Il trauma: una tempesta ormonale Università degli Studi di Bari Facoltà di Medicina e Chirurgia Dipartimento delle Applicazioni in Chirurgia delle Tecnologie Innovative Centro di Ricerca sul Trauma (Direttore: Prof. S. Miniello) Il trauma: una tempesta ormonale Stefano Miniello

POSSIBILI COMPLICANZE SISTEMICHE TRAUMA Lesioni di organi Implicazioni immunitarie Implicazioni ormonali Implicazioni metaboliche e nutrizionali Turbe psichiche MALATTIA SISTEMICA CONDIZIONE CRITICA POSSIBILI COMPLICANZE SISTEMICHE - SIRS-SEPSI - TURBE COAGULAZIONE - MODS-MOFS - IPOTERMIA - ARDS - ACIDOSI METABOLICA

DISREGOLAZIONE ORMONALE TRAUMA DISREGOLAZIONE ORMONALE IMMUNODEPRESSIONE TRAUMA DISREGOLAZIONE ORMONALE ALTERAZONI METABOLICHE (ipercatabolismo, ipermetabolismo, malnutrizione) IMMUNODEPRESSIONE < migrazione dei fagociti < numero T-linfociti circolanti < risposta anticorpale ad antigeni batterici e virali alterazioni quantitative e qualitative del complemento

IMPLICAZIONI ORMONALI DISREGOLAZIONE ORMONALE TRAUMA DISREGOLAZIONE ORMONALE IPERCATABOLISMO

IMPLICAZIONI ORMONALI Fase catabolica post-traumatica Caratterizzata da DECREMENTO dei livelli sierici di: ORMONE SOMATOTROPO (GH) azione anabolizzante fattore-1 della crescita simil-insulina (IGF-1) IGFs regolano la crescita cellulare Proteina-3 legante il fattore della crescita simil-insulina (IGFBP-3) le proteine leganti regolano l’attività e la disponibilità dei IGFs Petersen S.R., J Trauma, 1995

IMPLICAZIONI METABOLICHE E NUTRIZIONALI TRAUMA IPERMETABOLISMO IPERCATABOLISMO da disregolazione ormonale AUMENTATO FABBISOGNO CALORICO ADEGUATO SUPPORTO NUTRIZIONALE oppure AUTOCANNIBALISMO PROTEICO-MUSCOLARE SINTESI APP FABBISOGNO COMPARTIMENTO VISCERALE GLUCONEOGENESI RISPOSTA IMMUNITARIA RIPARAZIONE TISSUTALE

METABOLICHE E NUTRIZIONALI PREVENZIONE EROSIONE MUSCOLARE IMPLICAZIONI METABOLICHE E NUTRIZIONALI ADEGUATO TRATTAMENTO NUTRIZIONALE FASE CATABOLICA POST-TRAUMATICA PREVENZIONE EROSIONE MUSCOLARE + EVENTUALE ANABOLIZZANTE rhGH Jeevanandam M., Am J Physiol, 1994 Petersen S.R., J Trauma, 1995 Jeevanandam M., Nutrition, 1996

IMPLICAZIONI ORMONALI POST-TRAUMATICHE Simultanea IPERINCREZIONE di: CORTICOIDI CATECOLAMINE GLUCAGONE

TRAUMA IL-6 > TNFα > ACTH > Cortisolo > Attivazione asse ipotalamo-ipofisi-surrene ACTH > Cortisolo >

TRAUMA E CORTICOIDI l’incremento di ACTH si riduce fra il 3° e il 5° giorno dal trauma l’incremento di CORTISOLO persiste per Δt > ACTH Δt in cui CORTISOLO > coincide con quello di: ORMONE NATRIURETICO ATRIALE (ANHi) ENDOTELINA-1(ET-1) Vermes I., J Clinic Endocrinol Metab, 1995

TRAUMA E CORTICOIDI È pertanto presumibile che in fase critica post-traumatica: concentrazioni > di ETi possano stimolare la produzione surrenalica di corticoidi - con meccanismo diretto - accentuando gli effetti dell’ACTH concentrazioni > di cortisolo e ANHi siano responsabili di ridotta sintesi di ACTH dopo 3 giorni dal trauma Vermes I., J Clinic Endocrinol Metab, 1995

Nei soggetti normali ACTH >DHEAS > Cortisolo inibisce (non inibisce ACTH)

Nei traumatizzati > Cortisolo (effetti immunosoppressivi) Dissociazione tra cortisolo e DHEAS con: > Cortisolo (effetti immunosoppressivi) < DHEAS (effetti immunostimolanti) immunodepressione > complicanze settiche Beishuizen A., Crit Care, 2002 Osorio A., World J Surg, 2002

DHEAS come marcatore dell’esito finale nei traumatizzati settici? Pazienti non sopravvissuti ad uno shock settico hanno mostrato livelli sierici di DHEAS estremamente bassi pertanto Beishuizen A., Crit Care, 2002 DHEAS come marcatore dell’esito finale nei traumatizzati settici?

STIMOLAZIONE SIMPATICA IPERINCREZIONE DI ADRENALINA TRAUMA E CATECOLAMINE TRAUMA STRESS STIMOLAZIONE SIMPATICA IPERINCREZIONE DI ADRENALINA E NORADRENALINA

Malattia da stress post-traumatico Post-traumatic stress disorder (PTSD) Correlazioni ormonali di non chiaro significato: Ipofunzione dell’HPA Stress traumatico Iperattività noradrenalina Inibizione della secrezione dell’ormone rilasciante la corticotropina (ACTH-RH) Inibizione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) Wong JCM., Annals Academy of Medicine, 1997

Disregolazione catecolaminergica Malattia da stress post-traumatico Post-traumatic stress disorder (PTSD) Ipotesi patogenetica ormono-correlata: Stress traumatico Disregolazione catecolaminergica (iniziale mobilizzazione e successiva deplezione di noradrenalina) Van Der Kolk B.A., J Affect Disease, 1987 con coinvolgimento del LOCUS COERULEUS che …

… costituisce la struttura noradrenalinica più importante del SNC ha un ruolo determinante nell’indurre quello stato di paura così simile alla reazione di allarme propria del PTSD Krystal J.H., Behav Ther, 1989 N.B.: Questa ipotesi è suffragata dal fatto che l’iniezione nel locus coeruleus delle cavie di farmaci attivi nel trattamento del PTSD sembra efficace nel prevenire l’insorgenza della sintomatologia Wong JCM., Annals Academy of Medicine, 1997

SINDROME DA BASSA TRIIODOTIRONINA (T3) TRAUMA E SINDROME DA BASSA TRIIODOTIRONINA (T3) TRAUMA RIDUZIONE TASSI EMATICI DI SELENIO DECREMENTO IODOTIRONINA –DEIODINASI EPATICA TIPO I T4 deiodinazione SINDROME DA BASSA TRIIODOTIRONINA T3 Berger M.M., ‘96

“REVERSE” TRIIODOTIRONINA (rT3) TRAUMA E “REVERSE” TRIIODOTIRONINA (rT3) Nel TRAUMATIZZATO: T3 < T4 E TSH nella norma r T3 > L’rT3 è prodotta soltanto in piccola parte dalla tiroide, originando soprattutto dalla deiodinazione periferica di T4 MOCCHEGIANI E., Intensive Care Med,’95

TRAUMA E FUNZIONE TIMICA INIBIZIONE FUNZIONE TIMICA RIDUZIONE TIMULINA

POLITRAUMA E FATTORI PROGNOSTICI In POLITRAUMATIZZATI con: trauma cranico Glasgow Coma Scale: score 5 sono stati riscontrati: TIMULINA < T3 < rT3 > L’analisi dei fattori prognostici predittivi dell’esito finale indica il dosaggio della timulina più efficace dei singoli dosaggi degli ormoni tiroidei Mocchegiani E., Intensive Care Med,’95

Procalcitonina (PCT) I La PCT aumenta solo moderatamente dopo trauma di media entità; raggiunge il picco entro 1-2 giorni; successivamente decrementa rapidamente Livelli sierici di PCT fin dall’inizio elevati (> 1 ng/ml) si correlano abitualmente con traumi più severi e con una più alta frequenza e varietà di complicanze quali: infezione e sepsi maggior bisogno di emotrasfusioni permanenza prolungata in unità di terapia intensiva riscontro di risultati insoddisfacenti Meisner M., Crit Care, 2006 Meisner M., Crit Care, 2006

II Procalcitonina (PCT) Pertanto, il monitoraggio dei livelli sierici della PCT è indicatore sensibile e predittivo della sepsi e della MODS severa nei traumatizzati Meisner M., Crit Care, 2006 Wanner G.A., Crit Care, 2000

Il trauma: una tempesta ormonale È evidente, pertanto, che numerosi ormoni risultano essere indicatori di: severità del trauma (< GH; < T3; > rT3) gravità delle complicanze settiche (< DHEAS; > PCT) esito finale (trauma cranico con GCS ≤ 5): TIMULINA

Il trauma: una tempesta ormonale Tanto a riprova del rilevante ruolo svolto dalla disregolazione ormonale nell’ambito della malattia trauma e della sua capacità di: condizionarne l’esito fornire marcatori di severità del trauma e di predittività delle complicanze settiche e dell’esito finale

Il ruolo del DHEAS e della ICM nel monitoraggio delle complicanze settiche del traumatizzato: contributo sperimentale

Obiettivi della ricerca Valutare la risposta al trauma dei livelli sierici di ACTH, cortisolo, DHEAS, IL-6 e TNFα Studiarne le correlazioni con: la severità del trauma gli indicatori della Immunità Cellulo- Mediata (ICM): Skin Tests (ST)

Materiali e metodi Studiati: 24 traumatizzati Età tra 18 e 65 anni 14 maschi 10 femmine Età tra 18 e 65 anni ISS tra 15 e 24 (TRAUMA GRAVE)

II Materiali e metodi Dosaggio di ACTH, cortisolo, DHEAS, IL-6 e TNFα nei giorni: 1°, 3°, 5°, 7°, 10°, 15° e 20° dall’evento traumatico; ST a partire dal 2°-3° giorno dal trauma e, successivamente, ogni 3-4 giorni; attento monitoraggio clinico, laboratoristico e strumentale dell’eventuale insorgenza di complicanze settiche.

I Risultati Complicanze settiche in 7/24 pz., insorte tra il 6° e l’11° giorno dall’evento traumatico, risolte tutte non oltre il 9° giorno dall’insorgenza della complicanza. Nessun decesso.

Risultati Nei pz. senza complicanze settiche (17/24): II Risultati Nei pz. senza complicanze settiche (17/24): fin dal 1° giorno > ACTH, cortisolo, IL-6 e TNFα fin dal 1° giorno < DHEAS dal 4°-5° giorno < ACTH tra il 12° e il 15° giorno normalizzazione di DHEAS, cortisolo, IL-6 e TNFα

Risultati Nei pz. con complicanze settiche (7/24): III Risultati Nei pz. con complicanze settiche (7/24): persistente e significativo > cortisolo, IL-6 e TNFα ACTH < dopo iniziale riduzione, ulteriore sensibile decremento DHEAS all’insorgenza delle complicanze settiche. In 3 casi (42.9%) < DHEAS 48 ore prima dell’evidenza clinica dello stato settico normalizzazione di DHEAS, cortisolo, IL-6 e TNFα alla risoluzione della complicanza settica

IV Risultati Valutazione dell’immunità cellulo- mediata con ST in tutti i pazienti, fin dal primo ST (2a o 3a giornata), condizione di ipoergia nei pazienti senza complicanze settiche la condizione normoergica si è ripristinata tra la 15a e la 18a giornata

Risultati Nei pazienti con complicanze settiche: V Valutazione dell’immunità cellulo- mediata con ST Nei pazienti con complicanze settiche: viraggio dallo stato ipoergico a quello anergico in 3 casi (42.9%) l’anergia è stata rilevata 48 ore prima dell’evidenza clinica della condizione settica la condizione normoergica si è ripristinata dopo 5-7 giorni dalla risoluzione della complicanza

I Conclusioni I livelli sierici di IL-6 e TNFα sono risultati persistentemente elevati in tutti i pazienti, a riprova del riverbero che il trauma produce su: popolazioni linfocitarie Th, con prevalenza dei Th2 sui Th1 citochine a esse correlate

II Conclusioni la riduzione dei livelli sierici del DHEAS è stata riscontrata in tutti i pazienti fin dal primo giorno ed è risultata correlata alla severità del trauma (ISS) i valori più bassi di DHEAS sono stati rilevati nei pazienti con complicanze settiche e, in 3 di essi (42.9%), con 48 ore di anticipo sull’evidenza clinica l’assenza di mortalità non ci consente di correlare la riduzione dei livelli sierici del DHEAS con l’esito finale di pazienti affetti da shock settico, peraltro da noi riscontrato soltanto in 2 casi

III Conclusioni in tutti i pazienti gli ST hanno evidenziato condizione ipoergica viraggio dallo stato ipoergico a quello anergico in tutti i pazienti settici; in 3 di essi (42.9%) la condizione anergica è stata rilevata con 48 ore di anticipo sull’evidenza clinica

IV Conclusioni l’immunodeficienza da bassi livelli sierici di DHEAS correla strettamente con la condizione di ipo-anergia riscontrata con ST, ancor più in presenza di complicanze settiche dei 7 pazienti con complicanze settiche, in 3 (42.9%) l’anergia agli ST e l’ulteriore riduzione dei tassi ematici di DHEAS sono state rilevate con 48 ore di anticipo sull’evidenza clinica l’impiego sinergico degli ST e dei dosaggi seriati di DHEAS costituiscono un utile strumento di monitoraggio delle complicanze settiche nelle vittime del trauma maggiore, consentendo inoltre di coglierne anzitempo l’insorgenza in una percentuale significativa di casi.