazienti con miastenia grave entro poche ore dalla somministrazione del farmaco Ministero della Salute, 23 Aprile 2003

Advantages of new macrolides vs erythromycin Higher intracellular concentrations Prolonged half-life in serum and tissues Once a day (azithromycin) or twice a day (clarithromycin) dosage schedules Single dose therapeutic regimens (azithromycin for chancroid, Chlamydia genital infections and gonorrhea) Decreased epigastric distress Klein JO. Pediatr Infect Dis J 1997; 16: 427-31.

Interazioni farmacologiche dei Macrolidi Azitromicina Claritromicina Eritromicina Telitromicina Antiacidia , digitossina, rifabutinaa Astemizolo, cisapride, ciclosporina, tacrolimus, digossina, warfarin, carbamazepina, fluoxetina, benzodiazepine, teofillina, rifabutinaa, indinavira, ritonavira,saquinavira cimetidinaa Benzodiazepine, carbamazepina, astemizolo, cisapride, ciclosporina, tacrolimus, digossina, warfarin, statine, felodipina, verapamil Digossina, teofillina, statine, itraconazoloa a Il farmaco interferisce con il macrolide www.farmacovigilanza.org

Antibiotici e sindrome del QT lungo Eritromicina Levofloxacina Ketoconazolo Inibitori del CYP3A4 Terfenadina Astemizolo Cisapride Pimozide + Prolungamento del tratto QT Torsades de pointes

Farmaci Antitubercolari I scelta Rifampicina Rifabutina Isoniazide Etambutolo Streptomicina II scelta Pirazinamide Etionamide PAS Cicloserina Viomicina

Mycobacterium tubercolosis (e atipici) Cocchi G+ e G – RIFAMPICINA   spettro d’azione: Mycobacterium tubercolosis (e atipici) Cocchi G+ e G – emofilo, brucella, legionella, clamidia resistenza batterica a sviluppo rapido

RIFAMPICINA indicazioni cliniche TBC (rifampicina/rifabutina) in associazione a INI /etambutolo /streptomicina gravi infezioni stafilococciche in associazione a vancomicina brucellosi in associazione a tetracicline polmonite da legionella, clamidia in associazione ai macrolidi profilassi dell’infezione da meningococco e da emofilo

Legame farmaco proteico  75%. Rifampicina   farmacocinetica Rapido assorbimento orale (migliore a digiuno). Legame farmaco proteico  75%. Buona diffusione tissutale (polmone, occhio, lacrime, saliva, liquido cefalorachidiano). Notevole metabolismo epatico (autoinduzione). Circolo enteroepatico. Escrezione biliare (prevalente) e renale.

Effetti indesiderati della rifampicina turbe gastroenteriche epatotossicità (anziano, etilista, INI) reazioni allergiche flu-like syndrome torpore, confusione mentale sindrome renale   Interazioni: anticoagulanti orali, antidiabetici orali, contraccetivi orali, digitossina, corticosteroidi, metadone, isoniazide

Distribuzione bimodale del tempo di dimezzamento dell’isoniazide dovuta ad acetilazione rapida o lenta del farmaco

Effetti indesiderati dell’isoniazide (1) Epatotossicità (anziani, etilisti, associazione con rifampicina o barbiturici) Polinevrite (anziani, acetilatori lenti, posologia elevata), vertigini, eccitazione Effetto Antabuse Disturbi digestivi

Effetti indesiderati dell’isoniazide (2) Eruzioni cutanee, acne, febbre, lupus eritematosus, artralgie, sindrome spalla-mano Leucopenia, trombopenia, anemia Interazioni Fenitoina, anticoagulanti orali Antiacidi, sali di Al (ridotto assorbimento)

Reazioni indesiderate dell’etambutolo Dolori addominali e articolari Malessere, cefalea, confusione, vertigini Diminuita capacità visiva, neurite ottica Prurito, eruzioni cutanee, febbre Ridotta escrezione renale di acido urico

Major adverse reactions to antituberculosis drugs Isoniazide Rifampicina, Rifabutina Etambutolo Streptomicina Pirazinamide Cicloserina Etionamide PAS Epatite, neuropatia periferica, rash cutanei, disturbi neurologici, artralgie Nausea, dolori addominali, diarrea, tossicità epatica, rash cutanei, flu-like syndrome, trombocitopenia, anemia emolitica, danno renale Neurite retrobulbare, dolori addominali Tossicità vestibolare e uditiva, nefrotossicità, rash Epatite, rash cutanei, artralgie, iperuricemia Vertigini, cefalea, tremori, insonnia, ansia, depressione, psicosi Disturbi intestinali, anoressia, epatite, rash cutanei, fotosensibilizzazione, artralgia, neuropatia periferica Disturbi intestinali, epatite, rash cutanei

Infezioni da micobatteri atipici Patogeno Terapia di 1° scelta M. tuberculosis INI + rifampicina + pirazinamide + etambutolo o streptomicina Complesso M. avium Claritromicina + etambutolo o amikacina o ciprofloxacina M. kansaii INI + rifampicina + etambutolo Complesso M. fortuitum Amikacina + doxiciclina M. marinum Rifampicina + etambutolo M. leprae Dapsone + rifampicina