Funzioni svolte da ghiandole e tessuti dell’apparato digerente nella digestione e nell’assorbimento ghiandole salivari Secrezione di fluidi ed enzimi digestivi stomaco Secrezione di HCl ed enzimi digestivi Pancreas Secrezione di NaHCO3 ed enzimi per la digestione intraluminale fegato Secrezione di acidi biliari colecisti Conservazione e concentrazione della bile Intestino tenue Digestione finale del cibo, assorbimento di nutrienti ed elettroliti Intestino crasso Assorbimento di elettroliti

Omogenizzazione, idratazione ed idrolidi dell’amido Duodeno: aumento del pH, attivazione del tripsinogeno, propeptidasi, fosfolipasi A2 idrolisi di amido, proteine e lipidi Digiuno: idrolisi di di- e oligosaccaridi, oligopeptidi; assorbimento di monosaccaridi, amminoacidi liberi,, di- e tri-peptidi, acidi grassi liberi e monoacil gliceroli Ileo: assorbimento di acidi biliari e NaCl Cellule principali: HCl, pepsinogeno/pepsina (denaturazione delle proteine e idrolisi) Acidi biliari Cellule acinose:NaHCO3, NaCl, propeptidasi, amilasi, prolipasi Assorbimento di NaCl e acqua

L’acetilcolina (a) è il principale neurotrasmettitore a stimolare la secrezione di elettroliti ed enzimi nel tratto gastrointestinale, ma influenzano la secrezione gastrointestinale anche l’istamina(b) (stimola la secrezione di HCl) e la serotonina (c) (stimola la secrezione di NaCl e stimola la sensazione di nausea) a b c Gastrina (secreto dalle cellule della parete gastrica): stimola la secrezione di HCl e pepsina Colecistochinina (secreto dalle cellule della parete dell’intestino tenue, duodeno): stimola la contrazione della muscolatura liscia della colecisti, e la secrezione di enzimi pancreatici in risposta all’ingestione di cibo . Secretina (secreta da altre cellule della parete dell’intestino tenue) viene rilasciata in presenza di un pH minore di 5. Stimola la produzione di succo pancreatico ricco in NaHCO3 Guanilina e peptide vasoattivo intestinale stimolano….

Digestione dei glucidi Le cellule dell’intestino assorbono solo monosaccaridi perciò è indispensabile una digestione preliminare di…: Classe di enzimi coinvolti: idrolasi Sono delle endoglucosidasi: solo legami α-1,4 Bocca: amilasi salivare (optimum a pH 7 perciò nello stomaco viene inattivata) Duodeno: amilasi pancreatica Gli oligosaccaridi prodotti nel lume intestinale vengono digeriti da enzimi ancorati alla membrana delle cellule mucose

Gli oligosaccaridi prodotti nel lume intestinale vengono digeriti da enzimi ancorati alla membrana delle cellule mucose: disaccaridasi e oligosaccaridasi; saccarosio e lattosio sono digeriti da una saccarasi e una lattasi, maltosio da una maltasi, mentre i leg α-1,6 da una isomaltasi c c

SGLT GLUT Assorbimento intestinale I monosaccaridi vengono assorbiti dal digiuno con meccanismi differenti: Fruttosio viene assorbito per diffusione facilitata solo secondo gradiente Glucosio e galattosio SGLT Una volta assorbiti sono in parte rilasciati nel circolo portale e convogliati al fegato Assorbiti e trasformati in glicogeno Riversati nella circolazione sistemica e trasportati in altri distretti GLUT

Tale via metabolica del fruttosio è più veloce del metabolismo glucidico perché aggira la tappa regolatoria della glicolisi Fruttochinasi (fegato) Aldolasi a

epimerasi galattochinasi UDP esoso 4 epimerasi

Prova di carico siero Normali mg/dl Diabetici mg/dl Normali mM mM A digiuno 70-105 > 140 3,9-5,8 > 7,8 A 60 min 120-170 ≥ 200 6,7-9,4 ≥ 11 A 90 min 100-140 5,6-7,8 A 120 min 70-120 ≥ 140 3,9-6,7 ≥ 7,8

Esochinasi o glucochinasi Il glucosio entra nelle cellule in favore di gradiente per diffusione facilitata da carrier specifici (famiglia di GLUT ) Esochinasi o glucochinasi transferasi G6P Nel cervello, nel fegato e negli eritrociti il trasporto è indipendente dall’insulina Destini del glucosio Nel Muscolo scheletrico Cuore Tessuto adiposo Il trasporto è insulino-dip.

E’ un processo ossidativo: GLICOLISI Degradazione del glucosio ad acido piruvico e/o lattato Processo ubiquitario con localizzazione citoplasmatica Esistono delle cellule/tessuti strettamente dip. dalla glicolisi: Eritrociti Cellule della midollare del rene Testicoli Leucociti Muscolari bianche Cornea cristallino Alcune zone della retina Giornalmente l’encefalo consuma 120 gr di glucosio 40 gr die Anaerobia: Da Glucosio a lattato Aerobia: da glucosio a piruvato E’ un processo ossidativo:

E’ stata spesa energia G6P F2,6difosfato 1 molecola di ATP e NADH per ogni molecola di 3 fosfoglicerato prodotto ATP, citrato e acidi grassi F-1,6-BP

Tappa preferenziale negli eritrociti

Regolazione della glicolisi: Esochinasi: è inibita da G6P, ha KM bassa: alta affinità, la fosforilazione del glucosio è efficiente anche a basse concentrazioni di glucosio; Vmax bassa perciò nelle cellule non possono essere sequestrate quantità di G6P superiore alle necessità Glucochinasi (fegato e pancreas): KM alta: bassa affinità, funziona bene solo quando il glucosio ha un’alta concentrazione. Vmax elevata permette al fegato di fosforilare una grande quantità di glucosio eliminandolo dal sangue portale. Quando la conc. di glucosio è bassa, l’enzima è sequestrato nel nucleo. PFK-1: è inibita allostericamente da ATP (abbondanza di substrati ad alta energia) e da citrato è stimolata da AMP (impoverimento energetico della cellula) e da F2,6 BP Piruvato chinasi: è inibita con modificazione covalente (fosforilazione) è attivata allostericamente da F1,6 BP prodotto da lla reazione della PFK1 (regolazione anteroattiva); Gli enzimi regolatori della glicolisi sono maggiormente espressi a seguito dell’aumento della concentrazione di insulina NB. La carenza di piruvato chinasi provoca una forma di anemia emolitica. Ciò è causato dalla riduzione della produzione di ATP all’interno dei globuli rossi (privi di MT), questo causa l’impossibilità di mantenere la forma concava dell’eritrocita. Questo determina una precoce distruzione e fagocitosi dei globuli rossi.

2 ATP per ogni glucosio Resa energetica : Destini del piruvato

Metabolismo del glicogeno Omopolisaccaride ramificato con legami α-1,4 e α-1,6 Muscolo a riposo circa 400gr Avviene nel citosol Fegato fino a 100gr ...è possibile un accumulo anche in altre cellule 2 diversi significati metabolici: Nel muscolo scheletrico funge da riserva di combustibile Nel fegato serve al mantenimento della concentrazione ematica del glucosio (digiuno)

Le ramificazioni sono presenti ogni 8-10 residui

GLICOGENO SINTESI Meccanismo della fosfoglucomutasi fosfoglucomutasi pirofosfatasi UDPglucosio pirofosforilasi fosfoglucomutasi

Reazione catalizzata dalla Glicogeno sintasi È necessario un INNESCO: glicogenina

La glicogeno sintasi non può agire da sola:

demolizione sintesi Enzima chiave: Glicogeno fosforilasi Enzima chiave: Glicogeno sintasi

La via degradazione NON è l’inverso della via di sintesi Meccanismo di glicogenolisi La via degradazione NON è l’inverso della via di sintesi AMP, Ca++ Glicogeno fosforilasi Glucosio 6P ATP (glucosio)

GLICOGENOLISI Glicogeno fosforilasi

Enzima deramificante Estremità non riducenti Glucosio non fosforilato

Regolazione del metabolismo del glicogeno: Dipende dallo stato nutrizionale dell’organismo e dall’attività fisica Regolazione allosterica degli enzimi chiave e regolazione ormonale (insulina, glucagone e adrenalina) Un’alta concentrazione di substrati e un buon livello energetico stimolano la sintesi Glicogeno sintasi: è attivata da G6P, è inibita tramite fosforilazione Glicogeno fosforilasi: è inibita da G6P e ATP, nel muscolo in esercizio viene stimolata attraverso fosforilazione a seguito della formazione Ca2+- calmodulina, e da un aumento di AMP, è attivata da fosforilazione

Regolazione della sintesi del glicogeno insulina

Fosforilasi chinasi

Regolazione della degradazione del glicogeno

Regolazione coordinata tra sintesi e degradazione SOLO IL G6P FORMATO NEL FEGATO PUO’ ESSERE RILASCIATO SOLO IL G6P prodotto nel fegato PUO’ ESSERE RILASCIATO NEL SANGUE: G6P fosfatasi catalizza la reazione di defosforilazione a glucosio Inibizione della sintesi Stimolazione della degradazione

1. Gli acidi grassi non sono rilasciati dai lipidi così rapidamente Perché immagazziniamo glucosio anche come glicogeno e non solo come grasso ? 1. Gli acidi grassi non sono rilasciati dai lipidi così rapidamente 2. I lipidi non possono essere fonte di energia in assenza di ossigeno 3. I lipidi non possono essere convertiti in glucosio per mantenere la glicemia richiesti dall’encefalo

Fase ossidativa VIA del PENTOSO FOSFATO Attivo nel tessuto adiposo e nella ghiandola mammaria e negli eritrociti, nella gh. surrenale VIA del PENTOSO FOSFATO Ruolo prevalente è ricavare pentosi necessari per la sintesi dei nucleotidi e degli acidi nucleici, e sintesi di NADPH come potere riducente da utilizzare nelle vie di sintesi degli acidi grassi e del colesterolo Avviene nel citoplasma NADPH + H+ G-6P DH NADPH Acidi grassi liberi Fase ossidativa La carenza di G6PDH produce anemia emolitica, dovuta all’incapacità del globulo rosso di mantenere il GSH allo stato ridotto: danno alle membrane e lo stato rid dei gr. SH delle proteine come Hb…precipitati Alcuni fattori che scatenano l’anemia: farmaci AAA antibiotici, antimalarici, antipiretici, favismo dato dall’ingestione dei semi di fava, infezioni..stress ossidativo 6 fosfogluconolattone idrolasi

Fase ossidativa 6-fosfogluconato DH

Tali reazioni avvengono in tutti i tipi cellulari che sintetizzano nucleotidi acidi nucleici Fase non ossidativa fosfopentodsoisomerasi Fosfopentoso epimerasi

transchetolasi transaldolasi

transchetolasi

Come è utilizzato il NADPH? -nei processi biosintetici riduttivi (sintesi di acidi grassi, steroidi) Mantiene in forma ridotta il GSH attraverso meccanismi enzimatici GSH dip. (GR): attività antiossidante (nel globulo rosso può portare alla lisi cellulare) Idrossilazione degli steroidi da parte del cit. P450 monoossigenasi mitocondriale, detossificazione di xenobiotici nel RE Attività antimicrobica nei neutrofili e macrofagi attraverso l’attività della NADPH ossidasi Agisce da coenzima nella reazione della NOS che produce NO radicale coinvolto nella vasodilatazione dei vasi sanguigni, impedisce l’aggrgazione piastrinica è un neurotrasmettitore nell’encefalo

La trasformazione di 6 molecole di glucosio 6P implica il seguente bilancio: 1) 6 glucosio-6-P + 12 NADP+ + 6H2O → 4 fruttosio -6-P + 2 3P gliceraldeide + 6 CO2 + 12 NADPH + 12 H+ 2) 6 glucosio-6-P + 12 NADP+ + 7 H2O → 5 glucosio-6-P + 6 CO2 + 12 NADPH + 12 H+ + Pi