Prof.ssa Cinzia Di Pietro La sindrome di Gaucher Reali Linda Scapellato Alessia Toscano Federico Venuto Annunziata Prof.ssa Cinzia Di Pietro

La malattia di Gaucher è una malattia genetica panetnica autosomica recessiva, caratterizzata da accumulo lisosomale , che colpisce meno di 10.000 persone in tutto il mondo.

Epidemiologia varia seconda del paese e della tipologia: Tipo I, ha un'incidenza di 1 su 60.000-200.000 (media mondiale) più diffusa fra gli ebrei ashkenaziti (incidenza media 1 su 1000); Tipo II, incidenza di 1 su 100.000; Tipo III, incidenza di 1 su 50.000 (la più diffusa);

I tre tipi di gaucher Tipo I: non neuropatico, dell'adulto, cronico; Tipo II: acuto neuropatico, infantile, classico/neonatale; Tipo III: sub-acuto neuropatico, giovanile IIIa: coinvolgimento neurologico > coinvolgimento viscerale IIIb: coinvolgimento neurologico < coinvolgimento viscerale IIIc: variante cardiaca

Fu descritta per la prima volta dallo stesso medico francese Philippe Charles Ernest Gaucher nel 1882 durante la discussione della sua tesi dottorale. Nel 1905 fu denominata “Malattia di Gaucher” Solo le 1924 H. Lieb descrive la natura lipidica del materiale accumulato dentro le cellule spleniche. A. Aghion identifica il glucocerebroside. Nel 1965 Roscoe O. Brady dimostra il difetto enzimatico alla base della malattia.

Il difetto enzimatico consiste nel deficit di una idrolasi acida, la glucocerebrosidasi. Proteina monomerica composta da 496 amminoacidi. Ha un peso di 55.4kD Diverse sequenze di riconoscimento segnale possono far variare la lunghezza del peptide di 19 amminoacidi.

Essa è responsabile della scissione del glucocerebroside in glucosio e ceramide. NC_000001.10 249.250.621 bases LUNGHEZZA GENE GBA: 7Kb PRESENZA di 11 ESONI 300 POSSIBILI MUTAZIONI FINORA INDIVIDUATE E STUDIATE β-glucosidasi acida Composta da 496 AMMINOACIDI Glucosilceramide Sintetasi (Ugcg)

Il gene che codifica per questo enzima lisosomiale è GBA1 (esiste anche una glucocelebrosidasi non lisosomiale codificata dal gene GBA2), localizzata sul braccio lungo del cromosoma 1.

BRACCIO LUNGO DEL CROMOSOMA 1

Sono note circa 300 mutazioni di GBA1 Sono note circa 300 mutazioni di GBA1. Le più frequenti nella popolazione caucasica sono: N370S L444P 84GG

Pseudogene

The GBA pseudogene is located approximately 16 kb downstream from GBA (Sorge et al., 1990). Zimran et al. (1989) identified a new mutation which represented crossing-over between the GBA gene and the pseudogene, resulting in a fusion gene designated 'XOVR […] The location of a pseudogene near the functional gene for GBA on chromosome 1q may be the basis of disease-producing changes in the functional gene through gene conversion, similar to what occurs with the CYP21 gene (613815) on 6p (Horowitz, 1990). Da NCBI, OMIM entry 606463, glucosydase beta acid, GBA

CELLULA DI GAUCHER Cellule macrofagiche ingrossate per l’eccesso di glucocerebroside, componente essenziale della membrana cellulare di eritrociti e leucociti. Accumulo principalmente a carico degli organi emocateretici con conseguente organomegalia.

Cellula Normale Cellula di Gaucher diametro 20 – 100 μm

DIAGNOSI Dosaggio dell’attività enzimatica attraverso l’esame al sangue che nei pazienti affetti è <30% dell’attività normale Analisi chimica dei sedimenti delle urine delle ultime 24 ore di vita Aspirazione del midollo osseo Biopsia della milza Risonanza magnetica, metodo efficace per verificare interessamenti ossei nella malattia Tomografia computerizzata Raggi-X allo scheletro Test genetici Diagnosi prenatale mediante prelievo di liquido amniotico o di villi coriali

(N-butyldeoxynojirimycin) TERAPIE ASSCs (active site specific chaperones) Cerezyme (recombinant alternative to Alglucerase/ Imiglucerase, modified glucocerebrosides ) Miglustat (N-butyldeoxynojirimycin) (NB-DNJ)